开始互动:Parasite-Derived和全身的人类细胞外基质蛋白酶降解

文摘

寄生原生动物是全世界最重要的病原体之一。疾病,如疟疾、利什曼病、阿米巴病,贾第虫病、滴虫病、锥虫病影响数以百万计的人。人类经常受到病原体感染的威胁。寄生虫进行大量的表面和分泌分子附着,进入哺乳动物细胞。裂解酶的分泌寄生虫在宿主器官协调关键交互因为入侵和破坏的间质组织,使寄生虫在主机迁移到其他网站。细胞外基质是一个复杂的、交联结构,细胞在一个有组织的大会,形成基底膜衬(基板)。细胞外基质是寄生虫的一个主要障碍。因此,机制的进化结缔组织退化可能是寄生虫生存的重视。取得了最新进展对我们理解蛋白酶的生物化学和分子生物学寄生原生动物。本文的重点是讨论原生动物寄生虫蛋白酶的作用在主机ECM的降解蛋白质和这些分子毒性因素的参与。 We divide the paper into two sections, extracellular and intracellular protozoa.

1。介绍

细胞外基质(ECM)是无细胞的组件出现在所有组织和器官;它是产生异构人口主要由成纤维细胞(1)并提供基本物理脚手架的细胞成分以及生化信号所需的组织形态发生、分化、和体内平衡。ECM是由水、蛋白质和多糖;每个组织都有一个ECM独特和不同成分和不同的拓扑结构。细胞粘附到ECM是特定于组织的,由ECM受体介导,如整合蛋白,discoidin域受体,syndecans。ECM包括间质矩阵和基膜,间质矩阵之间存在的细胞,而基底膜薄,薄片状ECM周围细胞的沉积(例如,肌肉细胞)或构成细胞(如上皮细胞)。基膜由两层组成:基板和纤维网状板(2,3]。粘附调节细胞骨架耦合ECM和参与细胞迁移;ECM也是一个高度动态的结构不断被重新塑造,酶学和nonenzymatically及其分子组件受到各种类型和数量的转译后的修改(4]。

ECM是由两个主要的类大分子的蛋白聚糖(后卫)和纤维蛋白。动力是由糖胺聚糖(GAG)链共价链接到一个特定的蛋白质的核心。后卫已经分类根据其核心蛋白定位和恶作剧的成分。三个主要的家庭小富亮氨酸蛋白聚糖(SLRPs),模块化的蛋白聚糖,细胞表面蛋白聚糖(5]。后卫占领大部分的细胞外间隙内的空间组织形式的水合凝胶(6]。后卫有各种各样的功能,反映出他们独特的缓冲,水化,绑定和受力特性。

主要纤维基质蛋白胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白。ECM内胶原蛋白是最丰富的纤维状蛋白质,是高达30%的总蛋白质量的多细胞动物。这种蛋白质构成结缔组织的主要结构部件,还提供了抗拉强度,调节细胞粘附,支持趋化性和迁移,指导组织发展(7]。胶原蛋白和弹性蛋白,另一个主要ECM纤维。弹性蛋白为组织提供反冲经历反复拉伸。第三个纤维蛋白、纤连蛋白(FN)是密切参与指挥的组织间质ECM也起着至关重要的作用在调节细胞附着和功能(8]。此外,FN在开发过程中对细胞迁移很重要,涉及心血管疾病和肿瘤转移(7]。层粘连蛋白和IV型胶原形成独立的网络连接的nidogen和perlecan9]。

2。开始关系

每一个哺乳动物宿主感染的危险也在不断地由病原体引起的,如病毒、细菌、真菌或寄生虫。这些病原体的宿主防御需要一个井然有序的炎症反应,白细胞游走到感染的网站,破坏微生物的解决炎症,最后,愈合和修复的组织架构。一般来说,宿主与寄生虫之间的关系确定感染的结果。事实上,在进化规模,大多数寄生虫已经开发出适应性机制逃避宿主免疫系统的反应。通过隐藏某些寄生虫逃避宿主的免疫反应细胞,如弓形虫和疟原虫物种,和某些其他人完全逃避细胞免疫反应包括细胞外寄生虫等痢疾阿米巴、独立生存的阿米巴原虫阴道毛滴虫。

寄生虫进行大量的表面和分泌分子附着,进入哺乳动物细胞。许多这些分子参与触发特定的信号通路,寄生虫和宿主细胞,为寄生虫条目和生存至关重要。几个重要的进步已经取得了在识别因素至关重要寄生虫毒性和他们引起的疾病的发病机制。最广泛研究这些因素是parasite-derived蛋白酶。寄生蛋白酶可以扮演各种各样的角色建立,维护,并加剧了感染。大部分的人类原生动物寄生虫入侵、迁移和驻留在各种组织和器官,无论他们是细胞内或细胞外寄生虫。有趣的是它对一些寄生虫最近报道的ECM蛋白酶诱导宿主细胞。结缔组织和基底膜代表主要障碍寄生虫入侵,传播,获得基本营养素。因此,结缔组织退化机制可能是寄生虫生存的关键。因此,我们把纸分成两个部分讨论细胞外和细胞内的原生动物。

3所示。细胞外的原生动物

3.1。痢疾阿米巴

大肠阿米巴是阿米巴病的因果代理在人类和负责估计35 5000万例有症状的疾病,每年大约有100 000人死亡,主要是在发展中国家(10]。寄生虫囊肿是通过受污染的食物和水传播。寄生虫excystation小肠产生八每囊肿营养体,然后在大肠(11]。一次大肠阿米巴营养体通常是建立在人类结肠癌、感染变量的结果,包括表现为无症状的殖民,腹泻,痢疾,侵入性结肠炎、肝脓肿、或转移性入侵。寄生虫破坏宿主细胞似乎的基础疾病;侵入性疾病病理、结肠炎、肝脓肿等,与组织和大规模主机入侵组织破坏(12]。例如,瓶形的溃疡、阿米巴性结肠炎的标志,特征是严重损害肠细胞的迁移固有层和血管13]。它已经提出,最初的接触或粘连,在靶细胞表面的碳水化合物被特定分子(凝集素)。阿米巴凝集素的研究之一是加/ GalNAc凝集素介导绑定到主机碳水化合物含有半乳糖的决定因素和/或N-acetyl-D-galactosamine (GalNAc) [11]。其他蛋白质也导致宿主细胞对靶细胞(有约束力14]。随后的细胞溶菌作用发生在成孔蛋白(amoebapores)插入宿主细胞膜(15),它允许大量细胞外钙^{+ 2}(16)结合阿米巴的释放蛋白酶的接触,与随后的降解的底物17]。一旦目标部分消化,内在化的变形虫细胞碎片和衬底片段通过吞噬作用[18]。相比之下,滋养子之间的相互作用与细胞外基质(ECM)组件导致的蛋白水解作用和破坏结缔组织(19]。E。阿米巴拥有50个半胱氨酸蛋白酶(CP)的基因20.]。这些蛋白酶已经演示了各种主机上基板在体外(21- - - - - -25]。至少有些蛋白酶分泌,几个都被定性为表面局部;因此,他们有可能导致宿主组织崩溃在活的有机体内。超过80%的阿米巴病人表达抗体营养体CP [26]。

一个在体外模型分析的相互作用大肠阿米巴营养体与ECM蛋白质(27]。分析定量监测营养体纯化FN-covered表面的附着力和这种蛋白质在不同实验条件下的分解。数据显示在绑定和特异性结构和生化事件的发生的阿米巴原虫参与,促进基质的粘附和后来的退化。层粘连蛋白和基底膜基质也获得了类似的结果。假定的阿米巴纤连蛋白受体的分子量37 kDa被发现(27,28]。140 kDa被发现的另一个蛋白质,有相似之处β整合素家族一起37-kDa蛋白质识别纤连蛋白和产生细胞骨架变化变形虫(29日]。纤连蛋白触发的粘附蛋白水解酶释放,促进当地降解的基质27,28,30.]。确定这些分泌蛋白酶显示相似组织蛋白酶B (17),可能产生碎片与趋化因子和chemokinetic属性能够促进营养体(绑定以及运动31日]。

胶原蛋白是一个主要组件的基板和ECM组件肠。有三个collagen-binding蛋白质中描述大肠阿米巴,分子量为105、56和30 kDa,识别主要是胶原蛋白I型;30 kDa蛋白质溶胶原的活动。针对30 kDa提出抗体分子抑制营养体的绑定胶原蛋白(32]。几个与ECM降解相关的蛋白水解活动总结表1和图1。

一个阿米巴胶原酶活动首次被穆尼奥斯et al。57];这项研究显示,这种蛋白质的大肠阿米巴是一种膜结合酶消化原生胶原蛋白I型和III型中性pH值和37°C。胶原酶是更积极的对I型胶原蛋白。75年三大片段,50岁和25 kDa所得胶原蛋白I型中培养时,这种蛋白质大肠阿米巴营养体3 h。潜伏期之后,小片段的胶原蛋白被发现,可能是由于其他的蛋白水解酶的作用。

胶原酶活性主要被发现在电子致密颗粒大肠阿米巴。这些颗粒诱导的孵化和分泌胶原蛋白我和营养体的类型大肠阿米巴体外(58]。在另一项研究中,一个特定的胶原酶活性,分子量72 kDa被发现大肠阿米巴原油提取(33]。这个活动被发现在电子致密颗粒和可能与肌动蛋白细胞骨架的功能因为cytoskeleton-altered变形虫(BG-3)源自致病性HM1-IMSS应变减少了胶原酶活性(33]。

胶原蛋白I型孵化不仅促进胶原酶活性也增加其他蛋白酶的分泌(主要是CP) (59),连同Ca^{2 +},能够诱导激活某些毒性相关的几个阿米巴基因因素,如amoebapore C和半胱氨酸蛋白酶5,随着应激蛋白HSP70和核糖体蛋白L27a [60]。在最近的一项研究中,查韦斯Munguia et al。35)表明,电子致密颗粒包含多个半胱氨酸蛋白酶活动。

有证据支持细胞外的半胱氨酸蛋白酶的作用E。阿米巴毒力因素。从axenized CP纯化E。阿米巴劈开胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白(21,24,34,61年- - - - - -63年]。CP-A5和CP-B9半胱氨酸蛋白酶具有白明胶酶的活动在体外(34,36),可能有一个角色在组织入侵。侯et al。64年)表明,promature CP-A5结合colonocyte和触发细胞因子的分泌。在最近的一份工作(37)使用3 d胶原蛋白矩阵确定阿米巴CPs负责这些酶的胶原酶活性和细胞迁移期间一个重要的角色在三维胶原支架。大肠阿米巴营养体结合细胞形状变形和蛋白酶活动为了克服物理约束,表明大肠阿米巴独特的迁移模式的解释能力克服各种环境约束迅速侵入人体组织。在这部作品中,作者还假设CP5促进炎症和主机的分泌metalloproteases (MMP)导致ECM的破坏。

最后,的溶胶原的活动大肠阿米巴一直在与毒力相比不同菌株之间的E。阿米巴(65年- - - - - -67年)或与其他毒性因素(68年]。在所有的研究中,更致命的毒株总是溶胶原的活性就越高。

的研究大肠阿米巴蛋白酶是一个有趣的领域中探索未来的药物靶点抑制迁移和入侵的寄生虫。

3.2。贾第虫属intestinalis

g . intestinali(也称为兰伯氏贾第虫和贾第虫属duodenalis)是人类腹泻疾病的一个主要因素。营养体是致病阶段的寄生虫69年]。估计全世界有2亿人贾第虫病症状,5岁以下儿童在特定风险(70年]。虽然g . intestinalis寄生虫感染不是入侵,坚持刷状缘在小肠微绒毛衬里表面,导致减少他们的身高,伴随着减少表达和几个位于小肠消化酶的活动。这些变化进行腹泻和吸收不良综合症(71年,72年]。殖民粘附ECM可能是重要的,因为营养体附件被证明是更有效的I型胶原蛋白比支流的顶端表面Madin Darby狗肾细胞(MDCK)在体外(73年]。

贾第虫属发布产品,可能导致发病机制,如蛋白酶,尽管他们尚未研究的很透彻74年,75年]。关于特定的蛋白质对ECM小信息是可用的。只有三份报告关于溶胶原的活动使用基本吻合(表1,图1)。威廉姆斯和库姆斯(76年]探索细胞内蛋白酶在溶菌产物营养体和观察胶原降解由一群低分子质量蛋白酶(30 - 65 kDa) + 120 kDa之一76年]。相比之下,Coradi和吉马良斯在2006年证明了水解胶原蛋白I型的营养体溶解产物与酶活性,从116年> 18 kDa。(他们使用五株孤立和axenized在巴西和参考应变波特兰1。]在all strains, the major proteolysis zones were visualized at [90- to 18-kDa] region, mainly the bands detected at 66, 45, 30, and 18 kDa and a diffuse zone ranging from 35 to 18 kDa. Differences on the hydrolysis patterns were observed in relation to the贾第虫属营养体应变(38]。这些差异的重要性在酶活性还有待确定,它将会是很有趣的标识是否与菌株毒力有关。随后的研究表明,实际上这些蛋白酶分泌营养体,因为排泄/分泌产品显示溶胶原的活动在同一个分子范围内,主要的活动145,96,82 kDa乐队。抑制化验表明,主要的蛋白水解活性与排泄和分泌胶原蛋白I型产品是由于CP [39]。

营养体的包含和/或释放胶原酶在梨形鞭毛虫病发病机理可能是特别重要的,特别是在肠道上皮细胞改变。需要进一步的研究来证实这一假说,从这些胶原酶的基因编码的识别的使用对感染动物模型来测试他们的贡献。

3.3。Acanthamoebaspp。

Acanthamoeba是一个独立生存的变形虫,是一个投机取巧的原生动物寄生虫。它是无所不在地分布在整个环境。Acanthamoeba种虫害能够引起一些疾病在人类,这是与免疫功能低下的患者的肉芽肿性阿米巴性脑炎和隐形眼镜的使用者的角膜炎。超过30例Acanthamoeba角膜炎发现最近从芝加哥(伊利诺斯州)区域。据估计,截至2006年8月5000多例Acanthamoeba角膜炎的发生在美国。因为Acanthamoeba角膜炎不是一个可报告的疾病在美国,实际数字不清楚,甚至可能还会更高。大量的病例报告也从英国和印度77年]。

这个原生动物的名字来自脊柱象结构表面的存在。这变形虫有一个简单的生命周期有两个阶段,一个营养阶段,或营养体,和耐药阶段,或囊肿。

寄生虫粘附细胞或组织目标入侵宿主是一个必要的一步;这一步是由一个130 kDa mannose-binding蛋白(MBP),这是一个surface-expressed蛋白(78年]。其他丰富的包括laminin-binding蛋白质28.2 kDa [79年)和一个55 kDa蛋白被发现绑定层粘连蛋白的致病菌株答:culbertsoni(80年]。此外,答:多食目结合ECM蛋白质胶原IV型、层粘连蛋白、纤粘连蛋白(81年),和钙增强这个绑定(82年]。在这些交互,变形虫表现出更强的对基底膜组件层粘连蛋白和胶原IV。这些粘附分子导致二次反应,如吞噬作用和毒素生产,导致宿主细胞死亡通过磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)途径83年]。此外,Acanthamoeba已被证明显示纤溶酶原激活物活性,可以触发主机MMP导致基底膜的降解。Acanthamoeba还具有水解酶,如弹性蛋白酶(84年),磷脂酶(85年),丝氨酸蛋白酶(86年- - - - - -89年],CP [86年,89年],和联系metalloproteases [90年]。

有许多蛋白酶Acanthamoeba能够降解ECM蛋白质(表的某些组件1,图1)。

他等。91年]描述的溶胶原的酶,这种酶消化胶原盾牌和纯化胶原蛋白在体外。胶原蛋白是角膜的主要组件之一,所以角膜炎是直接链接到溶胶原的活动。更重要的是,在活的有机体内研究表明这种寄生虫的致病特性产品,答:castellanii -就像阿米巴角膜炎的条件培养基产生病变。使用非特异性蛋白酶抑制剂和ethylenediaminetetraacetic acid-Na (EDTA-Na)Acanthamoeba条件中完全封锁了胶原蛋白的降解盾牌和EDTA-Na的使用在活的有机体内也阻止了阿米巴胶原酶的活动。

Mitro et al。88年还描述了的溶胶原的活动答:多食目条件中基质Azocoll和明胶(变性I型胶原蛋白)和原生胶原蛋白类型。他们得出结论答:多食目分泌多种丝氨酸蛋白酶,半胱氨酸,metalloprotease类型和所有的蛋白酶有助于溶胶原的效果。

香港et al。43)描述了分泌丝氨酸蛋白酶的纯化答:healyi。纯化蛋白酶有33 kDa的分子量,最佳pH值为8.0,最适温度40°C。这种蛋白酶降解胶原蛋白类型我和IV和纤连蛋白。氟化蛋白酶活动被phenylmethylsulfonyl PMSF和diisopropylfluorophosphate (DIFP)丝氨酸蛋白酶抑制剂。

Na et al。41)分泌蛋白酶的纯化一个。castellanii大约有12个kDa的分子量。这个分子是一个chymotrypsin-like丝氨酸蛋白酶,可以降低各种蛋白质基质,如胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、分泌IgA,免疫球蛋白,纤溶酶原,物纤维蛋白原,血红蛋白,和兔角膜蛋白。研究人员还使用了测试对HEp2 cytopathogenicity细胞纯化蛋白,导致丧失生存能力在12 h。致细胞病变的事件被完全抑制蛋白酶预处理时PMSF之前添加到HEp2细胞。

金等。44纯化的丝氨酸蛋白酶分泌一个。lugdunensis。纯化33 kDa蛋白酶的最佳pH值8.5和最佳温度37°C。这种蛋白酶能降解胶原蛋白类型我和IV,纤连蛋白、纤维蛋白原、血红蛋白、白蛋白、免疫球蛋白、IgA。PMSF抑制的使用几乎所有的蛋白酶活性。此外,金正日et al。92年)报道,这33 kDa蛋白酶可以从不同的纯化Acanthamoeba菌株具有不同程度的毒性。

Sissons et al。42)确定了两个130和150 kDa的蛋白酶Acanthamoeba隔离能够诱发肉芽肿性脑炎。130 kDa蛋白酶被PMSF抑制,表明它是一种丝氨酸蛋白酶,而150 kDa蛋白酶抑制了1,10-phenanthroline,表明它是metalloprotease。蛋白酶表现出最大的活动在中性pH值和温度。这些蛋白酶降解ECM组件,如胶原蛋白我和III(胶原基质的主要成分),弹性蛋白、纤溶酶原和酪蛋白物血红蛋白。

费雷拉et al。93年)弹性蛋白酶分泌活动条件培养基的特点Acanthamoeba多食目。这些活动是在70 - 130 kDa,和他们有一个最佳pH值为7.5;antipain,此外,它们被PMSF chymostatin,和1,10-phenanthroline,部分减少elastinal和EDTA。这项研究表明阿米巴滋养子弹性蛋白酶分泌活动,表明高分子量尽可能丝氨酸蛋白酶弹性蛋白酶的候选人。

最后,de Souza卡瓦略et al。40)描述了部分分泌胞外蛋白水解酶的生化特性Acanthamoeba种虫害营养体隔绝角膜组织。之间不同的观察胶原酶酶模式,不同的单个和多个胶原酶的活动。低分子量丝氨酸蛋白酶分泌的营养体,关联到一个更严重的角膜炎的临床过程。因此,Acanthamoeba蛋白水解酶可能与毒性的程度和临床表现的疾病在人类角膜炎。

更多的研究是必要的理解的重要性,这种寄生虫疾病的蛋白酶所致Acanthamoeba种虫害以及设计蛋白酶抑制剂药物的目标Acanthamoebic蛋白酶。

3.4。Naegleriaspp。

Naegleria种虫害是发现世界独立生存的变形虫在温暖的淡水,主要以细菌为食。Naegleria种虫害从营养体amoeboflagellates可以变换形成一个鞭打如果营养是有限的。阿米巴原虫也可以转变成囊肿生存不利条件下(94年]。种Naegleria已经知道了一个世纪95年),但只有大约40年前,一个物种Naegleria fowleri,被发现导致主要阿米巴脑膜脑炎(PAM)在人类96年]。n fowleri全世界是病原体分布;因为生物的生活和繁殖在温水中,大多数情况下的PAM发生在热带地区。全球只有235报告了PAM例,疾病是罕见的。然而,它几乎总是致命的,只有大约5%的患者存活,它主要影响儿童(94年]。PAM影响中枢神经系统(CNS),进展迅速,通常是致命的。在实验动物,变形虫进入中枢神经系统跨越嗅觉灯泡(97年,98年]。一旦有,营养体迅速分裂,引起炎症相关的组织破坏,导致在几天内死亡。致病机制参与组织的入侵和破坏是知之甚少。然而,各种各样的在体外研究表明许多毒力因素的存在,可以参与PAM的发病机制。这些因素包括丰富的存在(99年),成孔蛋白(One hundred.,101年),磷脂酶(102年],contact-dependent溶菌作用[103年),弹性蛋白酶(84年],分泌蛋白酶与细胞病变效应(45,104年]。

很少有报道的附着力N。fowleriECM蛋白质。汉et al。99年)报道,n fowleri拥有一个integrin-like分子固定化纤连蛋白结合。这种蛋白质被描述为一个α整合素亚单位,细胞毒性作用。Shibayama et al。105年描述的交互n fowleri与人类胶原蛋白。最近,有几亿et al。106年)比较了粘附胶原、纤粘连蛋白的致病n fowleri应变和非病原的n . lovaniensis寻找更大的依从性n fowleri纤连蛋白。Cervantes-Sandoval et al。107年)发现了几个致病性差异n fowleri和不致病的n gruberi表达式的甘露糖和海藻糖glycoconjugates。n fowleri提出了更高水平的表面glycoconjugates包含αd葡萄糖和终端α-L-fucose残留比n gruberi。胞质和膜glycoconjugates显示更大的表达式n fowleri比在n gruberi。这些差异可能与坚持不同的基质,因此,他们也可能的发病机制有关n fowleri。

Aldape et al。45]部分纯化蛋白酶分泌活动30 kDa的两个亚型(表1,图1)。这两种形式的生化性质N。fowleri蛋白酶活动是没有区别的,这表明他们可能被转译后的修改相同亚型的基因产物。这个活动被废除反式-Epoxysuccinyl-leucylamido (4-guanidino)丁烷(e - 64)和亮抑酶肽,半胱氨酸蛋白酶抑制剂。营养体或分泌蛋白酶活动能够降解主要是胶原蛋白和弹性蛋白基质蛋白;这种效应被ZFA-FMK抑制,特定的半胱氨酸蛋白酶抑制剂。Serrano-Luna et al。104年蛋白水解活动描述)n fowleri和n gruberi能够降低Azocoll在37°C。这些活动主要是半胱氨酸蛋白酶抑制剂所抑制。需要更多的研究来阐明是否特定的蛋白酶n fowleri可以降低特定ECM蛋白质,如胶原蛋白I型和IV,纤连蛋白、弹性蛋白、层粘连蛋白。

的研究Naegleria毒力因素仍然是稀缺的;因此,许多研究在未来要做指出特别是阿米巴蛋白酶的作用在中枢神经系统的入侵。还需要开发新的药物在这种寄生虫,和一些主要CPs这些药物可能的目标。

3.5。阴道毛滴虫

t .鞘突是一个负责的鞭毛原生生物最普遍的病毒的性传播感染(STI),与全世界每年估计1.74亿新感染(108年]。寄生虫有可能引起严重的阴道,ectocervical,前列腺、尿道炎症,与不育,盆腔炎性疾病,不良妊娠结局,产后并发症,和宫颈癌109年- - - - - -113年]。此外,t .鞘突也会导致艾滋病大流行,连同其他性传播感染,通过提高病毒传播的效率(109年,111年,114年,115年]。

囊性阶段是未知的t .鞘突。营养体高度较低的尿道粘膜表面的纵向二分裂和分裂。t .鞘突长期生存的不同和不良阴道的酸性环境通过各种成功的机制(116年]。cytoadherence之后,t .鞘突变换的变形结构,增加细胞间表面接触,形成细胞质预测与目标细胞互相交叉。的相互作用t .鞘突黏蛋白、阴道上皮细胞,和ECM分子坚持non-self-limiting方式(116年]。

寄生虫容易高度与固定化纤连蛋白表面,与纤连蛋白结合在一个高度特定的受体介导的方式(117年]。有趣的是,这种酶3 -磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)被发现surface-associated fibronectin-binding蛋白质的t .鞘突。由铁GAPDH是调节;因此,更高水平的绑定FN观察生物生长在一个iron-replete媒介。GAPDH是没有参与的cytoadherence滴虫,但结合胶原蛋白(118年]。未知的表面蛋白和碳水化合物似乎调解寄生虫绑定固定层粘连蛋白。就像发生在纤连蛋白,t .鞘突粘附蛋白调节cytoadherence被发现不参与层粘连蛋白绑定117年,119年]。

t .鞘突编码一个令人印象深刻的候选人蛋白酶,有近450个基因(120年),使t .鞘突最富有的protease-containing之一原生动物在自然界中(120年,121年]。一个在网上寻找可能的表面束缚候选人降解ECM分子基因组中显示,草案,122年t .鞘突条目跨膜蛋白酶(TPs)。这些蛋白酶在人类系统,实现多种功能,包括ECM降解蛋白质,和和cell-ECM附着力,并被认为是重要的肿瘤,炎症和感染的网站(121年,122年]。也有53t .鞘突糖蛋白63 -像序列(GP63)。GP63在利什曼虫参与绑定到宿主细胞和各种宿主蛋白质的降解,包括免疫系统的蛋白质和ECM蛋白(121年,123年]。

除了这些在网上推断可能降解ECM候选人的蛋白酶,有三个报告t .鞘突CP活动降解ECM成分:CP30 CP39, CP65。这些数据在表中做了总结1和图1(46- - - - - -48]。

CP30分数是通过执行一个绑定总量的测定t .鞘突蛋白质固定的海拉细胞,然后收集筛选了蛋白质。这些Hela-binding蛋白能够降低胶原IV和纤连蛋白,但不是层粘连蛋白1在该地区30 kDa,相应的酶谱技术(46]。使用明胶的二维(2 d)酶谱,研究人员确定,属于半胱氨酸蛋白酶,蛋白酶活动被e - 64,他们发现两位在这兆瓦;然而,这个分数不是再次与ECM基质进行测试。使用多克隆抗体提出针对整个30 kDa Hela-binding分数由一维凝胶,他们位于CP30分数t .鞘突表面和细胞质;他们也抑制t .鞘突粘附到海拉细胞46]。此外,t .鞘突隔离与低水平的cytoadherence很少或没有30 kDa蛋白酶活动(124年]。这些数据表明之间的关系与蛋白水解活性和cytoadherence CP30分数。研究人员还发现,CP30分数是免疫原性和分泌t .鞘突 体外(培养基)和在活的有机体内(阴道冲洗)。有趣的是,寄生虫细胞生长在接触海拉细胞似乎释放更高水平的CP30分数(46]。因为研究人员使用一小部分,它是不可能知道一个蛋白质负责所有的检测活动:白明胶酶、胶原酶,fibronectinase,免疫原,adhesin,表面蛋白、胞质蛋白和分泌蛋白。重要的是要强调CP30活跃在胶原IV和纤连蛋白只在pH值为4.5和5.0;除此之外的pH值,没有检测到,CP30活动说明在体外最优条件CP30活动符合环境条件中发现女性的尿道。例如,在健康女性阴道的pH值范围从4.0到5.0,在持续的滴虫病的女性从4.4到7.0 (46,125年]。因此,CP30可以降低某些ECM蛋白在感染的第一步,当阴道微环境是酸性的。

CP39分数使用相同的策略和研究显示几乎相同的行为CP30分数,除了更多的基板进行了测试,并发现这部分降解胶原蛋白I, II,除了胶原IV和V和纤连蛋白47]。39 kDa蛋白酶乐队是由2 d明胶酶谱只有一个现货,MW 37.5 kDa,π的4.9;发现的蛋白质质谱分析。TvCP39小说的主题典型家族CA,家庭C1,组织蛋白酶l cp [126年,127年]。抗体纯化的重组蛋白不承认原总protease-rich 37.5 kDa蛋白酶提取。相反,它被两位28和24从π5.0 kDa,由质谱鉴定的一部分TvCP39细胞毒性蛋白酶。作者得出结论,抗体不能识别成熟的蛋白酶,可能由于N-linked聚糖等转译后的修改。使用这种抗体,观察到TvCP39位于地表的寄生虫感染和分泌活跃47,127年)支持的角色TvCP39作为一个潜在生物标志物滴虫病(126年阴道分泌物。此外,TvCP39r海拉细胞表面的结合和保护他们免受trichomonal细胞毒性,可能与当地的竞争TvCP39海拉细胞上的结合位点。

大梁et al。128年)表明,CP30分数组成的TvCP4,TvCP39,在较小的比例,TvCP3能够诱导细胞凋亡在人类阴道上皮细胞(HVECs)。细胞凋亡的起始与蛋白酶活动,作为特定的半胱氨酸蛋白酶抑制剂e - 64抑制两个活动(128年]。是否参与细胞损伤的机制TvCP39是通过诱导细胞程序性死亡,被确认为整个CP30分数需要进一步调查(126年]。

CP65分数进行了研究使用相同的策略对于CP30 CP39分数,显示几乎相同的行为,降解胶原IV和纤连蛋白48]。随后,他们决定蛋白水解活性和相应的二维凝胶电泳中蛋白质模式识别TvCP65蛋白质点和编码部分基因(129年]。部分序列被确定为一个典型的家族,家族C1,组织蛋白酶l CP。对纯化重组蛋白的抗体识别TvCP65总溶解产物t .鞘突和寄生虫表面。抗体也抑制t .鞘突诱导的细胞毒性。的重组片段CP65结合海拉细胞,防止本机CP65绑定(129年]。

对于TvCP65,部分基因被确定之前的版本t .鞘突基因组草稿,所以整个基因没有获得。值得注意的是,最近的一项研究t .鞘突degradome还显示,在2 d酶谱,蛋白水解63 - 70 kDa的活动区域,这可能与前所述TvCP65蛋白酶。CPs识别强烈建议这些high-MW斑点是由两个保税CP多工作站系统介于34.6和33.7 kDa,耐变性和减少的条件中使用2 d程序(120年,126年,130年]。

所有三个分数确定的基因合并以某种方式在30 kDa地区,在协议的结果t .鞘突degradome;大部分的27个蛋白水解点在2 d发现吻合是由只有九个不同的基因编码的识别理论多工作站系统30 kDa区域(TvCP1,TvCP2,TvCP3,TvCP4,TvCP4-like,TvCP12,TvCPT,TvLEGU-1,另一个legumain-like半胱氨酸蛋白酶)[126年]。因此,可能会有三种不同的蛋白酶,实际上是在相同的30兆瓦范围kDa,不同基本吻合,因为它们不同的处理阶段,转译后的修改,或二聚作用。另外,信号可能对应于相同的蛋白酶,和进一步的研究将阐明这个问题。此外,分数CP30蛋白酶基因后,CP39,和CP65识别,能够降解ECM蛋白质并不是为每一个测试,所以还有待决定哪个蛋白酶负责ECM降解的蛋白质。

因为分泌分数CP30 [46],CP 39 [47],CP65 [48)能够降低几种类型的胶原蛋白,它们也可能是分子参与宫颈软化前观察到的劳动(131年),或早产的女性滴虫病(47,48,132年,133年]。应该进行进一步的研究以证实这种蛋白酶的作用发生在滴虫病的组织损伤。

3.6。锥虫属brucei

t . brucei原生动物寄生虫负责每年成千上万的感染非洲锥虫病,有两个变量:在动物中,这种疾病被称为那加那病,在人类称为昏睡病或非洲人类锥虫病(帽子)。这种疾病是非洲大陆普遍存在的问题。向量是接种的采采蝇传播t . brucei哺乳动物宿主的寄生虫进入血液。锥虫病提供了两个阶段:首先,锥虫在hemolymphatic观测系统,产生发热、脾肿大,腺病、内分泌混乱,和心脏和神经系统或心理障碍。在这个阶段,锥虫迅速繁殖,感染脾、肝、淋巴结、皮肤、心脏、眼睛、和内分泌系统。在以后的阶段,锥虫分布在中枢神经系统,导致一些感觉,电机,和心理障碍,最终死亡134年,135年]。

达到主机的内部组织,这种寄生虫t . brucei分泌蛋白酶ECM(表1,图1),比如40 kDa中性metalloprotease允许这种寄生虫转移和迁移降解胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白(49]。这个活动被EDTA抑制,乙二醇四乙酸(EGTA),邻二氮杂菲,四环素(134年]。GP63锌metalloprotease、最重要的基质金属蛋白酶(MMP)寄生虫,是率先报道了表面酶利什曼虫。这种蛋白质是高度保守的物种间的同源性。这种酶执行一些功能在锥体虫生命周期的不同阶段,和特定抑制剂的发展提供了新的治疗寄生虫病(50]。

在疾病的后期,当锥穿过血脑屏障(BBB),细胞外释放metalloproteases和细胞粘附分子t . brucei有助于BBB破坏ECM组件的修改,而这些分子可以作为早期诊断标志物的疾病进展从第一到第二阶段。这些信息很重要,因为治疗两个阶段之间的不同和更加复杂的疾病的后期(136年]。

一个prolyl oligopeptidase基因(POPTc)同族体t . brucei已被确认,POPTb,取得了二级结构。重组POPTb显示了结构组成类似于流行t . cruzi和类似的对抑制剂的敏感性。这种酶能降解胶原蛋白,导致发病机理(56]。

相关蛋白酶参与整个BBB在遍历的过程中,随着t . bruceiCP、brucipain和组织蛋白酶B (结核病CatB)。Brucipain诱发钙激活信号,打开障碍,使寄生虫穿越。结核病CatB是调节在活的有机体内,表明这种蛋白质参与寄生虫内化。CP可以激活一种G protein-coupled受体(GPCRs)称为protease-activated受体,或部分。帕尔斯的激活增加了BBB通透性。杆参与calcium-mediated信号通路允许锥进入中枢神经系统(17,52]。

Gene-specific RNAi可以诱导血液寄生虫在锥虫感染的实验模型。感应的RNAi目标结核病CatB成绩单,导致减少蛋白酶活性在活的有机体内拯救老鼠从致命的t . brucei感染,观察到在以前在体外RNAi实验。在感染的小鼠模型,锥虫表达结核病CatB RNAi没有出现脾肿大,和寄生虫没有血液中发现,由于寄生虫无法有效进入其他组织。这是一个重要的作用的证据t . brucei蛋白酶在ECM的降解蛋白质和殖民入侵主机的不同器官(53]。

4所示。细胞内的原生动物

4.1。鲁兹锥体

这种原生动物寄生虫导致人类恰加斯病,慢性肌肉萎缩症状影响1000万人从墨西哥到阿根廷和智利。t . cruzi通过昆虫传播向量能够访问主机通过违反在皮肤或粘膜膜,主要是结膜或胃粘膜。它是一种专性细胞内寄生虫,从最初的感染传播网站的心脏和平滑肌,几轮的入侵,增长,出口从感染的细胞在急性感染。很少是已知的关于早期的寄生虫和宿主之间的相互作用,促进建立感染(137年]。

t . cruzi也通过输血传播,器官移植、摄入受污染的食物或液体,先天性或性传播138年]。垂直传播t . cruzi无法预防,但与早期发现和治疗可以治愈100%的成功139年]。在先天性t . cruzi感染、寄生虫到达胎儿穿过胎盘屏障。妇女的胎盘感染t . cruzi在ECM呈现出严重的改变。这个结果提供的证据表明,这种寄生虫诱发重组ECM的方式调节炎症和免疫反应的主机。在这种背景下,这种寄生虫负载和母亲和胎儿的免疫状态,影响先天性传播的概率t . cruzi对感染因素(140年]。硫酸乙酰肝素,在感染过程中,胶原蛋白和层粘连蛋白被寄生虫,但有趣的是,纤连蛋白不受影响,所以ECM的选择性破坏可能入侵机制的一部分(140年]。

网站的主要感染,metacyclic trypomastigotes感染当地巨噬细胞,成纤维细胞,感染和间质组织,但遥远的组织传播后的血管是未知的。一些证据表明,t . cruzi与主机交互ECM组件,不仅生产发挥重要作用的分解产物寄生虫动员和传染性也改变细胞因子和趋化因子的存在,允许逃脱寄生虫的炎症和免疫反应140年]。

组织入侵期间,t . cruzi与ECM的不同元素,促进内化成不同的底层结缔组织中的细胞(141年]。寄生虫粘附是非常重要的,介绍了各种表面分子,如GP85纤连蛋白受体(142年)和GP83,绑定到人类细胞调节层粘连蛋白的表达,需要进入宿主细胞(143年,144年]。这些糖蛋白结合胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白使寄生虫渗透和迁移到ECM障碍。最近的一项研究人类的ECM interactomet . cruzi及其GP83配体显示,这种互动是很重要的对于理解感染的分子发病机制和干预可能导致新方法恰加斯病(144年]。

入侵宿主细胞的先决条件t . cruzi必须跨越ECM障碍。通过机制不是很清楚,这种寄生虫诱发ECM分子的表达或减少它们的存在。ECM的减少更为明显的解释是,这种寄生虫破坏了ECM蛋白酶的分泌。几个产品在这寄生虫与蛋白酶的特性进行了研究;它们包括CPs,丝氨酸蛋白酶,metalloproteases(表2,图2)。

GP57/51, cruzain或cruzipain,木瓜蛋白酶的半胱氨酸蛋白酶家族,是最好的蛋白质的特征t . cruzi。这是在所有发展阶段的合成t . cruzi,但监管的方式,无鞭毛体和trypomastigotes包含10倍水平低于epimastigotes [158年]。酶存在于溶酶体和reservosomes,某些亚型与等离子体膜相关联,而有些则被分泌到培养基能够降解胶原蛋白、纤连蛋白和高抗原蛋白酶(147年,159年,160年]。蛋白质的晶体结构显示了独特的活性部位特征,这表明特定抑制剂的设计可以减少寄生虫血症和感染对哺乳动物细胞没有影响161年]。抑制了Cruzipain有机汞试剂如e - 64, tosyl-L-lysinechloromethyl酮(TLCK),和半胱氨酸蛋白酶抑制物,如肽基重氮甲烷(159年,162年),或由2、3、5、6,-tetrafluorophenoxymethyl酮抑制剂,完全消除了t . cruzi寄生虫。因此,特定抑制剂有很高的潜力作为新型抗代理商(163年]。Cruzipain结构作为一个催化领域,高与组织蛋白酶S序列的身份,和长c端域,trypanosomatids CP的特征。成熟酶是由几种排列基因编码包含重复单位编码pre-proenzyme形式与c端扩展(160年,164年]。先前的研究已经表明,感染可以在细胞治疗、老鼠和狗模型的抑制cruzipain [165年,166年]。

GP63或penetrin蛋白酶促进粘附表面肝素,硫酸乙酰肝素和胶原蛋白。这种分子可以在宿主细胞中发挥非常重要的作用通过ECM入侵后迁移。局部表面上,饱和的方式促进trypomastigotes选择性粘附,促进成纤维细胞的粘附和传播(145年]。虽然还未确定是否这种蛋白酶降解ECM蛋白质,是非常重要的t . cruzi绑定到ECM和宿主细胞入侵。

POPTc80丝氨酸蛋白酶属于prolyl oligopeptidase家庭(流行)。它催化的乳沟几个ECM组件,如胶原蛋白类型我和IV,纤连蛋白(154年)和局部疱疹内舱接近鞭毛的口袋,这表明其分泌和地方行动ECM组件所需的感染。特定的蛋白酶抑制剂阻止寄生虫进入细胞(167年]。

矩阵metalloprotease-9-like (MMP-9-like)活动是一种细胞外metalloprotease发布的t . cruzi。它作为一个监管机构恰加斯病的寄生虫感染和发病机理,分子质量97 kDa在细胞提取和85 kDa多肽细胞和分泌寄生虫提取。这些蛋白质被一个anti-MMP-9多克隆抗体,局部的表面t . cruzi。强力霉素,展品直接MMP-9-inhibiting属性在体外,抑制这些MMP-9-like活动。这对于parasite-host交互(ECM-degrading酶是重要152年]。基质金属蛋白酶家族zinc-dependent肽酶调节ECM-eukaryotic可以参与正常细胞相互作用矩阵重构或病理组织的破坏。明胶酶MMP-2和MMP-9在许多生理和病理过程中非常重要的哺乳动物。

30 kDa组织蛋白酶b蛋白酶是另一个半胱氨酸蛋白酶识别并在所有形式的生产t . cruzi寄生虫会降低人类I型胶原蛋白。它的n端序列显示高相似性组织蛋白酶B蛋白酶(150年]。它是一种糖蛋白的本地化reservosomes [160年]。

Pathogenoproteomics宿主之间的相互作用的研究,是向量,和寄生虫,旨在理解感染特别注意检查参与组成分泌腺的蛋白酶锥作为重要的分子毒性和致病性168年],正如众所周知,CPs扮演不可或缺的角色在寄生生物的生物学169年)和怀疑作为哺乳动物宿主的主要致病因素。

特定的相互作用t . cruzi和ECM组件寄生虫分布起着重要的作用,调节基底膜和ECM降解以及粘附和入侵宿主细胞。ECM-binding网站t . cruzi表面可以潜在的治疗靶点抑制寄生虫传播。

完整的基因组t . cruzi仍然是未知的(170年),和一些蛋白酶已确定,尽管他们中的大多数没有生化特征。Cruzipain特征是最好的蛋白酶,它已被建议作为一个毒力因素恰加斯病(171年)由于其参与哺乳动物细胞的入侵。在这方面,治疗t . cruzi来华的老鼠与特定的蛋白酶抑制剂导致有效的救援从致命的感染,和大多数人的寄生虫学的治疗。观察这一效应甚至在免疫缺陷小鼠模型(172年]。这些结果是非常充满希望,因为他们清楚地表明,蛋白酶可以被认为是有效的目标恰加斯病的化疗。事实上,努力开发新的药物化疗最近被证明是有效的治疗恰加斯病的动物模型(173年]。

4.2。利什曼虫

利什曼虫是kinetoplastid双晶的原生动物寄生虫的脊椎动物巨噬细胞,导致慢性sandfly-borne疾病利什曼病。1.5据估计,每年有200万儿童和成人疾病症状的发展,导致超过70000人死亡(主要来自内脏利什曼病)和感染发病率的1200万人(174年]。不同种类的利什曼虫负责一系列的人类疾病,从自我修复皮肤的形式造成的l .主要l . tropica,l .墨西哥更严重的黏膜与皮肤的疾病所致原虫最后最严重的形式,内脏疾病所致l . donovani(175年]。

利什曼虫开发中肠内的白蛉向量鞭毛promastigote阶段,通过一系列生理状态变换,最后在:metacyclic promastigotes preadapted的哺乳动物宿主的生活。Metacyclic promastigotes时注入皮肤女性白蛉血粉,由多种宿主细胞吞噬,包括中性粒细胞,树突细胞,巨噬细胞清除入侵的微生物。然而,内化promastigotes分化成nonflagellated无鞭毛体,可以复制lysosome-like隔间内,或parasitophorous液泡,在这些细胞(176年]。利什曼虫在吞噬细胞存活细胞产生多种效果,包括抑制呼吸道破灭,预防细胞凋亡,抑制巨噬细胞和中性粒细胞的趋化作用和抑制Th1-type保护性反应(177年]。

此外,在细胞内的生活利什曼虫,这种原生动物需要的适应保证出入境从细胞以及阻止先天免疫机制,防止间隙。这些适应性包括主机的入侵和破坏组织和宿主血管系统的渗透,使寄生虫网站迁移到特定的增长和发展。之间的相互作用有关利什曼虫物种和ECM,几项研究表明,这种交互的发生通过蛋白酶分泌和表达ECM-binding蛋白质表面的寄生虫(156年,157年,178年- - - - - -180年]。

Ghosh et al。180年)标识、隔离和特征l . donovanipromastigote表面蛋白与高亲和力结合摩尔范围(Kd)层粘连蛋白,ECM的主要粘着糖蛋白和基底膜。此外,一位杰出的laminin-binding蛋白质67 kDa promastigote表面。组织入侵的过程中,有可能的一个协会通过receptor-adhesion-like寄生虫与宿主上皮细胞表面的相互作用。重要的是,一些作者指出,ECM组件提供一种机制不同的人类病原体的依从性等白色念珠菌,Paracoccidioides取代巴西橡胶树,滴虫,表达laminin-receptor-like分子调节细胞对真核宿主细胞(180年]。

一些研究人员报道,有关蛋白水解活性对ECM promastigotes的胶原蛋白、纤粘连蛋白的降解l . amazonensis。重要的是(表2,图2),麦奎尔(157年通过ECM)发现promastigote迁移由63 kDa糖蛋白,增强一个zinc-dependent metalloprotease (syn GP63或leishmanolysin)。他们使用了人工基底膜试验,大约40%的GP63表达promastigotes已经迁移到众议院在接种后12小时,而只有7%的GP63-deficient同时迁移。此外,纯化利什曼原虫的GP63从固定相promastigotes有效地消化IV型胶原、纤粘连蛋白。与GP63孵化后,它开始消化的蛋白质分解成更小的单位,成为了一个不到15 kDa的涂片较小的蛋白质。有趣的是,观察到消化纤粘连蛋白sds - page的模式有所不同取决于GP63使用的来源,和细胞相关GP63似乎消化比净化GP63纤连蛋白成较大的子单元。最后,层粘连蛋白似乎GP63耐消化的蛋白质亚基一样完好无损,不管条件用于孵化。此外,当GP63灭活了预孵化锌螯合剂,邻,metalloprotease没有降解纤连蛋白(157年]。重要的是,它发现leishmanolysin能够促进血清中补体灭活(181年),与宿主巨噬细胞参与互动和intraphagolysosomal生存(179年,182年]。

这条线的研究后,Kulkarni et al。156年]表明promastigotes和无鞭毛体利什曼虫物种(l . amazonensis l .主要l . donovani)可以直接绑定到溶纤连蛋白和层粘连蛋白promastigotes表达不同的表面蛋白~ 60 kDa,结合ECM蛋白质。给出的结果强烈表明,蛋白(s)绑定从leishmanolysin纤连蛋白、层粘连蛋白等是不同的。因为纤连蛋白和层粘连蛋白绑定到寄生虫的表面蛋白几乎相同的分子量,很可能他们会绑定相同的表面受体。重要的是,一个快速和广泛的表面蛋白水解降解纤连蛋白promastigotes多个利什曼虫物种被发现。纤连蛋白裂解成10到13个片段的大小不等,从240年到25 kDa,和24小时之前完成退化发生寄生虫。此外,利什曼虫退化FN减少活性氧中间体的生产parasite-infected巨噬细胞和细胞内寄生虫的积累的影响。作者认为FN的绑定和层粘连蛋白通过这种受体可能增加的距离surface-localized leishmanolysin FN,导致其增强的退化。这些结果支持皮肤利什曼虫种表达受体蛋白质功能类似于微生物表面组件识别胶粘剂ECM分子。此外,多个利什曼虫物种可以广泛迅速的方式降低FN使用表面leishmanolysin,这意味着这个过程是功能守恒和可能导致不同形式的利什曼病的发病机理。很可能绑定ECM的蛋白质,如FN、细胞表面受体可能导致信号转导在寄生虫,导致基因表达的变化,进一步促进寄生虫入侵或阶段转换(156年]。

一些研究报道ECM域可能潜在的参与先天免疫的重要活动的巨噬细胞。有趣的是,Kulkarni [156年)发现了几个片段,包括几乎整个FN蛋白质极度退化的N - c端结束。小的碎片~ 60和25 kDa都由两个和三个comigrating相同大小的碎片,分别。60 kDa的片段包含该地区含RGD域的FN, 28日和25 kDa片段重叠和包含FN ICS域。有可能是FN的蛋白水解降解利什曼虫可能使这个地区与巨噬细胞相互作用在这些化验,交互的巨噬细胞或其他FN碎片可能导致失活。

目前,只有数量有限的药物可用于治疗严重的皮肤、黏膜与皮肤的,内脏利什曼病,尽管最佳由于其毒性或致畸性,费用,要求住院,和/或广泛耐药的出现(183年- - - - - -185年]。作为替代策略,疫苗接种也在实验和临床试验(186年]。仍有潜力巨大的发现和设计有效的抑制剂,有选择地目标GP63阻止或减少利什曼虫支持的功能激活巨噬细胞感染。在细胞内的情况利什曼虫寄生虫,无鞭毛体阶段可能会选择性地吸收抑制剂。小分子蛋白酶抑制剂可能模仿氨基酸或嘌呤的寄生虫有特定的吸收机制。此外,同源宿主蛋白酶通常出现在溶酶体,一个不太容易小班在哺乳动物细胞(187年]。

因为入侵的终极目标利什曼虫是成为细胞内,麦奎尔(157年]提出增强迁移现场接种可能促进寄生虫绑定,通过巨噬细胞吞噬作用。此外,移民通过ECM和基底膜可能促进访问血液或淋巴循环的寄生虫传播到遥远的网站(178年,180年),他们可能寄生于组织巨噬细胞(157年]。支持这一假说,GP63-deficient寄生虫显示有毒性减弱小鼠(188年,189年]。然而,其他GP63-dependent事件也许可以解释这些结果。事实上,许多不同的角色分配给这个蛋白质,如(i)逃避complement-mediated溶菌作用,(2)促进promastigotes的巨噬细胞吞噬作用,(3)抑制自然杀伤细胞功能(iv)抗菌肽的抗杀(v)降解的巨噬细胞和成纤维细胞胞质蛋白,(vi)促进细胞内生存的无鞭毛体(190年]。这种蛋白质的多个功能做出困难的评估ECM降解寄生虫的毒性影响。因此,进一步的研究是必要的,使用更多的控制条件,如小鼠胶原蛋白和FN表达裂解位点的突变GP63,我们只能解剖GP63的ECM降解作用。进一步的研究将使用绿色荧光蛋白(GFP)和GP63-deficient利什曼虫入侵时精确地跟踪它们的感染,而不是后期感染寄生虫负担等措施或病变的大小反映了更复杂的现象(188年,189年,191年]。

4.3。刚地弓形虫

弓形虫病是由弓形虫,一个专性细胞内的原生动物(192年]。这个寄生虫的全球分布和被认为是地球上最成功之一(192年,193年]。组织cyst-forming coccidium弓形虫可以感染所有的温血动物(哺乳动物和鸟类)和人类,猫是唯一的终宿主。尽管三分之一的人口感染了人类世界弓形虫(194年),大多数感染是无症状的。原发感染通常是隐性的,但在一些患者中,颈部淋巴结病或眼部疾病可以出现。在怀孕期间感染了可能对胎儿造成严重损害。在免疫功能低下的患者,潜伏期疾病可导致致命的脑炎(192年,194年]。

猫科动物肠道上皮细胞内寄生虫经历性周期,导致卵囊脱落(195年]。在它的中间宿主,如人类寄生虫经历性周期,感染主要是通过摄入受污染的食物或水与卵囊或吃未煮熟的或生肉类含有组织囊肿(194年]。墙内的囊肿消化胃,和释放bradyzoites侵入小肠。在小肠内,它们转化成了个,快速增长,致病形式。个可以感染大多数有核细胞,复制parasitophorous液泡内和出口,导致细胞死亡和快速传播到邻近细胞(196年]。强烈的炎症反应导致感染的临床表现。的压力下个转变成bradyzoites宿主的免疫系统。这慢慢复制形成囊肿内寄生虫驻留,本地化主要在骨骼肌和大脑的主人的生活(197年- - - - - -199年]。

的一个特点弓形虫感染的寄生虫在限制生物barriers-intestine BBB, blood-retina屏障,胎盘在原发感染或继发的慢性疾病。遍历的细胞障碍许可的快速传播寄生虫进入生物限制器官。这个过程包括活跃的寄生虫能动性和严格监管的宿主细胞受体之间的相互作用和寄生虫丰富,促进paracellular转移。感染小鼠巨噬细胞表达少alpha4和alpha5最大胶粘剂FN,层粘连蛋白,胶原蛋白在早期感染(200年],过继转移感染未成熟树突状细胞(dc)显示减少beta2整合素的表达(201年]。因此,弓形虫可能改变白细胞的粘附交互,逃避宿主的免疫系统,和传播immunoprivileged网站(200年),这表明寄生虫使用小鼠巨噬细胞(200年),单核细胞(202年),而DCs (201年]“特洛伊木马”传播的生物,同时避免免疫攻击(203年]。此外,这些运用到网站,弓形虫必须控制这些“特洛伊木马”如何降解ECM蛋白质可能与蛋白酶如基质金属蛋白酶(204年]。

感染小鼠巨噬细胞的细胞谱系生264.7与RH株产生的增加通过3 d细胞迁移矩阵(基底膜基质),和MMP抑制剂的存在大大降低了迁移(205年]。这个观察演示了在体外如何弓形虫诱发巨噬细胞入侵的机械实现传播使用基质金属蛋白酶(表3,图2)。

令人惊讶的是,它被证明弓形虫(RH株)感染人类单核细胞的细胞(THP-1)减少proMMP-9 (progelatinase B)分泌和表达(204年]。MMP-9是分泌metalloprotease中央的迁徙分子复杂,表明这个metalloprotease迁移的基本感染巨噬细胞(205年]。相反,Bauche [204年观察,Seipel [205年观察到,弓形虫感染的分泌物增加积极MMP-9形式(214年,215年]。这证实了Seipel [205年)报道,最近的研究表明弓形虫gpi诱导生产人类macrophage-like MMP-9 THP-1细胞通过TLR2/4 TNFα端依赖机制(206年]。

的分泌MMP-9需要一个中间的步骤,在细胞表面通过对接。CD44,丝氨酸urokinase-type纤溶酶原激活物受体(uPAR)α4β1或αvβ3整合蛋白在细胞表面形成一个复杂和功能作为proMMP-9对接结构。在癌症转移,这些分子经常分泌multiprotein复杂(216年,217年]。进一步的实验证明可溶性CD44的存在,表明弓形虫CD44的促进脱落,调解的分泌MMP-9 [205年),观察其他病理和生理条件217年,218年]。Schuindt [219年RH-infected生264.7)显示巨噬细胞的免疫沉淀反应MMP-9化验,CD44 TIMP-1, uPAR被感染的巨噬细胞分泌multiprotein复杂。这些数据表明,在转移性细胞中观察到的类似的事件可能发生在巨噬细胞窝藏弓形虫(219年]。

的主要生理活化剂proMMP-2 (progelatinase)的成员MT-MMP(膜式MMP)的家庭,MT1-MMP,这个过程包括组织抑制剂的作用矩阵metalloprotease (TIMP-2)。TIMP-2(生理proMMP-2抑制剂)形式与活跃MT1-MMP作为一个复杂的细胞表面proMMP-2“受体”。弓形虫来华THP-1 proMMP-2和TIMP-2减少展出。然而,弓形虫感染并促进一个60的表达和积累kDa MT1-MMP的活性形式204年,205年]。MT1-MMP最初确定的活化剂MMP-2,后来降低各种ECM组件,包括胶原蛋白类型I, II, III, FN,层粘连蛋白,蛋白聚糖(208年]。此外,它表明,蛋白质水解的ECM MT1-MMP刺激粘着斑营业额,负责监管integrin-generated信号转导和随后的细胞迁移220年,221年]。MT1-MMP [222年)也参与信息和cell-matrix交互和CD44脱落,随着ADAM10 [223年,224年]。ADAM10的增加弓形虫来华的巨噬细胞(205年]。

整合素αvβ3是穿越BBB的基础,也是能够调节的绑定α2β1 FN和支持的转换αv的成熟αv亚基。这种转换是通过MT1-MMP在乳腺癌细胞(222年),但通常是由proprotein转化酶(pc) [225年]。就像发生在细胞癌,MT1-MMP通路可能是一个优先路径处理prointegrin子单元弓形虫来华的巨噬细胞(205年]。此外,弓形虫prointegrin metalloproteases也可以扮演一个角色在处理单元(205年]。

很少有在活的有机体内研究这个话题,他们已经表明,MMP-2 [209年]和MMP-9 [226年肠的升高弓形虫来华的老鼠。结果表明:IL-23小肠免疫病理发展的至关重要的诱导当地MMP-2 upregulation [209年]。此外,使用基因敲除小鼠和抑制剂(KO),这是证明MMP-2但不是MMP-9是一个重要的下游免疫病理的中介T。刚全身的回肠炎(209年),表明基质金属蛋白酶可能参与组织重构/修复,在小肠T。刚口周围的感染(226年]。在最近的临床研究,MMP-12浓度的增加和弹性蛋白降解产物检测孕妇血清的感染T。刚。Co-immunoprecipitation MMP-12与弹性蛋白认为MMP-12可能调解的病理降解弹性蛋白在孕妇弓形虫病(210年,227年]。

这是一个激动人心的新领域弓形虫和其他寄生虫227年),利用细胞内寄生虫迁徙的一部分分子复杂的似乎是一个常见的做法中观察到的几种生理和病理机制涉及迁移,从而促进访问受感染的白细胞immunoprivileged网站主机(204年,205年]。

4.4。恶性疟原虫

这个疾病命名为疟疾和寄生虫产生影响,每年有一百万人最脆弱的人口是在非洲5岁以下儿童(108年]。这种寄生虫在热带和亚热带地区广泛,包括撒哈拉以南非洲,亚洲和美洲。疟疾是一种蚊媒传染病的人结果的乘法疟原虫肝细胞内寄生虫,第一,导致成千上万的寄生虫,从肝细胞破裂。生物个体然后入侵红细胞并接受额外的乘法。血红细胞内寄生虫引起,通常症状包括发烧和头痛,在严重的情况下进步昏迷或死亡。

的机制导致严重的疟疾,附着力和释放生物活性产品,并不完全理解。一旦疟原虫子孢子进入血液,他们感染肝细胞,它们能够广泛复制。寄生虫的能力到达并在肝脏是由两种蛋白质,的环子孢子(CS)蛋白质和thrombospondin-related胶粘剂(陷阱),它认识到硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和ECM血小板反应蛋白,分别。这种寄生虫使用这些蛋白质获得进入肝实质(228年]。

以前曾有报道称,营养体/疟原虫色素附着人类单核细胞的吞噬作用刺激生产的TNF -α和其他促炎细胞因子,诱导基质金属蛋白酶的合成。这些分子降解基质蛋白质和扰乱基板(212年]。

一旦建立了寄生虫附着,几个host-derived酶,如MMP-9 TIMP-2,增加患者的严重疟疾(212年]。其他的研究也显示增加MMP-8 MMP-9水平没有区别和TIMP-1的参与和2 (213年]。因此,基质金属蛋白酶和TIMPs参与疟疾的发病机理(表3,图2)。基质金属蛋白酶是重要的决议阶段的疾病和急性和慢性炎症过程,促进进入组织(213年]。

在弓形虫和疟原虫寄生虫,MMP-9激活是营养体的具体步骤/ hemozoin-fed单核细胞,它是依赖于TNF -α生产和使用anti-TNF——受到抑制α抗体或蛋白酶的药物抑制(212年]。

Host-derived寄生虫引起的酶免疫病理条件,可能会导致疟疾和弓形体病的发病机理可能是很有用的,可以作为蛋白水解酶降解ECM或效应器和监管者的免疫反应212年,213年]。这些蛋白酶的参与已经描述在不同的炎症性疾病,如细菌性脑膜炎、败血症、肺结核、多发性硬化症、和BBB功能障碍(229年]。在这方面,研究MMP KO动物,人类遗传,表观遗传和生化研究使用天然或合成这些MMP抑制剂将提供一个更好的理解这些寄生虫病的病理生理学(229年]。

一个例子是产生的抗体的治疗潜力的活化形式MMP-2和9据报道在炎症性肠病的小鼠模型。抑制抗体的特异表达基质金属蛋白酶是目标以类似的方式TIMPs使用时,与随之而来的衰退的感染(230年]。另一个策略是使用特定的MMP抑制剂在婴儿脑损伤产生衰减后大鼠肺炎球菌脑膜炎(212年]。

增加对特定角色的理解这些蛋白酶,基质金属蛋白酶缺陷(KO)老鼠已经被使用211年,231年]。有趣的是,在这些研究中,一个重要的蛋白水解平衡和anti-proteolytic基质金属蛋白酶的活性,观察之外,可能找到一个由不同的基质金属蛋白酶对蛋白水解的影响补偿或其他类型的蛋白酶。这些结果证实了进一步调查的必要性,阐明MMP在传染病的作用。

传统基质金属蛋白酶的主要生理作用是ECM的调制和监管,但是,目前,这些蛋白酶与疾病发展有关。他们参与癌症转移、慢性炎症和组织损伤允许建立,基质金属蛋白酶有助于蛋白质的生成物种非常不同的活动(229年]。

基质金属蛋白酶和TIMPs影响疾病的发展,因此,可以相关辅助干预和未来目标提供了一个新的机会来控制疟疾和弓形体病的致病机制。

5。结束语

宿主—寄生虫关系是一个复杂的现象,是由毒力因素从寄生虫以及加剧了从宿主的反应。寄生虫破坏ECM可能包括许多类型的原生动物寄生虫的参与蛋白酶:CPs,丝氨酸蛋白酶,基质金属蛋白酶。对于许多寄生虫,ECM蛋白酶的身份是未知的,因为报告参考蛋白水解一定分子量范围的活动。因此,重要的是要确定每个基因负责这样的蛋白水解活性更好地了解寄生虫的发病机理。

一旦确定了基因,重要的是使用寄生虫的蛋白酶基因被删除,或过表达。这将是很有价值的阐明寄生虫蛋白酶作为毒性因素的实际作用的迁移和入侵宿主组织。寄生虫迁移通过间质组织或基底膜的三维组织结构面临复杂多变的物理化学性质(232年]。在这种背景下,有必要挑战寄生虫蛋白酶活动使用在体外和在活的有机体内3 d合成等复杂基质ECM模型(人工基底膜)233年]在体外化验或孤立的内皮基底膜234年),collagen-rich间质组织(235年),临时伤口矩阵的例子在活的有机体内模型(235年]。

另一方面,宿主细胞参与寄生虫的入侵和迁移相关的重要性,因为它们可以被说服的寄生虫大肠阿米巴和Acanthamoeba增加基质金属蛋白酶的生产。此外,利用宿主细胞如巨噬细胞胞内寄生虫,弓形虫和疟原虫“特洛伊木马”入侵组织的方式类似于癌细胞的转移行为。

蛋白酶及其抑制剂的研究是有关寻找新的治疗靶点和治疗策略,或改善人类寄生虫病的早期诊断和增加的力量用于治疗这些疾病的药物。

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