文摘
恰加斯心肌炎,是由细胞内寄生虫感染引起的鲁兹锥体,仍然是主要的全球感染性心脏病。天生的识别通过toll样受体(通常)免疫细胞不仅被发现是防御的关键t . cruzi但也一直参与引发的病理。随后的研究表明,这种寄生虫激活nucleotide-binding寡聚化域——(点头)像受体TLR-independent方式和一些特定的转录因子。除了专业的免疫细胞,t . cruzi感染和驻留在不同的薄壁组织细胞。天生的受体在多发地目标组织也可以影响宿主的反应。因此,心肌炎或肝脏发炎的结果依赖于一个复杂的网络的炎症介质和信号和多发地细胞免疫。在本文中,我们讨论的证据寄生虫由宿主先天免疫,强调免疫之间的串扰和多发地细胞反应。
1。介绍
细胞内的原生动物寄生虫鲁兹锥体恰加斯病的病原体,估计有1000万人的健康威胁,生活主要在拉丁美洲。超过2500万人在疾病的风险。据估计,2008年恰加斯病造成超过10.000人死亡(1]。虽然这感染主要发生在拉丁美洲,在过去几十年一直在美国越来越发现,加拿大,许多欧洲和一些西太平洋国家。现在这是一个新的全球挑战nonendemic国家(1,2]。感染性trypomastigote形式侵入巨噬细胞和其他细胞类型,它转化为无鞭毛体形式和复制。急性症状通常包括寄生虫血症,衰变的免疫力。从急性慢性进展阶段伴随着血液和组织间隙的寄生虫。经过几年甚至几十年的原发感染,慢性感染患者形成心脏病变的30%,和10%形成消化道、神经或混合病变(1]。
尽管近一个世纪的研究,最有趣的挑战理解恰加斯病的病理生理学的心脏病仍然在于复杂开始相互关系。定义了不同的机制来解释人类和实验恰加斯病的发病机理。在描述的机制,自身免疫是最实验证据也已收到争议(3- - - - - -6]。然而,有研究表明,寄生虫的持久性在宿主组织相关疾病的发病机理(7- - - - - -9]。两种理论认识到超越先天免疫的作用在宿主防御以及心肌炎在恰加斯病的开发和发展。地理差异的严重性疾病的不同形式表示的重要性t . cruzi遗传变异除了宿主遗传背景。不幸的是,它仍然是世界上被忽视的疾病,尽管相当多的研究,有效的疫苗和足够的药物t . cruzi感染仍然缺乏。在本文中,我们讨论的证据寄生虫由宿主先天免疫,强调免疫之间的串扰和多发地细胞反应,及其在维持防御作用以及有害的过程。
2。先天免疫识别的toll样受体的作用鲁兹锥体
先天免疫反应是由模式识别受体(PRRs),而其为病原体识别的分子模式(10,11]。不同的PRRs一般识别不同的配体特异性。广泛的特异性PRRs和能力形成功能性multireceptor复合物允许大型组合体验。这进一步多样化合作PRRs的识别和信号,并使主机能够探测到几乎任何类型的病原体,区分不同的微生物,挂载一个称职的免疫反应。PRRs研究最广泛的是toll样受体(通常)。这个受体家族包括10和13个功能成员在人类和小鼠,分别。除了传感病原体,从细菌真菌、寄生虫和病毒,现在认为他们识别内源性配体具有一个重要的角色在炎症的规定以及在非传染性的疾病11]。研究聚焦于宿主先天免疫t . cruzi感染证明这些受体为微生物消除的许多方面是至关重要的,包括招聘的吞噬细胞感染组织和后续杀害(10- - - - - -12]。然而,据报道,过度激活,通常可以调解病理学(12]。TLR信号通路由两个瀑布:骨髓分化主要-响应基因- 88 (MyD88)依赖途径和人数/ IL1R-domain包含适配器蛋白质诱导干扰素β(TRIF)依赖(MyD88-independent)通路。MyD88-dependent通路介导促炎细胞因子通过所有的生产通常除了TLR3,虽然TRIF-dependent是必不可少的I型干扰素诱导的方式通过TLR3和TLR4 [13]。
考虑到TLR激活产生的促炎细胞因子发挥重要作用的免疫病理慢性恰加斯病的心脏病,它提出了一个单核苷酸多态性基因编码蛋白质的TLR信号可能发挥重要作用在微分对恰加斯病的易感性。因此,它最近被证明t . cruzi人来华的杂合的MAL / TIRAP S180L变异导致信号转导在减少结扎TLR2和TLR4各自的配体,这是降低风险患慢性恰加斯氏心肌病(14]。
通常表示在不同的免疫细胞的数量,包括巨噬细胞、树突细胞(dc), B淋巴细胞,特定的t细胞亚群,甚至多发地细胞如成纤维细胞、薄壁组织细胞和上皮细胞。在通常的重要性t . cruzi免疫反应最初证明由研究与专业进行抗原递呈细胞(15],作者评论TLR2的重要性作为调停者的防御机制在宿主对感染的早期阶段。内化胞内寄生虫的吞噬作用是一个关键事件引发的免疫反应,phagosomal成熟是微生物杀死和抗原表达的核心。关于t . cruzi输入过程,几项研究已经检查这个寄生虫入侵或内化机制,被宿主细胞和宿主分子参与这种交互仍然没有完全理解。有趣的是,我们最近表明,活化的小guanine-phosphonucleotide-binding Ras-related蛋白质——蛋白质(Rab) 5、初核内体融合,涉及TLR2 trypomastigotes吞噬作用诱导的巨噬细胞,但TLR4是独立的(16)(图1)。信号通过TLR2 parasite-released-antigen Tc52刺激dc的成熟和惊人获救免疫小鼠从致命的感染17]。此外,激活TLR2铅诱发白细胞趋化因子的分泌招聘(18]。因此,寄生虫抗原和细胞因子在本地发布可能共同行动促进DC成熟保护性Th1反应和后续发展。在我们的实验室,我们还发现,接种前TLR2-synthetic配体感染在活的有机体内改善生存的致命感染的老鼠(19]。明显,其他作者表明感染TLR2(−−)小鼠产生增强的细胞因子水平的建议,体内,TLR2可能主要在急性感染的免疫调节作用t . cruzi寄生虫,至少与Y应变(20.]。然而,这些作者在感染寄生虫血症和死亡率之间没有观察到主要区别TLR2基因敲除和野生型老鼠。此外,MyD88基因敲除小鼠更容易t . cruzi,寄生虫血症和更大更高的死亡率21]。额外的研究认为大多数MyD88-dependent宿主抵抗合作激活TLR2和TLR9识别20.)(图1)。激活TLR9识别的t . cruzi来自早期研究表明,寄生虫基因组DNA刺激细胞因子反应专业呈递细胞(22]。
之间的联系的研究t . cruzi先天免疫和适应性免疫反应的生成已经几乎没有了。最近,它提出了一个弱通常激活可能导致相对缓慢扩张,尽管强大的CD8 + T细胞在急性反应t . cruzi感染。这项研究进行了评估的频率parasite-specific CD8 T细胞等参数。作者发现较早但瞬态感应细胞群的管理结合的TLR9识别+ TLR2受体激动剂与感染(24]。否则,奥利维拉和同事(2010)发现t . cruzi来华的TLR2 (−−)、TLR4 (−−), TLR9识别(−−)或Myd88(−−)小鼠生成特定的细胞毒性反应和干扰素γ分泌CD8 + T细胞水平与野生型小鼠,虽然干扰素的频率γ+ CD4 +细胞在感染减少敲除小鼠Myd88 [25]。因此,作者得出的结论是,既不缺乏每个TLR2, TLR4、或TLR9识别也不缺乏MyD88-mediated通路影响发展的细胞毒性作用和CD8 + T细胞的数量,这是至关重要的效应物对这种寄生虫。
有效的引发的免疫反应t . cruzi需要一代的免疫调节网络,以防止或减少反应selfantigens寄生虫或过度反应。变得清晰,有效抑制由监管t细胞(Treg)种群的控制是至关重要的免疫反应在人类和实验t . cruzi感染(26,27]。它已经证明了亚群显示增加TLR2, TLR4, TLR5, TLR7/8,和TLR10表达相比传统效应T细胞CD4 + CD25−,表明这种监管细胞可能的扩张和功能密切影响TLR配体(28- - - - - -31日]。符合这一点,TLR2报道在急性感染的免疫调节作用可以解释的事实的抑制功能亚群是直接控制的触发TLR2但不是TLR4或TLR9识别(32]。TLR2配体激活的扩张亚群的间接影响或直接通过抗原呈递细胞TLR2引发的亚群。此外,信号通过TLR2强烈提高CD25表达诱导增加敏感度白介素(IL) 2。相信IL2受体表达的增加在亚32IL2生产)和效应T细胞亚群暂时废除的抑制能力在活的有机体内(31日)(图1)。因此,它是合理的认为TLR2配体提供的寄生虫可以首先扩大亚群和废除他们的抑制表型。低数量的病原体存在时,在感染的持续阶段,亚群恢复immune-suppressive表型,负责病原体持久性。
3所示。TLR的配体鲁兹锥体
t . cruzi通常显示大量的配体。2001年,Gazzinelli的研究小组发现两个强有力的TLR2催化剂;的原生动物trypomastigote surface-highly纯化glycosylphosphatidylinositol (GPI)锚与表面mucin-like糖蛋白,和自由GPI锚叫glycoinositolphospholipids通过TLR2 (GIPLs)是公认的。这些寄生虫配体引发IL12, TNFα,由炎症巨噬细胞一氧化氮(NO)的生产(15,33]。关于其他寄生虫分子,据报道,t . cruzi通过TLR2 Tc52-released蛋白诱发人类DC成熟信号。Tc52包含两个同源域,包含glutathione-binding站点和一个疏水c端区域,并为寄生虫生存和毒性是至关重要的。作者提出,Tc52将一个候选药物分子设计多组分疫苗来控制t . cruzi感染(17]。另一方面,奥利维拉et al。(2004)观察到t . cruzi派生GIPL神经酰胺,在高浓度,可以通过TLR4激活小鼠细胞体外。此外,TLR4-mutated影响HeJ老鼠非常容易t . cruzi感染(34]。
此外,Bafica和他的同事证明了t . cruzidna, TLR9识别受体激动剂,刺激细胞因子和合作参与了控制生产抗原呈递细胞的感染(20.]。最近的一项研究发现了ODNs包含CpG图案t . cruzi基因组的免疫刺激性激活负责TLR9识别从老鼠和人类感染细胞,这表明杀死寄生虫可能需要释放TLR9识别受体激动剂(35]。值得注意的是,感染双基因敲除TLR2 (−−) TLR9识别(−−)小鼠开发了一种寄生虫血症相当于动物缺乏MyD88但没有显示所显示的死亡率MyD88(−−)动物。作者表明,TLR9识别中的一个主要角色MyD88-dependent感应IL12 /干扰素γ合成过程中感染。
已报告总结,尽管一些寄生虫配体作为toll样受体激动剂,它是合理的认为其他分子模式从这个复杂的寄生虫可能激活不同的组合通常目标/效应细胞。合并后的激活这些受体将使宿主细胞反应的最终结果确定国防以及组织损伤。
4所示。toll样Receptor-Independent先天免疫反应鲁兹锥体感染
正如上面所讨论的,这已是不争TLR-dependent途径启动一个有效的先天免疫反应t . cruzi。然而,感染的细胞缺乏TRIF TLR适配器蛋白质的表达和MyD88仍然产生细胞因子在应对这一原生动物,表明其他TLR-independent途径也可能被激活早期免疫反应。从这个意义上说,新家庭的繁殖与呼吸障碍综合症已成为俗称先天免疫系统的重要组成部分,这种微生物的存在感和驱动的宿主防御保护表型。
nod样受体(NLRs)组成一个大家庭的胞内PRRs负责识别微生物TLR信号独立的(36]。第一次和更好的为这个家庭的成员NOD1 NOD2 [37,38]。虽然这些受体广泛描述为PRRs细菌和病毒感染,所知甚少对他们的角色在细胞内寄生虫的认可,也就是说,t . cruzi。在这方面,席尔瓦和同事(2010)最近表明,宿主抗感染所需的有效的反应完全由NOD1但不是NOD2受体(39]。尽管正常血清细胞因子生产,NOD1(−−)老鼠非常容易感染,根据高寄生负载在脾脏和心脏组织和死于感染以类似的方式Myd88和一氧化氮合酶(间接宾语)淘汰赛老鼠。根据他们的研究结果,作者认为NOD1-dependent反应可能与宿主抵抗t . cruzi通过机制独立于细胞因子的生产(图2)。
引人注目的是,t . cruzi感染能够激活其他先天免疫途径缺乏TLR信号的情况下,尽管传感分子识别寄生虫配体仍然是未知的。研究执行在体外表明trypomastigotes触发干扰素β通过小说表达的免疫和多发地细胞TLR-independent途径需要TANK-binding激酶1 (TBK1)和IFN-regulatory因素(IRF) 3 (40)(图2)。虽然干扰素的作用β在抵御寄生虫感染仍然是有争议的41,42),证明了干扰素β负责抗巨噬细胞感染t . cruzi主要是在缺乏MyD88 [43]。
此外,一个成员的激活核转录因子的激活t细胞(NFAT)家族转录因子NFATc1干扰素介导的γ生产由巨噬细胞和直流,开发一个有效的Th1反应和DC成熟期间t . cruzidouble-knockout感染小鼠(Myd88−−和Trif−−),尽管高灵敏度感染(44]。一个关键信号的激活NFATc1由Ca2 +途径。以前,这是证明了寄生虫增加细胞内钙2 +通过互动激肽(血管舒缓激肽)缓激肽B2受体,这是另一种防御机制(图2)。在受感染的组织,trypomastigotes诱导一个健壮的趋化因子的分泌通过TLR2在巨噬细胞和血浆外渗,从而提供激肽的蛋白水解生成的基质,也是参与DC成熟和IL12生产(45- - - - - -48]。
5。先天免疫反应在多发地目标组织引起的鲁兹锥体
众所周知,先天免疫细胞,包括巨噬细胞和DCs,免疫反应中扮演关键的角色;然而,多发地细胞如薄壁组织细胞,上皮细胞,内皮细胞,成纤维细胞,其中,也有助于免疫发展(49]。因此,免疫应答的结果在目标组织不仅仅取决于免疫细胞也在错综复杂的网络和信号由免疫和多发地细胞。此外,虽然先天免疫系统的主要功能是保护宿主免受传染性病原体,它可能在哺乳动物生物学其他角色。例如,通常在薄壁组织细胞已被证明参与组织修复和体内平衡50,51]。
累积证据表明,肝脏有特定的免疫特性,包含居民与非居民大量的细胞参与炎症和免疫反应的规定52,53]。虽然枯氏细胞被认为是主要的细胞分子模式,应对其最近的研究提供的证据表明,多个nonhematopoietic肝细胞的数量,包括正弦、内皮细胞、星状细胞,肝细胞,表达和应对PRR信号以及承担角色的抗原递呈细胞(52- - - - - -54]。
肝细胞表达各种各样的通常,这已经被证明参与肝组织损伤和修复,并有助于各种肝脏疾病的发病机理52,55]。然而,通常的作用对肝细胞在宿主防御入侵的病原体尚不明朗。肝脏是一个广泛的微生物包括的目标李斯特菌,沙门氏菌,和疟原虫物种。然而,很少有相关数据的含义t . cruzi实验感染和先天免疫反应的相关性对这种寄生虫在这个器官56,57]。
我们有报道严重感染Tulahuen B6小鼠肝脏损伤t . cruzitrypomastigotes。我们注意到这只老鼠应变显示死亡率高于BALB / c小鼠,与一个不平衡的促炎细胞因子,降低TLR2和TLR4,增加TLR9识别表达式在肝脏23]。支持我们的结果,这是证明t . cruzi来华的TLR2基因敲除小鼠产生更高水平的促炎细胞因子,没有比野生型老鼠。这些结果表明,TLR2具有重要的免疫调节作用,防止过度激活先天免疫和控制生产的促炎细胞因子(33]。此外,我们还显示,感染BALB / c小鼠开发了一种柔和的环境之间的平衡和免疫调节细胞因子风暴TLR2和TGF信号β可以调节肝脏的炎症损伤(19)(图3)。我们另外表现出更强的表达式肝脏的肝伊诺和更高的生产白细胞感染BALB / c小鼠相比,B6 (19]。几个作者所描述的活性氧(ROS)可以诱导细胞死亡的凋亡或坏死在肝脏疾病(58,59]。从这个意义上说,一个增强的、持续的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶p47-phox表达和gp91 coexpression和p47-phox被发现只有在肝脏感染B6 (19]。因此,NADPH氧化酶的活化酶复杂的将是一个关键球员在肝脏损伤,可能导致一种乐器在感染B6小鼠肝细胞凋亡和坏死(图3)。此外,我们发现,虽然对肝脏免疫浸润细胞TLR2和TLR4表达类似的在这两个鼠标菌株,TLR9识别表达式显示,肝白细胞明显不同。因此,仅从感染了B6小鼠白细胞TLR9识别在急性期的持续高表达。这些结果支持假设连续TLR9识别信号可能导致过度和有害感染了B6小鼠炎症反应。根据我们的结果,期间TLR9识别的至关重要的作用t . cruzi感染了(20.]。有趣的是,在肝细胞中,我们发现TLR2和TLR4不同调制在感染BALB / c和维生素B6小鼠,这表明这些先天免疫受体不仅在免疫细胞中发挥作用,而且在肝实质细胞(图3)。从这个意义上讲,它假定TLR信号在薄壁组织细胞将是一个关键机制,能够防止死亡引起的过度释放细胞因子(60,61年]。
(一)
(b)
有证据表明增加TLR-ligands治疗作为治疗方法的潜在作用,他们已经证明是非常有效的保护原生动物,在他们中间t . cruzi(14,39,40]。在我们的研究中我们进一步观察到预处理与Pam3CSK4 TLR2 / TLR1受体激动剂,在感染诱导显著减少促炎细胞因子、亚硝酸盐,转氨酶水平,减少肝脏炎性病灶的数量,因此在受感染小鼠的死亡率19]。在这项研究中,我们假设的不足集成涉及信号分子(通常,细胞因子,不,和ROS)和细胞(免疫和薄壁组织细胞)组件影响局部免疫反应的结果,在这个寄生虫感染。此外,微分TLR和细胞因子调制在肝脏,引起的t . cruzi感染,强调本地宿主先天免疫反应的重要性有不同的遗传背景和可能导致的理解和新颖的设计控制肝脏病理的免疫策略。
另一方面,当地的先天免疫也有一些心血管疾病的病理生理学的一个关键的角色。心脏肌肉,最初被认为是一个旁观者在免疫反应t . cruzi,被发现是一个活跃的参与者在先天反应,一个假设首先假定Postan et al。(1999) (62年]。在这个感染,心肌细胞在炎症反应释放积极整合不,细胞因子和趋化因子,进而吸引白细胞炎症部位和控制细胞内寄生虫复制(63年- - - - - -67年]。心脏细胞暴露于促炎细胞因子可能前提心肌环境暂时保护心肌细胞生长因子deprivation-induced凋亡(68年]。事实上,我们发现t . cruzi感染保护孤立心脏细胞凋亡细胞死亡引起的血清剥夺,这种效果是由于bcl - 2分子的增加。有趣的是,我们还发现,感染心肌细胞培养使用cruzipain不活跃,一个主要的寄生虫抗原,也增强了凋亡保护(69年,70年]。在最近的一项研究中,我们探讨了自然心脏先天免疫和之间的串扰t . cruzi感染。我们发现TLR2的触发信号可能引发的心肌细胞保护发挥着重要作用t . cruzi(Ponce et al .,结果提交)。另一项研究表明,信号通过TLR2和NF -κ摘要意思B激活也导致了生产β介导的心肌细胞肥大中观察到恰加斯氏心肌炎(71年]。
脂肪组织也成为感染的一个重要目标,因为在这个组织中发现大量的寄生虫感染在慢性阶段(72年]。因为脂肪细胞作为一个活跃的内分泌细胞,是合理的推测,这些细胞可能是极度参与疾病的进展和复活。脂肪组织包含许多不同的细胞类型。大量的巨噬细胞(F4/80-positive细胞)大量涌入在脂肪组织在急性感染。因此,巨噬细胞和脂肪细胞结合可能是系统性炎症的重要贡献者。在脂肪组织,肿瘤坏死因子α,干扰素γ,摘要意思β蛋白表达是调节至少10倍而未感染的老鼠。在体外研究脂肪细胞的细胞系模型(3 t3-l1)透露,TLR2和TLR9识别但不是TLR4表达的水平调节。另外,干扰素γ,肿瘤坏死因子α,摘要意思β也增加了在感染(73年]。
综上所述,这里引用的结果表明TLR信号贡献一开始和发展的免疫反应,但该决议并不取决于个人途径,而是多个信号的集成。结合激活不同的PRRs可以导致互补,协同或拮抗作用,天然免疫与适应性免疫调节(11]。
6。杀菌剂的效应细胞和炎症介质的活动鲁兹锥体
在巨噬细胞取决于cytokine-inducible精氨酸和色氨酸代谢酶和生产介质参与的上下文中使用杀菌或抑制机制感染。经典活化的巨噬细胞Th1细胞因子在由细胞内寄生虫感染被认为是保护,而选择激活的Th2细胞因子参与了细胞外寄生虫的生存。因此,伊诺和精氨酸酶参与了调节Th1 / Th2平衡免疫过程中,并被用作M1 / M2激活标记,分别为(74年]。
精氨酸酶和伊诺精氨酸代谢,具有氨基酸,L-citrulline +尿素+ L-ornithine,分别。描述了两个精氨酸酶亚型在哺乳动物由不同的基因编码75年]。精氨酸酶我是细胞质和肝脏中高度表达,或者由Th2细胞因子激活的巨噬细胞(IL4使用IL13) [76年,77年并通过IL10, TGFβ、gm - csf和前列腺素E2(铂族元素2)[76年,78年,79年]。精氨酸酶II是线粒体和表达多种组织和细胞类型,主要在肾(80年和心肌细胞69年),是由TLR配体(81年]。L-ornithine精氨酸酶活动的产品,可以通过鸟氨酸转氨酶给L-proline,代谢所需胶原蛋白合成,通过鸟氨酸脱羧酶(ODC),导致聚胺合成所需的所有真核细胞的增殖。
有三种NOS亚型:神经NOS (nNOS),内皮NOS(以挪士),进气阀打开,催化氧化L-citrulline和精氨酸。伊诺在激活免疫系统的细胞类型的多样性(82年在心肌细胞中,也83年]。最常见为伊诺干扰素诱导物γ结合有限合伙人,但其他细胞因子如IL12,摘要意思β,肿瘤坏死因子α也能够诱导它。
体外t cruzi感染引起的感应的一氧化氮trypanocidal活动感染心肌细胞(65年和巨噬细胞84年- - - - - -89年]。此外,巨噬细胞之间的相互作用通过vitronectin受体与细胞凋亡增加TGFβ和铂族元素2释放,促进寄生虫扩散通过增加ODC活动(90年]。
的在活的有机体内伊诺的角色t . cruzi用iNOS-deficient小鼠感染仍然有争议,因为实验是矛盾的91年- - - - - -93年]。然而,伊诺抑制剂被感染的老鼠的管理导致寄生虫血症和死亡率增加,表明保护作用[94年]。另一方面,当过度,没有也可以在宿主细胞毒性影响和导致T细胞的免疫抑制。此外,急性期间没有生产t . cruzi感染的老鼠在外周血单核细胞被抑制,由于精氨酸酶活性的增加95年]。在急性感染的小鼠模型,描述,精氨酸酶的表达亚型和ODC是高敏感BALB / c小鼠C57BL / 6小鼠比(96年]。这是增加寄生虫负担在BALB / c心脏组织。有趣的是,精氨酸酶II是由心肌细胞表达,而精氨酸酶在浸润CD68我被发现+巨噬细胞。这些结果表明,感染诱发精氨酸酶的表达,不仅可以影响宿主细胞和寄生虫生存,但也可能下调引发的反作用影响伊诺在心脏感染。myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)急性期间增加t . cruzi感染,也表达伊诺和精氨酸酶,它们高效抑制激活T细胞(95年]。可能是伊诺和精氨酸酶的感应感染心抑制t细胞活化,使寄生虫复制。在这个方向,有可能arginase-expressing MDSCs浸润的巨噬细胞。
此外,敏感的免疫BALB / c小鼠cruzipain导致增强抗炎细胞因子分泌,与CD11b的感应+GR1一起+脾脏未成熟骨髓人口表现出精氨酸酶,但不是伊诺,活动(97年]。这种表型兼容MDSC人口。此外,cruzipain-stimulated天真IL10和TGF巨噬细胞释放β并显示增强的精氨酸酶的活动,支持t . cruzi增长(98年,99年]。相比之下,耐药C57BL / 6小鼠的免疫cruzipain导致IL12和干扰素的分泌γ因此伊诺信使的感应和蛋白表达以及高生产[One hundred.]。这些发现指出了宿主遗传背景巨噬细胞反应的重要性。在另一项研究中,从小鼠巨噬细胞,免疫与质粒DNA包含基因编码的催化领域t . cruzitranssialidase,能够有效地杀死细胞内寄生虫的一氧化氮机制(101年]。此外,CD4和CD8 t细胞克隆能够产生干扰素γ抑制寄生虫复制成巨噬细胞。这些结果鼓励使用这种策略开发疫苗恰加斯病(102年]。
炎性细胞因子也诱导酶indoleamine-pyrrole 2, 3-dioxygenase (IDO)巨噬细胞,它将必需氨基酸色氨酸N-formylkynurenine。在t . cruzi感染,有一个系统性的、激活和抑制诱发加重了寄生虫负载和infection-associated病理学。此外,作者证明了治疗t . cruzi来华的小鼠IDO下游代谢物,L-kynurenine,能够杀死寄生虫,提高致命感染小鼠的生存。此外,语言活动是控制的关键在体外寄生虫的复制尽管IDO-blocked产生的高生产的没有t . cruzi来华的巨噬细胞(103年]。总之,被罩激活和高伊诺和精氨酸酶的平衡相关疾病的更好的结果。这些证据表明,干预的被罩和伊诺/精氨酸酶途径可能是有用的在antitrypanosomatid急性感染的治疗策略。
生产超氧化物阴离子(O2−)由中性粒细胞和其他吞噬细胞是先天免疫反应的一个重要事件。这种代谢物的前身是一系列的化学物质称为活性氧。虽然这些作为杀菌剂的代理和杀死入侵微生物,有越来越多的证据表明,心肌从恰加斯病的患者暴露于氧化应激损伤参与疾病进展(104年]。产生的超氧化物阴离子主要multiprotein复杂NADPH氧化酶,在休息吞噬细胞不活跃但变得激活与病原体相互作用后,其后续吞没的吞噬体(105年]。为了应对病原体刺激,可溶性亚基p47phox, p67phox,和p40phox把全体膜,他们结合flavocytochrome b558。很明显,炎性细胞因子诱导的氧化代谢的关键球员。巨噬细胞暴露于干扰素γ和肿瘤坏死因子α成为增强反应的准备状态呼吸爆发的感应膜和胞质成分。在t . cruzi感染,中性粒细胞,小鼠脾细胞(106年,107年)、血液单核细胞和巨噬细胞产生活性氧和破坏细胞内形式的这种寄生虫108年,109年]。然而,ROS也由感染心肌细胞,并通过激活信号促炎细胞因子的生产的NF -κB,从而保持持续的炎症状态中观察到恰加斯病(110年]。
最近在我们的实验室中,我们表明,cruzipain能够诱导活性氧产量264.7脾细胞和巨噬细胞线生。这种寄生虫糖蛋白触发NADPH氧化酶激活,诱导一些ROS的生成在体外,主要是O2−[111年]。正如所料,巨噬细胞,来源于cruzipain-immune老鼠,影射在活的有机体内与干扰素γ和肿瘤坏死因子α,产生的ROS比天真的巨噬细胞。这项工作是第一个报告,可以诱导的氧化应激t . cruzi抗原。
它提出了强氧化剂,macrophage-derived过氧亚硝基(ONOO−),因没有反应的超氧化物自由基(O2−)参与细胞毒性机制t . cruzi在吞噬体。最近,这是表明巨噬细胞触发ONOO trypomastigotes的内化−当没有形成和O2−intraphagosomally同时生产。这种杀菌剂的机制被无鞭毛体死亡证明,检测到nitroxidative蛋白质修饰和寄生虫超微结构的改变(112年]。
总结,不,ROS,此外ONOO−(113年,114年)也非常有效的对抗病原体的机制。然而,这些活性氧和氮物种非常细胞毒性,过量时,会导致组织损伤,促进炎性疾病。
7所示。结束语
在本文中,我们强调TLR信号通路的重要性在原生动物寄生虫的先天免疫反应t . cruzi。这种寄生虫有多个配体引起的先天免疫和适应性免疫反应的后续发展。这个激活通路导致赞成和抗炎细胞因子的合成。虽然有很多证据表明MyD88是这种类型的一个关键分子激活受体,在开始其他TLR-independent机制相互作用被阐明。因此,它已经表明,NLRs识别病原体在细胞质中参与寄生虫的认可。此外,其他一些机制,诱导细胞内Ca2 +涌入以及激活NFATc1缓激肽B2受体可以激活这个寄生虫感染。通常和其他胞质受体的激活打开新的和有趣的观点我们理解的协同或拮抗不同PRRs的联合行动。
知识的作用通常在恰加斯病的发病机制和新的的识别t . cruzi派生的TLR配体不仅是重要的发展中更好的佐剂疫苗中使用,而且新免疫疗法预防或减少恰加斯病病理变化。此外,新的药理学药物破坏TLR信号可能有吸引力的过度病理炎症发生时,以及在实验急性感染。
缩写
| DC: | 树突细胞 |
| GIPLs: | glycoinositolphospholipids |
| 谷歌价格指数: | glycosylphosphatidylinositol |
| 我: | indoleamine-pyrrole 2, 3-dioxygenase |
| IL: | 白介素 |
| IRF: | IFN-regulatory因素 |
| MDSCs: | myeloid-derived抑制细胞 |
| MyD88: | 骨髓分化基因88的主要对策 |
| NADPH: | 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 |
| NFAT: | 核转录因子的激活t细胞转录因子 |
| NLRs: | nod样受体 |
| 以挪士: | 内皮细胞一氧化氮合酶 |
| 伊诺: | 诱导一氧化氮合酶 |
| nNOS: | 神经一氧化氮合酶 |
| 没有: | 一氧化氮 |
| 点头: | nucleotide-binding寡聚化域 |
| ODC: | 鸟氨酸脱羧酶 |
| ODNs: | oligodeoxynucleotides |
| Pam3CSK4: | tripalmitoylcysteinylseryl - 4 (lysyl);TLR2配体 |
| PGE2: | 前列腺素E2 |
| PRRs: | 模式识别受体 |
| Rab: | Ras-related蛋白5 |
| ROS: | 活性氧 |
| TBK1: | TANk-binding激酶1 |
| TIRAP /发作: | 行动领域包含适配器蛋白质,也称为MAL |
| 通常: | toll样受体 |
| Treg: | 调节性T细胞 |
| TRIF: | 人数/ IL1R-domain包含适配器protein-inducing干扰素β。 |
确认
这项工作是支持由通讯社的记者Nacional de Promocion Cientifica y Tecnologica (ANPCYT-Argentina) Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas (CONICET-Argentina) Secretaria de Ciencia y Tecnologia (SECYT-UNC)和帕诺拉德Cooperacion国际队通讯社的el Desarrollo发展署(AECID)。美国赫亚,m . p .青木是国家的研究人员。作者要感谢乔丝·海伍德博士,母语,论文的修改。