文摘
胸腺是初级淋巴器官中骨骨髓来源t细胞前体进行分化,导致迁移的积极选择胸腺细胞T-cell-dependent地区二级淋巴器官。这个器官可以接受萎缩,造成一些内生和外生因素如老化、荷尔蒙波动,传染性病原体。本文将重点关注新兴传染性病原体引起的胸腺萎缩的数据。我们现在在急性胸腺淋巴细胞的动力学数据鲁兹锥体感染,显示生成的胸腺萎缩包含异常释放thymic-derived T细胞和可能影响宿主的免疫反应。
1。介绍
胸腺是初级淋巴器官中骨骨髓来源t细胞前体进行分化,导致迁移的积极选择胸腺细胞T-cell-dependent地区二级淋巴器官(2]。胸腺细胞之间的相互作用和专门的胸腺微环境细胞(胸腺上皮细胞、巨噬细胞、树突细胞和成纤维细胞)支持和推动t细胞分化骨骨髓来源前体,通过一系列的相互作用包括受体/ coreceptor相互作用,细胞因子、趋化因子和激素(3- - - - - -7),如图1。
当时Thymopoiesis开始,t细胞前体进入胸腺和与局部微环境细胞,最终导致他们的t细胞系增殖并进一步分化。各种类型的交互,包括那些由类I和II类主要组织相容性复合物(MHC)表达的微环境细胞,细胞外基质(ECM)的蛋白质如层粘连蛋白、纤连蛋白、胶原蛋白、趋化因子(CCL25、CXCL12 CCL21),凝集素galectin-3等各种典型的细胞因子(il - 1、- 2、IL-3, il - 6, IL-7,引发,IFN-gamma,和其他人),sphingosin-1-phosphate (S1P1)和激素(促胸腺生成素thymulin, thymosin-a1) (2,5,8- - - - - -13]。t细胞分化取决于t细胞受体(TCR)基因重排和膜与MHC分子的交互。
祖细胞的胸腺的机制已经提出类似的白细胞进入淋巴结(selectins、趋化因子受体和整合蛋白)1,14,15]。一旦这些胸腺祖细胞定居(TSP)进入胸腺皮髓交界处附近,他们产生早期t细胞祖细胞(ETP)或双重否定DN1胸腺细胞,已知CD117 / c - kit+,CD44+CD25−(16]。ETP或DN1胸腺细胞进化DN2和DN3胸腺细胞迁移到胸腺小叶囊下的区域,他们重新排列的基因编码细胞β链,pre-TCR受体表达和增殖。
在DN3阶段,CXCL12 / CXCR4相互作用贡献胸腺细胞增殖和分化向DN4随后CD4+CD8+(DP)阶段1,17]。双重否定胸腺细胞,细胞−CD4−CD8−,代表胸腺细胞总数的5%。成熟的进展与TCR的明确的收购,CD4、CD8表达式生成DP;双细胞,构成整个胸腺细胞人口的75 - 80%。胸腺细胞不进行富有成效的TCR基因重排死细胞凋亡,而表达生产提出的识别与肽分子的主要组织相容性复合体(MHC),表达了对微环境细胞。这种交互的结果决定了命运的胸腺细胞(2,9,18]。选择了积极的胸腺细胞可以逃避凋亡,成为成熟的CD4细胞+或CD8+阳性(SP) T细胞(图1)。这是一个非常严格的过程,只有一小部分double-positive人口的生存(19]。积极的选择结果也在天堂的承诺,使淋巴细胞可以致力于CD4和CD8阳性表型,根据类MHC分子与细胞受体相互作用。
Intrathymic消极的选择是至关重要的建立自我耐受性的t细胞,删除high-avidity TCR信号胸腺细胞反应自身多肽的微环境细胞(2,11,18,20.]。
有趣的是,随着CD4+t细胞分化,两种不同种类的细胞,与相反的角色,已报告:古典CD4细胞+辅助T细胞(细胞能够触发和/或增强免疫反应在外围)和监管CD4细胞+CD25+FOXP3+T细胞,它能够影响一个给定的免疫反应(9,21]。
上面的数据总结中清楚地表明,胸腺免疫系统对外围的自我平衡的维护至关重要,成熟效应和调节性T细胞(图1)。
众所周知,胸腺发生老年性萎缩(22]。在正常情况下,在健康受试者促进胸腺细胞性下降最少的后果。然而,随着时间的推移,降低免疫系统的有效性随着年龄增加的崛起机会性感染,自身免疫,和癌症22- - - - - -24]。
在本文中,我们目前的新兴数据加速胸腺萎缩造成的感染代理和可能产生的影响这胸腺萎缩宿主的免疫反应。此外,我们表明,thymic-derived T细胞参与的动力在急性淋巴细胞的数量在二级淋巴器官鲁兹锥体感染。
2。寄生虫感染与CD4促进胸腺萎缩+CD8+胸腺细胞耗竭
如上所述,胸腺感官几个外生代理、响应与萎缩,促进由病毒(艾滋病毒、狂犬病毒)、寄生虫(鲁兹锥体,鼠体内,曼氏裂体吸虫,和旋毛虫)和真菌(Paracoccidioides取代巴西橡胶树和荚膜组织胞浆菌)[9,22,25- - - - - -40]。胸腺萎缩的机制在传染病并不完全阐明,可能会有所不同。然而,常见的组织学特性发生,包括皮质胸腺细胞的减少和损失corticomedullary地区泾渭分明的9,38,41- - - - - -47]。至少在某些情况下,这种萎缩可能瞬态:胸腺皮质的两相的反应,表现为最初的萎缩,进一步恢复,据报道在实验感染荚膜组织胞浆菌和刚地弓形虫(48,49]。
胸腺萎缩在传染病可能反映了不同的nonmutually排除事件:减少数量的前驱细胞进入胸腺,降低胸腺细胞增殖的能力,增加胸腺细胞死亡,和/或增加出口的胸腺细胞外周淋巴组织(图2)。
尽管t细胞前体的迁徙能力在胸腺在传染病仍然是未知的,文学的数据表明parasite-induced胸腺萎缩包括参与增殖的变化,胸腺细胞的死亡,并退出。
3所示。受损的胸腺细胞增殖的t . cruzi来华的老鼠
它已经表明,胸腺细胞的促有丝分裂的反应t . cruzi严重感染的老鼠是减少由于减少白介素2 (IL)生产,进而与高水平的IL - 10和干扰素-γ(50]。它也表明,胸腺细胞的变化比例引起的子集t . spiralis感染能力降低的反映胸腺细胞对t细胞有丝分裂原伴刀豆球蛋白(45]。相比之下,胸腺细胞美国曼-显然被感染的老鼠表现出类似伴刀豆球蛋白A-induced增殖反应,与控制(38]。结合地,这些数据表明,一些(但不是全部)寄生虫诱导胸腺细胞增殖能力下降,进而产生的占胸腺萎缩。
4所示。胸腺细胞凋亡是一种常见的急性寄生虫感染的特性
在绝大多数传染病的追逐与胸腺萎缩,胸腺细胞相关的重大生物事件损失由细胞凋亡细胞死亡,似乎,例如,在实验模型鲁兹锥体和鼠体内感染(9]。尽管CD4+CD8+胸腺细胞的主要目标人群是感染,其他子集DN和SP细胞也减少感染胸腺(30.,32,42,63年,64年]。
糖皮质激素的荷尔蒙是强大的候选人促进胸腺萎缩,胸腺细胞死亡在寄生虫感染。在急性感染血清糖皮质激素水平调节,促进通过caspase-8 DP胸腺细胞凋亡,caspase-9激活(9,56,57,65年,66年(盒子1)。这种血清糖皮质激素上升报道在实验寄生虫疾病,如疟疾、美国tripanosomiases或恰加斯病,非洲trypanosomiases或昏睡病、弓形体病、利什曼病、血吸虫病(51,56,67年- - - - - -72年]。在实验急性t . cruzi感染,胸腺萎缩和胸腺细胞耗竭与血清TNF和糖皮质激素水平相关(44,65年,73年]。
然而,至少在t . cruzi感染,似乎不同和不同的生物机制。t . cruzi派生transsialidase以及host-derived galectin-3,细胞外ATP和雄激素已指出候选人分子增强胸腺细胞死亡(44,64年,69年,74年- - - - - -77年]。相反,典型的细胞毒性分子如Fas和穿孔素没有参与胸腺萎缩t . cruzi感染(78年]。
5。急性感染可促进异常摆脱不成熟胸腺细胞的外围
早期移民是由几个分子配体/受体的相互作用,包括那些涉及ECM蛋白质、趋化因子、凝集素(12,13,79年- - - - - -82年]。
在小鼠的胸腺严重感染t . cruzi或p .鼠ECM蛋白质的表达变化、趋化因子和/或galectin-3已经被描述5,63年,64年,79年,83年),这是符合thymus-derived不成熟的异常外观DP周围淋巴器官和血液中淋巴细胞从受感染的主机。这些发现表明,未成熟的细胞器官的过早柱身也有助于建立胸腺萎缩(38,42,84年,85年]。因此,它已经表明,胸腺细胞t . cruzi严重感染的老鼠表现出增加的迁徙对纤连蛋白的反应,异常高数量的DP从胸腺T细胞迁移到外周淋巴器官。(42,64年,83年- - - - - -86年(盒子2)。进行实验研究p .鼠感染也证明增加ECM蛋白的表达,CXCL12趋化因子生产,和增强的迁徙从感染小鼠胸腺细胞的反应,相比控制(87年]。
6。胸腺变化可能对受感染动物的免疫反应的影响
急性t . cruzi小鼠的感染会导致强烈的先天和适应性免疫反应激活。淋巴结肿大和扩张皮下(SCLN)据报道,由持续的T -和b细胞多克隆激活(63年,88年- - - - - -91年]。相反,在胸腺萎缩,肠系膜淋巴结(MLN)已经观察到随着感染(9,43,92年]。我们之前已经证明MLN萎缩t . cruzi感染小鼠与大量的淋巴细胞凋亡,由TNF, Fas, caspase-9 [63年,88年,92年]。thymus-derived T细胞在二级淋巴器官的作用动力学仍不清楚。为了分析胸腺的角色在区域从急性免疫反应在二级淋巴器官t . cruzi受感染的老鼠,thymectomized雄性BALB / c小鼠或sham-operated同行感染了100血液trypomastigotes Tulahuen应变t . cruzi。峰的寄生虫血症(21页的结论),小鼠死亡,和皮下,肠系膜淋巴结和脾脏进行了分析。作为显示在图3,在未感染小鼠胸腺切除术并不改变脾淋巴细胞计数,SCLN和MLN。然而,缺乏thymic-derived T细胞在急性感染脾细胞的数量增加(图3)。在这方面,它已被证明thymus-derivedγδ细胞受体+T细胞从脾脏T淋巴细胞表现出抑制活动(93年]。此外,正如在thymectomized显示t . cruzi慢性感染动物胸腺切除可能通过下调免疫调节机制,导致恶化的自体免疫反应被认为是参与心肌损伤的一代94年]。
(一)
(b)
有趣的是,没有观察到变化SCLN细胞扩张和MLN感染了虚假和thymectomized小鼠之间的萎缩,表明抑制T细胞优先迁移到脾脏(图3)。在一起,这些数据表明thymic-derived T细胞可以发挥免疫调节在急性脾t . cruzi感染。
7所示。结论
一些病原体,包括t . cruzi,引起胸腺萎缩。尽管这种现象的精确机制并不完全阐明,最有可能是与一个特定的宿植病原体的关系。最近,我们解决胸腺微环境的变化是否也被传染病病原体会导致t细胞剧目intrathymic负选择的改变。通过使用一个t . cruzi急性感染模型中,我们已经看到,尽管改变观察的皮层和髓室接受严重萎缩在急性期,感染的变化促进了胸腺结构不影响消极的选择。
虽然intrathymic检查点必须避免成熟T细胞表达可能autoreactive”被禁止的“t细胞受体存在于小鼠恰加斯病的急性期,CD4传播+CD8+T细胞在人类已报告在小鼠等动物,鸡,猪,和猴子9,62年,85年]。这种非常规的存在和罕见的淋巴细胞的人口在外围被解释为过早释放DP从胸腺细胞到边缘,他们的成熟功能主管阳性细胞仍在继续。
最重要的是,有相当大的外围CD4的频率增加的证据+CD8+T细胞不仅在急性t . cruzi感染也在病毒感染。例如,在人类免疫缺陷病毒或eb病毒感染、DP细胞的比例可以增加20%的循环淋巴细胞(95年- - - - - -97年]。这种波动也出现在二级淋巴结为我们演示了在恰加斯病的实验模型,增加16倍DP-cell子集的皮下淋巴结(83年,85年]。过程中感染,这些外围DP细胞获得一个激活表型类似描述为激活和内存阳性T细胞干扰素-高γ生产、CD44+CD69+表达和细胞毒性活动(62年]。
此外,类似于先前的研究显示高细胞毒性活性和效应记忆extrathymic DP细胞的表型猕猴猴子和一只黑猩猩实验感染丙型肝炎病毒(95年),我们的研究结果表明,DP chagasic动物的外周淋巴组织细胞纯化显示活动比天真的阳性CD4细胞毒性+或CD8+T细胞。
最有可能的是,外围的存在,成熟,和DP淋巴细胞激活挑战t细胞数量的感知在感染参与适应性免疫反应。外围DP激活细胞的存在和潜在autoreactive识别可能导致一些病原体感染免疫病理事件可能相关。恰加斯病模型,我们表明,增加外周血的百分比HLA-DR DP细胞表现出一个子集激活+表型与严重的心脏相关形式的人类慢性恰加斯病(62年]。这些HLA-DR的角色+DP T细胞在心肌损伤和主机病态是未知的。然而,DP t细胞数量的变化之间的相关性和炎性病变的程度可能代表一个子集寄生虫感染和临床疾病进展的标志的设计可以帮助控制传染性疾病的新治疗方法。
缩写
| t . cruzi: | 鲁兹锥体 |
| DP T细胞: | CD4+CD8+double-positive T细胞 |
| 问卷调查: | 自身免疫调节基因 |
| tra利用: | Tissue-restricted抗原 |
| 识别: | T细胞受体 |
| 侦探: | 胸腺上皮细胞。 |
确认
这里介绍的工作已经从CNPq部分拨款资助,斗篷,Faperj, Fiocruz(巴西)。