不同程度门脉周围纤维化患者的细胞因子和趋化因子谱曼氏裂体吸虫感染

摘要

血吸虫病中的围绕围绕血栓性纤维化与对寄生虫抗原的宿主免疫应答有关。我们评估了免疫反应S. Mansoni感染个体有不同程度的门周纤维化。采用夹心ELISA法检测可溶性成虫(SWAP)或卵(SEA)抗原刺激的PBMC培养物的血清和上清中细胞因子和趋化因子的含量。中度至重度纤维化患者(310.9 pg/mL)对SEA的IL-5水平高于非纤维化患者(36.8 pg/mL;）.还有更高的TNF-α在急性纤维化患者(1446 pg/mL)和非纤维化患者(756.1 pg/mL;）.IL-13和MIP-1的血清水平α无纤维化的受试者比中度至重度纤维化的受试者高。血清中IL-13、TNF-水平呈正相关α, MIP-1α和咆哮和S. Mansoni发现寄生虫负担。根据这些数据，我们得出结论，IL-5和TNF-α可以参与血吸虫病的肝脏病理学。IL-13，TNF-之间的正相关α, MIP-1α然而，RANTES与寄生虫负担，可能预测肝脏病理的发展。

1.介绍

血吸虫病是一种慢性寄生虫感染，影响着非洲、南美洲和亚洲的2亿人。据估计，世界上大约有7亿人面临感染的风险[1，2］．在巴西，唯一被描述的物种是曼氏裂体吸虫，据估计，有700万人感染了这种寄生虫，约2500万人面临感染的风险[3.］．肝脏病理是由于宿主对寄生抗原的免疫反应导致的，寄生抗原来自于被困在门静脉系统的虫卵，它与血吸虫病的发病率和死亡率有关[4］．

周围形成肉芽肿S. Mansoni鸡蛋是复杂的，代表了毛蚴分泌的产品之间的相互作用，从鸡蛋中释放出来的产品和宿主的免疫反应[5］．因此，形成的肉芽肿起到屏障的作用，防止鸡蛋抗原的分散S. Mansoni，以及随之而来的肝实质损伤。然而,当大量鸡蛋,沉积引起的炎症过程可能进展为严重纤维化,导致中断正常的静脉血液流动系统的正弦信号导致门静脉高压,肝脾肿大,形成胃和食管静脉曲张可导致出血,甚至死亡。这种严重的疾病会发生在流行地区5%到10%的感染者身上[6- - - - - -8］．

一些研究评估了与实验模型的血吸虫病引起的肉芽肿形成和围绕围绕围绕纤维化的发育相关的免疫应答。在体外肉芽肿或组织活检模型[9- - - - - -11］．

最近，细胞因子白细胞介素-17 (IL-17)被认为是一种炎症介质，可能与一些慢性疾病的病理有关[12］．IL-17刺激IL-6、一氧化氮和前列腺素E2 (PGE2)的产生，并与其他细胞因子如IL-1、TNF-协同作用α，和ifn-γ．此外，该细胞因子促进单核细胞和中性粒细胞的增殖和招募到炎症部位。Th17细胞可能参与了血吸虫病的发病机制[4，13- - - - - -15］．

评价不同程度门周纤维化的血吸虫病患者血清中细胞因子和趋化因子水平的研究较少，IL-17在人血吸虫病肉芽肿形成和纤维化进展中的参与尚不清楚。因此，本研究除了评估Th1、Th2和T调节免疫反应外，我们还评估了人血吸虫病中IL-17的水平。

2.材料和方法

2.1。研究设计和地方区域

这项研究是在巴西巴伊亚州一个名为Água Preta的血吸虫病流行地区开展的。Água Preta位于巴伊亚州首府萨尔瓦多南部280公里处。它由村庄中心的住宅区和周围的一些农场组成。共有大约800人居住在这个社区。他们生活在恶劣的卫生条件下，农业是主要的职业。该地区有一条用于洗澡、洗衣服、洗器皿和休闲的河流，使居民面临很高的风险血吸虫感染。

一项横断面寄生虫学调查使用Kato-Katz [16]和沉淀技术在不同的日子收集的三个不同的粪便样本。当前的暴露程度S. Mansoni感染是通过先前开发的一份问卷评估的，该问卷提供了四种报告的受感染水暴露水平:无暴露、低暴露(<1小时/周)、中等暴露(1 - 3小时/周)或高暴露(1 - 3小时/天)[17- - - - - -19］．

本研究的纳入标准为来自流行地区且至少有一次寄生虫学检查呈阳性的个体S. Mansoni．在同意参加这项研究的537人中，有334人感染了艾滋病毒S. Mansoni(62.5%)。其他蠕虫感染的发生率为43.4%鞭虫trichiura37.4%,蛔虫，钩虫占33.7%，钩虫占3.5%类圆线虫属stercoralis．从334个被感染的人S. Mansoni220人同意进行腹部超声检查，以确定门静脉周围纤维化的程度。他们还同意捐献血液用于免疫反应的研究。对于这一特定目标，我们不包括5岁以下或60岁以上的人。我们也不包括酗酒者和那些HIV、HTLV-1或乙型和丙型肝炎病毒血清学阳性的人，这些都是可能干扰免疫反应的条件。

2．2．超声检查

腹部超声(USG)使用量子2000西门子和Elegra西门子超声与3.5-5.0 Mhz的凸换能器。在锁骨中线和中线测量肝宽。同时检查肝脏表面的光滑度、回声和声音豆的后部衰减，以及进入肝门静脉入口和肝内第一个分叉之间的肝外门静脉直径。门脉周纤维化表现为多个弥漫性回声区。门静脉左、右支第1段(PT1)后4个门静脉束的平均总厚度确定门静脉周纤维化分级为:0度，平均厚度< 3mm;度I，平均厚度3 ~ 5mm;度II，平均厚度>5 ~ 7mm;度平均厚度>7 mm [20.- - - - - -22］．在评估的220名中，评估62（28.2％）具有一定程度的围栏纤维化，如表所示1．门静脉周纤维化评分按严重程度分组，0级无门静脉周纤维化。I级患者被认为是门静脉周围纤维化的早期患者，II级和III级患者被认为是中重度门静脉周围纤维化[23］．

为了进行免疫反应，我们纳入了30个0级个体和25个I级个体，而所有II级(）或III（）被包括在内。

2．3.曼氏裂体吸虫抗原

的S. Mansoni本研究中使用的抗原是成虫的可溶性提取物S. Mansoni(SWAP)和可溶性蛋抗原(SEA)，如前所述制备[24］．

2.4。细胞培养和细胞因子测量

采用Ficoll-Hypaque梯度沉降法分离外周血单个核细胞(PBMCs)，并调节其浓度至3 × 10⁶/mL在RPMI 1640培养基中，含10%正常人血清(AB阳性和热灭活)，100 U/mL青霉素，100 mg/mL链霉菌霉素，2 mmol/L L-谷氨酰胺，和30 mmol/L HEPES(均来自Life Technologies GIBCO, BRL, Gaithersburg, MS)。无任何刺激或10mg /mL SWAP、SEA或植物血凝素(PHA)刺激培养细胞。培养皿在含有5% CO的37°C环境中孵育₂．培养72小时后收集上清液，保持在−20℃，用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定细胞因子。IL-5、IL-13、IL-17、IL-10、IFN-水平γ和肿瘤坏死因子-α测定(R&D Systems, Inc, Minneapolis, MN)，结果以pg/mL标准曲线表示。

2．5．血清细胞因子和趋化因子测定

细胞因子IL-5、IL-13、IFN-水平γ肿瘤坏死因子-α，IL-17，IL-10，TGF-β（R＆D Systems Inc.，Minneapolis）和Chemokines MIP-1α/ CCL3和RANTES / CCL5在血清中使用夹心ELISA（eBioscience）测量。结果基于标准曲线表示为pg / ml。

2.6。统计分析

使用社会科学统计软件包(Windows 9.0版本，SPSS)进行统计分析。采用Kruskal-Wallis方差分析评估组间的统计学差异。费雪精确检验被用来比较比例。评估血清中细胞因子和趋化因子水平与寄生虫负担之间的关系S. Mansoni使用Graphpad PRISM 3.03软件(La Jolla, CA, USA)进行线性回归检验。所有统计检验均为双尾，在95%置信区间建立统计学显著性，并定义显著性为．

巴伊亚联邦大学Climério de Oliveira妇产科伦理委员会批准了这项研究。知情同意获得所有研究参与者或其法定监护人(许可证编号240/2008)。

3.结果

3．1．所研究科目的特点

人口学特征、寄生虫负担和超声评价门脉周围纤维化测量见表1．据观察，早期和中度到重度门静脉周围纤维化患者的平均年龄高于非纤维化患者(）.

各组间性别分布差异无统计学意义。对污染水的暴露水平也没有显著差异，在没有门周纤维化、初纤维化和中度到重度纤维化的人群中，分别有60.5%、55.3%和80.0%的人接触了中高水平的水(）.

的S. Mansoni未发生门周纤维化的个体的寄生虫负担高于初发纤维化的患者(）.各组患者同时感染其他蠕虫的情况差异无统计学意义(表1)1）.

3．2.细胞因子反应S. Mansoni抗原

IL-5、IL-13、IL-17、IFN-水平γ肿瘤坏死因子-α，并检测SWAP和SEA刺激下PBMCs培养上清中IL-10含量，见表2．与那些没有纤维化的人（中值= 36.8 pg / ml），在中度至严重纤维化（中位水平= 310.9 pg / ml）中，观察到用海的患者刺激的培养物中显着更高的IL-5水平。）.

水平的肿瘤坏死因子-α从初期围绕围绕纤维化（中值= 1446pg / ml）的受试者的Swap刺激的PBMC的上清液比在没有纤维的个体（中值= 756.1pg / ml;）.此外，TNF-的水平α在非刺激培养中，中度至重度纤维化的个体(中位数水平= 488.7 pg/mL)高于无门周纤维化的个体(中位数水平= 61.9 pg/mL;）.

IL-13，IL-17，IFN的水平γ， IL-10在各组个体间差异无统计学意义(表2）.

3．3.血清细胞因子水平

不同程度的围绕围绕围岩纤维化患者的血清细胞因子的水平如图所示1．除了ifn-γ和IL-17，其水平低于5.6 pg / ml和31.2pg / ml的检测限，在三组患者（未显示数据）中，在不同的个体组中观察到高水平的细胞因子（数字1）.

虽然与具有中度至重度纤维化（113.3pg / ml和97.7pg / ml的那些，但在没有围绕纤维化的单个纤维化的个体中，IL-13的中位水平较高。)， IL-5、IL-10、TNF-中位水平差异无统计学意义α和TGF -β组间(；数字1）.

3．4．血清趋化因子水平

趋化因子MIP-1的中位水平α在具有不同程度的围裙纤维化的个体血清中咆哮和咆哮2．观察MIP-1中位水平α无门脉周围纤维化的个体(70.9 pg/mL)高于中度至重度纤维化的个体(7.8 pg/mL;）.不同程度门周纤维化个体血清RANTES水平无显著差异。

3.5。血清细胞因子和趋化因子水平的相关性S. Mansoni寄生虫的负担

我们检测了血清中细胞因子和趋化因子水平之间的可能联系S. Mansoni寄生虫在学习人口中的负担。血清IL-13，TNF-之间的阳性关联α, MIP-1α，观察RANTES和寄生虫负担(图3.）.血清IL-5水平(；),干扰素-γ（；)、il - 10 (；）和tgf-β（；）和寄生虫负担S. Mansoni．

4.讨论

慢性血吸虫病感染可导致门脉周围纤维化的发展，并可导致该疾病的严重形式[6］．这一事实表征了血吸虫病作为严重的公共卫生问题。

本研究旨在评估居住在巴西Água Preta血吸虫病流行区不同程度门脉周围纤维化个体的细胞因子和趋化因子谱。此外，可能干扰门周纤维化发展的个人和环境特征也被评估。我们发现尽管S. Mansoni在Água Preta, Bahia，超声检查确定的严重形式的疾病的频率很低。这可能是由于该人群的内在特征，因为在该地区没有以前治疗血吸虫病的报告。其他可能的解释是，开罗的门周纤维化分类方法只将II级和III级视为严重。我们选择使用开罗分类法是因为我们之前使用这些参数进行过研究，而且在我们的研究中使用USG的医生对这种分类法非常熟悉。

大多数具有最严重的围绕围裙纤维化程度的个体超过40岁，并且性别对围绕围岩纤维化发育的影响。这与其他作者一致，他们证明了大多数发展围栏纤维化的人超过50岁[22］．这可以通过持续重新曝光诱导的免疫应答来解释寄生虫过度寿命，或通过纤维化形成缓慢的过程。因此，年轻的个体可能尚未足够长，以足够长，以围绕围绕围绕胶原沉积的累积影响[25］．

许多变量可能影响人血吸虫病中免疫应答的程度，包括性别和年龄[26]，感染强度[27- - - - - -30.]和人口的遗传特征[31］．然而，为什么严重的纤维化只在一小部分人口中发生，这是在与其他没有发生纤维化的人相同的环境条件下发生的，原因仍然不清楚。在这项研究中，我们没有发现暴露于污染水的水平和门脉周围纤维化的程度之间的联系。此外，没有门静脉周围纤维化的个体比早期门静脉周围纤维化的个体有更高的寄生虫负担。对这一观察结果的一种可能的解释是，慢性感染可导致肠道纤维化，损害鸡蛋向肠腔的迁移，从而减少寄生虫学检查中鸡蛋的数量[32］．

据报道，特异性的2型细胞因子模式是一种标志S. Mansoni小鼠和人类的慢性感染，这种反应参与了血吸虫病导致的门周纤维化的发展[21，33- - - - - -35］．在这项研究中，我们通过PBMC刺激的PBMC评估了细胞因子产生S. Mansoni抗原换流和大海以及其血清水平和与寄生虫载荷的相关性。我们观察到细胞因子水平的更大差异，这表明对响应的异质性S. Mansoni抗原。

血中IL-5水平海-与无纤维化组相比，中度至重度门静脉周围纤维化个体的培养物中刺激的pbmc更高。这些数据与在巴伊亚其他流行地区对血吸虫病患者居民进行的一项研究中观察到的数据相似[36，37］．这些数据表明，Th2免疫反应是发展的，并指向抗原从鸡蛋。IL-5与周围的肉芽肿形成有关S. Mansoni因为该细胞因子参与嗜酸性粒细胞的生长和激活，是促纤维化介质(如IL-13)的重要来源[38］．同样，IL-5可能直接参与血吸虫病的组织重塑和纤维化[38］．与我们的数据相比，血清IL-5水平与S. Mansoni不同程度的门脉周围纤维化个体的寄生虫负担，有报道称，严重的门脉周围纤维化患者的血清IL-5水平高于无纤维化的患者[39］．

许多实验模型研究表明，IL-13在肝纤维化的发生发展中起着重要作用。IL-13和IL-4受体的阻断阻断了小鼠肉芽肿的发展和肝纤维化[33］．人类研究表明，高水平IL-13的产生与更严重的肝纤维化的发展之间存在相关性[36，37］．然而，在本研究中，我们没有观察到各组SWAP或SEA刺激的PBMCs上清液中IL-13水平的差异。然而，我们发现，与严重纤维化患者相比，无门静脉周纤维化患者的血清IL-13水平更高。有研究表明，在纤维化前阶段，IL-13的水平往往较高，作为病变的诱导剂[35，39，40］．寄生虫负担是影响人类血吸虫病免疫反应程度的许多其他变量之一[32，41和高寄生虫负担与纤维化的发展有关[5，6］．通过这些观察结果，我们还发现寄生虫负担与IL-13的血清水平之间的阳性关系。

目前还没有关于IL-17在人类血吸虫病引起的肝纤维化发展中的作用的发表数据。正如Tallima等人(2009)所回顾的，该细胞因子通过在炎症部位招募中性粒细胞和巨噬细胞参与严重疾病的发展，仅在实验模型中证实[42］．我们观察到在所有抗原刺激的培养物中IL-17的产生，然而，各组之间没有差异。这表明，与IL-17表达相关的严重肝病的诱导，以及对Th1基因的极化免疫反应，依赖于另一种Th17细胞因子IL-23的存在[12，13］．在这项研究中，我们评估了长期感染的个人中的IL-17生产S. Mansoni这可能解释了IL-17水平低且无法检测的原因。在评估该细胞因子的血清水平时，我们也发现大多数个体的IL-17水平低于检测限度，这与检测PBMCs培养上清液时观察到的结果相一致。血清IL-17水平与血清IL-17水平无相关性S. Mansoni寄生虫负荷。

一些作者认为IFN-γ具有一定的抗纤维化活性，因为该细胞因子通过抑制细胞外基质蛋白的产生，增强肝组织中胶原酶的活性，下调Th2反应[10，43］．在本研究中，我们没有发现IFN-水平的显著差异γ在不同水平的门脉周围纤维化个体中，寄生虫负担和该细胞因子的血清水平之间没有显著相关性。

尽管争议,TNF -α是另一种可参与肉芽肿形成和纤维化组织过程的演变的细胞因子。Hoffmann和同事（1998）已经在TNF-的实验模型中证明α施加保护效果，而其他作者属于TNF-α促炎症和促纤维化作用[7，44］．在本研究中，观察到，即使没有抗原刺激，个体细胞具有初始或中度至重度纤维化，也产生了更高水平的TNF-α与那些没有纤维化的人相比。此外，血清中TNF-水平呈正相关α和S. Mansoni寄生虫负担，提示该细胞因子可能与血吸虫病中观察到的肝脏病理有关[45］．支持TNF的作用α在血吸虫病肝脏病理发展过程中，在巴西血吸虫病流行地区进行的一项研究表明，患有中重度门脉周围纤维化的个体血清TNF-水平较高α而不是没有纤维化的那些[39］．

有研究指出TGF-β是慢性血吸虫病门静脉周围纤维化发展的重要因素。该细胞因子被认为是一种多功能细胞因子，可调节多种细胞类型的炎症、发育和分化、组织修复和肿瘤发生等生物学过程。它还与促炎反应和免疫抑制活性有关[46，47并参与Th17细胞分化过程[42］．在本研究中，我们没有发现血清中TGF-水平有显著差异β在不同程度门周纤维化组之间，我们也没有发现寄生虫负担和TGF-水平之间的联系β．最近的实验模型研究表明，TGF-在血清水平之间呈负相关β和S. Mansoni慢性感染动物的寄生虫负担，表明该细胞因子参与控制寄生虫负担[48］．

本研究中评估的其他分子是调节细胞因子IL-10，它与急性期观察到的Th1免疫反应向Th2反应的转换有关，从而防止严重疾病的发展。在本研究中，我们发现在不同程度的门脉周围纤维化个体中，该细胞因子的血清水平和刺激培养上清中测定的水平均无显著差异。这与Silva-Teixeira及其同事(2004)的观点一致，他们证实了IL-10水平与寄生虫负担之间没有关联，这表明IL-10可能不参与血吸虫病期间门脉周围纤维化的发展[39］．

血吸虫病患者的细胞因子水平已在血清或细胞培养上清中进行了评估。在本研究中，我们决定评估细胞因子在血清和上清。我们认为血清细胞因子水平代表体内配置文件状态。但是，作为旁静脉细胞因子，例如IL-5，IL-13，IFN-γ我们决定在PBMC重新刺激后的上清中评价这些分子在体外与寄生虫抗原。我们认为，这两种测量是互补的，并导致更好地了解人类血吸虫病的细胞因子谱。

趋化因子在血吸虫病所致门周纤维化中的作用也不完全清楚[49］．在本研究中，我们发现血清MIP-1水平较高α相比于早期或中度至重度纤维化患者，这与Souza及其同事的发现形成了对比[50，51］．然而，我们发现血清MIP-1水平呈正相关α和S. Mansoni寄生虫负担。这种发现类似于为IL-13获得的内容，并强化了没有纤维化的思想在本研究中的纤维化可能一直处于前古代阶段。有趣的是，它也被证明了MIP-1α诱导Th2-模式细胞因子的产生，包括IL-13 [52.，53.］．

许多作者认为高水平的IFN-γ和肿瘤坏死因子-α与RANTES表达增加相关，而Th2细胞因子，如IL-4和IL-13，则与表达减少相关[54.- - - - - -56.］．与这些研究一致的是，与对照组相比，RANTES缺陷小鼠肉芽肿反应显著增加[57.］．这些研究强化了RANTES负调控肉芽肿和纤维化发展的观点。另一方面，没有文献资料表明RANTES可能在人类血吸虫病门静脉周纤维化的发展中发挥作用。

目前的研究显示了高水平的IL-5和TNF-α在门脉周围纤维化的个体中。IL-13和MIP-1水平升高α还记录了没有围绕纤维化的个体。考虑到这些前分子与呈正相关S. Mansoni寄生虫负担，TNF-α和咆哮，它们可以代表血吸虫病肝病理学进展的生物标志物。然而，需要较大的肠外进一步研究以确认这些细胞因子和趋化因子在人血吸虫病中围绕着围绕围岩纤维化的作用。

致谢

作者要感谢Marta Leite博士和Antonio Carlos M. Lemos博士对患者选择的支持，以及Irismá Souza博士和Delfin Gonzalez博士进行的超声评估。他们非常感谢来自Água Preta, Gandu社区的所有志愿者，他们同意参与这项研究，感谢当地卫生代理Irene Jesus的支持，感谢Michael Andrew Sundberg在文本中提出的修正和建议。他们还感谢Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado da (Bahia FAPESB)的财政支持。e . Carvalho和M. I. Araujo是由Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)支持的调查人员。这项研究得到了巴西国家研究委员会(CNPq) Universal(482113/2010-3)的资助。

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