文摘
在这次审查中,我们讨论如何原生动物寄生虫改变不成熟和成熟的B细胞室。B1和边缘区B细胞(MZ),被认为是天生的B细胞、原生动物寄生虫感染期间被激活,产生短暂的浆细胞提供一个提示抗体来源。此外,原生动物感染引起大规模的B细胞反应与多克隆激活导致hypergammaglobulnemia血清抗体特定的寄生虫和自我和/或非相关抗原。为了保护自己,这些寄生虫已经进化出独特的方式逃避B细胞免疫反应的诱导细胞凋亡MZ和传统成熟的B细胞。由于寄生虫induced-apoptosis,早期IgM响应和已经建立的体液免疫的影响在原生动物寄生虫感染。此外,一些trypanosomatides触发骨髓成熟B细胞凋亡,影响新一代的成熟的B细胞。与他们释放抗体的能力,同时B细胞产生细胞因子/ quemokines影响细胞免疫反应的特点,因此寄生虫感染的进展。
1。B细胞可以保护和在原生动物感染致病作用
在原生动物感染宿主抵抗依赖于先天和后天细胞介导免疫反应。此外,一些研究涉及B细胞和抗体(Abs)在宿主生存和原生动物寄生虫间隙1- - - - - -3]。B细胞可以作为Ab-producing细胞,但他们还可以通过关键Ab-independent调节免疫反应机制,包括细胞因子和趋化因子的分泌以及抗原表达(4- - - - - -6]。此外,B细胞可以直接调节树突细胞和t细胞亚群,因此,他们可以影响获得性免疫和感染的进展7]。因此,在原生动物感染B细胞可能起到保护和病理作用。在疟疾和锥体虫感染,Abs似乎发挥famajor作用免疫力。在鲁兹锥体和t . brucei gambiense对寄生虫感染,Ab-dependent细胞毒性反应(已报告8]。一些研究表明,Abs负责初始阶段的易感动物的生存t . cruzi维护的感染和低水平的寄生虫血症在慢性阶段(9,10]。虽然Abs负责清除显示非洲锥虫从受感染动物的血液,最近的证据表明,受感染小鼠的存活时间并不一定与动物生产trypanosome-specific抗体的能力。一般来说,parasite-specific免疫反应安装在原生动物感染是不足以完全消除病原体,使慢性感染。
B细胞不仅在原生动物感染起到了保护作用。事实上,他们需要Th2细胞反应和的发展,因此,对感染的易感性利什曼虫主要(11]。轨道交通小鼠感染BALB / cl .主要LV39山Th1反应和现在限制损伤发展和含有寄生虫复制。过继转移BALB / c小鼠的B细胞B-cell-deficient之前感染BALB / c小鼠城市轨道交通恢复易感性l .主要LV39和Th2细胞抗小鼠的发展。
2。b细胞发育
鉴于调节角色B细胞原生动物感染的过程,重要的是要理解整体的动力学和监管从开发分化为成熟的B细胞周期和记忆B细胞和浆细胞。体液免疫反应已被证明是两支提供一个innate-like响应(涉及B1和边缘区(MZ) B细胞)和一种自适应免疫反应(包括传统的B2电池)。成人,B细胞生成在骨髓(BM)和迁移到外围在过渡B细胞阶段,当他们仍然是短暂的和功能不成熟12,13]。传统B2-cell发展发生通过一系列BM基质cell-facilitated过程开始在造血干细胞池,进行分层家族承诺的步骤(14]。B淋巴细胞增殖收益率pre-pro-B的几个发展阶段,pro-B,前B,,最终,不成熟的B细胞,显示一个IgM形式的抗原受体的高表达和低或无表达IgD成熟的标志。来完成他们的发展,通过外围不成熟B细胞迁移;然而,只有10%的人达到脾为过渡T1类型的B细胞(15]。在脾脏,过渡B细胞发育成常规和MZ B细胞(16]。B1细胞有效的生成在胎儿和出生后最初几周。胎儿肝脏是一种有效的B1细胞来源(17];然而,它并不是唯一一个最近的一项研究发现了一个B1-cell前体在成人BM [18]。有趣的是,原生动物寄生虫感染可以影响不同车厢的b细胞(总结图发展1),影响新一代的成熟B细胞或他们的生存,因此,细胞免疫反应。
3所示。原生动物寄生虫感染BM b细胞发育的影响
BM成年有机体的主要造血器官,能够提供细胞的免疫系统迅速的感染病例。在BM成熟b细胞减少感染将限制Ab源细胞和支持复制和慢性寄生虫,执政的b细胞耗竭的识别机制是生物医学研究的一个重要挑战。
我们有报道说,t . cruzi感染诱发显著的损失不成熟B细胞在大英博物馆和最近也妥协外围国家的移民B细胞(19]。不成熟的损耗BM B细胞与细胞凋亡率增加有关,我们证实t . cruzitrypomastigotes未能直接诱导成熟b细胞凋亡。我们证明了这种细胞死亡过程发生在Fas / FasL-independent时尚但取决于CD11b的存在+髓细胞分泌的产物环氧酶通路,耗尽不成熟B细胞(19]。
此外,BM损害其他原生动物寄生虫感染。事实上,感染Neospora caninum(20.),t . brucei(21在BM细胞)也普遍下降。最近,t . brucei感染的结果对B淋巴细胞增殖检测使用C57BL / 6小鼠t . bruceiAnTat 1.1 e感染模型(22]。使用这个模型,Bockstal et al。23)发现,造血干细胞的数量是影响最小,但BM B淋巴细胞增殖受到严重影响t . brucei来华的老鼠,从常见的淋巴祖分数。pre-pro-B-cell人口减少了50%,20感染后,在随后的b细胞成熟阶段,也就是说,pro-B,前b,和不成熟的b细胞的人口达到超过95%的损耗由感染后的第十天,未能恢复整个进一步感染。在t . brucei感染,老鼠不存在细胞凋亡增加BM b细胞前体或变更在Icaros等B-cell-development-specific转录因子的表达,PU.1, EBF IL-7 ea2和。然而,t . brucei来华的老鼠显示减少BM CXCL12水平(23),表明在早期t . brucei感染,b细胞前体过早迁移的大英博物馆由于炎症的起始。同样,CXCL12生产降低了BM细胞决定疟原虫chabaudi感染(24]。此外,显著减少CXCL12表达式在大英博物馆的10天p . chaubaudi来华的老鼠与b细胞前体细胞的减少。在20和30天的感染,显著复苏CXCL12表达发现BM,恰巧与B淋巴细胞增殖缓慢复苏。
4所示。原生动物寄生虫感染B1和MZ b细胞反应
在成熟的B细胞、MZ和B1 B细胞似乎进化选择和维护方便提示Ab反应。因此,他们提供了一个先天和适应性的手臂之间的桥梁antipathogen免疫反应。B1细胞,有别于B2细胞的表型(B220低CD5+ / -CD11b+)和解剖位置和功能属性,B细胞的主要人口在胸膜和腹膜腔,但只代表一小部分脾脏B细胞(25]。B1细胞产生的大部分自然血清IgM和肠道IgA和表达BCR曲目丰富的高度polyspecific低亲和力受体广泛的抗原(26]。尽管B1细胞非常高效的细菌和病毒感染的控制,他们显然不发挥作用控制的原生动物寄生虫复制。事实上,BALB / c小鼠Xid携带x染色体突变(防止B1细胞发展)感染t . cruzi显示可怜的b细胞对感染的反应,伴随着低水平的血清中的特定和非特异性免疫球蛋白(27]。令人惊讶的是,Xid老鼠感染t . cruzi能够控制寄生虫血症并没有显示在野生型小鼠消耗综合征观察。此外,他们几乎没有病理学在慢性阶段的早期发展。这些小鼠的抗实验性恰加斯病与缺乏IL-10-secreting B1细胞和高水平的IFN-gamma [28]。这些结果表明,B1细胞发挥病理在南美洲锥虫病而不是保护的作用。此外,在t . cruzi感染,我们观察到一个腹膜B1细胞消失,由于一个增强的分化成特定类型的浆细胞,“Mott-like细胞”(29日]。然而,这些细胞的特定角色在实验恰加斯病尚未阐明;他们与自身免疫性CD22-deficient老鼠的表现30.和红斑狼疮31日,32)表明,这些细胞可能参与自身免疫反应中观察到t . cruzi感染。我们和其他人已经报道,腹膜b细胞反应中观察到t . cruzi感染几乎是没有特定病原体的入侵29日,33]。然而,这些“粘性”抗体可以“绑定到寄生虫提供保护。
B1细胞不仅涉及Ab分泌;事实上,他们可能调节t细胞的反应。从这个意义上讲,O 'Garra et al。34)报道,B1细胞分泌大量的il - 10和,因此,有助于BALB / c小鼠的易感性l .主要感染通过扭曲辅助网络向Th2细胞表型。通过这种方式,它已经被观察到l .主要B-cell-defective感染BALB / c小鼠Xid引发更严重的疾病控制野生型小鼠相比,(35]。另一份报告表明的行为l .主要Xid来华的老鼠可以解释与高内生IFN-gamma生产比缺乏B1细胞。事实上,B1-cell-depleted辐照小鼠显示出类似的或更糟糕的是疾病进展而控制BALB / c小鼠(36]。
B1细胞也会涉及弓形体病的发病机制通过生产Abs的热休克蛋白70弓形虫也认识到老鼠HSP70 (37]。这些Abs似乎有致病作用弓形体病的注入弓形虫来华的老鼠明显增加小鼠大脑的寄生虫数量(38]。此外,B1细胞产生的il - 10可能,反过来,忙弓形虫生存。然后,调整监管加剧Th1反应的il - 10在是很重要的弓形虫感染。
MZ B细胞也被认为是innate-like细胞可以诱导分化成短暂的浆细胞在缺乏BCR结扎。脾MZ B细胞区别于其他CD24脾脏B细胞高,IgM高,IgD高,CD23- - - - - -表达式,以及较高的表达CD21。表征众所周知,这些B细胞调节体液免疫反应对血源性2型T-independent抗原(39),但他们的角色在寄生虫感染已经几乎没有了。感应的T-independent anti-trypanosome IgM反应已被证明是一个至关重要的因素t . brucei寄生虫消灭(1]。即使增加脾细胞结构发生后t . brucei感染,显著降低脾IgM + MZ b细胞数量发生后的第一个星期感染(40]。infection-associated消失的MZ从脾脏B细胞可以解释为两个独立的机制,即细胞分化和/或细胞死亡。支持第一种可能性是MZ B细胞的快速消失,恰逢临时积累IgM +浆细胞。分析MZ留在脾脏B细胞的间隙之后的第一个峰值寄生虫血症透露,这些细胞调节膜联蛋白V表达式。此外,这些细胞表现出半胱天冬酶3基因表达以及procaspase 3转化为裂解12 kD和17 kD半胱天冬酶3激活产品建议trypanosomiasis-associated细胞凋亡的诱导脾MZ b细胞的数量(40]。在非洲锥虫,p . chabaudi chabaudi感染也引起了严重的损耗MZ脾脏B细胞(41),这种损失是主要的结果高度增加细胞凋亡率(24]。MZ B细胞作为独立t细胞的一个重要来源生成IgM +浆细胞在感染的早期阶段,细胞凋亡诱导MZ B细胞寄生虫可以使用策略来避免早期IgM保护性反应,因此,延长他们的生存。
5。原生动物感染引起大规模的B细胞反应的多克隆激活脾脏B细胞
而大英博物馆的一些protozoan-infected老鼠遭受强烈B-lineage-cell损耗、脾脏显示标记细胞增生由于强烈的b细胞的反应。脾脏b细胞反应进行的详细的分析实验恰加斯病和疟疾(10,41]。extrafollicular Ab反应,在小鼠感染t . cruzi很明显感染,几天后18天的感染后达到了顶峰。这个扩展extrafollicular反应动力学的特征引起的感染血液循环原生动物寄生虫以来p . chabaudi chabaudi感染extrafollicular plasmablasts是可见的第四天,第十天他们不依惯例地选址的periarteriolar地区白浆。在这个地区,在这两种t . cruzi和疟原虫感染,extrafollicular plasmablasts形成集群占领区域通常由T细胞的一部分。gc的外观的动力学t . cruzi和疟原虫感染后所观察到的类似与传统haptenated免疫蛋白,在gc 8天内可见免疫(42]。此外,我们发现功能(Ab)生产GCs在非典型网站。gc的脾脏t . cruzi来华的小鼠持续至少32天中看到类似的动力学响应p . chabaudi(41),l . amazonensis(43)感染。我们注意到,尽管t . cruzi感染诱发早期、持续、大规模extrafollicular和卵泡plasmablast反应加上古典和异位GCs,受感染的老鼠有一个延迟parasite-specific Ab的回应。我们的研究的关键发现(10),一个重要的Abs迅速分泌在感染期间,抗原特异性抗体是才发现感染的第三周。
大规模extrafollicular和卵泡b细胞反应的结果是多克隆血清b细胞活化,导致hypergammaglobulinemia Abs特定寄生虫和自我和/或nonrelated Ags [44- - - - - -46]。在利什曼病,hypergammaglobulinemia中描述l .主要防敏感和鼠标菌株。t . congolense感染也会导致强烈的non-parasite-specific生产Abs IgG2a的优势——和IgG2b同形像(47]。所有鼠标菌株感染t . congolense呈现明显增加脾B细胞产生的非特异性多克隆激活淋巴细胞影响主要是B细胞。菌株的t . congolense小鼠存活最长的,也就是说,C57B1/6J AKR /,脾脏B细胞的增加不明显。
不同的角色提出了多克隆b细胞活化,可以早期宿主防御的关键贡献与Abs特定光谱的守恒的结构出现在病原体。此外,多克隆激活可以通过微生物逃避机制触发稀释pathogen-specific Abs的寄主专一性的免疫反应,同时增加抗体无关。因此,最近有报道称C57Bl / 6小鼠,抵抗t . cruzi感染,改善了parasite-specific体液反应与多克隆激活b细胞减少有关。在寄生虫感染,布莱恩et al。48]研究表明,Th2细胞因子反应与放大多克隆b细胞活化和减少相关的特定的体液免疫。这份报告证明,多克隆激活b细胞在急性实验恰加斯病不是一个广义响应,表明在体液免疫的本质t . cruzi感染导致宿主易感性。在内脏利什曼病的早期感染后,有一个显著的b细胞扩张的引流淋巴结的感染,而持续感染。早在感染后的第七天,多克隆抗体(对照组,卵子,染色质)观察感染小鼠和水平出现与特定antileishmania响应。尽管B-cell-deficient JhD BALB / c小鼠相对抵抗感染,无论是B-cell-derived il - 10 b细胞抗原表达似乎是主要负责提升寄生虫血症。有趣的是,被动转移和调整的JhD BALB / c和分泌免疫球蛋白(IgM或免疫球蛋白;特定的或非特异性免疫复合物)易感性增加l . infantum感染(49]。
另一个潜在的有害作用多克隆激活是它可能打开anti-self-responses,导致自身免疫性慢性感染期间表现。增加大脑抗原免疫球蛋白自身抗体恶性疟原虫来华的病人和与疾病严重程度在非洲儿童50]。Autoreactive Abs与心内膜和神经可以发现在小鼠和人类感染t . cruzi(51,52),被认为是负责南美洲锥虫病的病理损伤。最近,我们报道,BAFF-BAFF-R信号t . cruzi感染部分控制多克隆B细胞反应但不是parasite-specific class-switched主要效应器B细胞。(肿瘤坏死因子超家族B淋巴细胞刺激器),金属外周B细胞的生存的关键因素(53- - - - - -55]相关的自身免疫性疾病的发展56),产生早期和持续感染t . cruzi。由金属封锁我们观察到细胞因子介导的成熟b细胞反应和生产non-parasite-specific IgM免疫球蛋白和影响发展的反核免疫球蛋白(57]。
此外,多克隆激活B细胞可以负责维护记忆B细胞的反应,因为连续的,无限制的刺激记忆B细胞的Ab生产可能会持续在缺乏抗原binding-specific BCR [58]。
6。B细胞影响细胞免疫反应的特点,因为他们作为APC和细胞因子/趋化因子生产商
除了Ab-secreting的前驱细胞,B细胞致力于做Ag)等免疫功能演示T细胞或细胞因子/趋化因子生产。CD8已被广泛研究+CTL对保护很重要t . cruzi免疫(59,60),但通常他们不可溶性蛋白疫苗引起的。然而,一种机制被称为cross-priming被描述,某些专业的APC可以诱导CD8+吸收后的t细胞反应外生Ag) (61年]。Hoft et al。62年)表明,B细胞可能是重要的APC功能优化诱发反应的诱导与CpG和小鼠免疫t . cruzitranssialidase,一种酶参与寄生虫传染性。他们还表明,小鼠缺乏B细胞(城市轨道交通老鼠)未能诱导保护性免疫接种时CpG和t . cruzitranssialidase。这个失败的城市轨道交通老鼠与缺乏保护t . cruzitranssialidase-specific CD8+T细胞的反应,这表明B细胞可能是重要的cross-priming CD8+CTL。此外,据报道,t . cruzi来华B-cell-deficient老鼠CD8数目减少+脾T细胞和代中央受损或效应脾记忆T细胞(63年]。弓形虫来华的C57BL / 6小鼠开发一个健壮的和不受控制的Th1反应,据报道弓形虫" B细胞,但不是天真的B细胞,能够增加干扰素γ生产脾T细胞在活的有机体内。所涉及的机制可能与b细胞表面膜结合肿瘤坏死因子的存在(64年]。
迁徙的微调调节细胞在感染是一个重要的事件中,趋化因子及其受体发挥主导作用。不同的报告表明,趋化因子受体CCR5在系统性保护过程中发挥作用和心脏炎症期间t . cruzi感染(65年,66年]。CCR5+细胞迁移到粘膜和系统性网站的趋化因子CCL3 (MIP-1a),亚兰(MIP-1b), CCL5(咆哮)。符合这些报告,沙利文et al。67年)表明,中和CCR5 CCL5−−/t . cruzi免疫小鼠产生水平的下降t . cruzi在这些特殊技能B细胞反应和减少粘膜保护老鼠。他们还表明,由B细胞产生CCL5行为以自分泌的方式增加B细胞增殖和总IgM分泌。
7所示。建立记忆B细胞反应是由原生动物寄生虫感染的影响
适应性免疫的一个特点是能够产生体液免疫记忆的记忆B细胞能够更迅速和有力应对再次接触到一个新的感染。有趣的是,有报道称t . brucei感染能够废除的功效对不相关病原体等诱发的保护性反应b .百日咳(40]。在同一条线上,斯特里克兰和Sayles [68年)表明,弓形虫感染小鼠的免疫抗体有抑郁症患者不仅在初选中,而且在二级体液免疫反应,因为它们显示IgM和免疫球蛋白g脾Ab-secreting细胞比未受控制的老鼠。所有数据讨论了在目前的审查表明,原生动物寄生虫不仅影响细胞的发展参与Ab生产(69年),但也会影响一个已经建立了针对其他病原体体液反应。然后,识别机制能够提高B细胞响应,因此,寄生虫控制也将有利于避免内存回应其他病原体的恶化。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突存在。
确认
这项工作得到国家的财政支持ANPCyT, SECYT-UNC Gruppi。我们要感谢美国国立卫生研究院疫苗(CNPq-Brazil)支付这份出版物的指控。