文摘
迫切需要开发更好的治疗自身免疫性和autoinflammatory疾病、肌肉骨骼疾病,如风湿性关节炎特别流行和衰弱。蠕虫的寄生虫完成高手修改宿主的免疫活动,所以注意力都集中在rodent-helminth模型系统发现哺乳动物免疫反应后生动物寄生虫的运作,希望揭示分子和/或机制,可以翻译成更好的治疗方法对人类自身免疫性和特发性疾病。大量proof-of-principal数据支持这一概念,寄生虫感染寄生虫,可以减少疾病伴随的严重程度已经积累了从模型的粘膜炎症。事实上,感染蠕虫的寄生虫已经尝试作为炎症性肠病的治疗,还有案例报告有关其他条件(如自闭症);然而,感染寄生蠕虫肌肉骨骼疾病的影响还没有被广泛的研究。这里,我们现在认为,这种策略应该应用于改善关节炎症和文献回顾,支持这个论点。
1。介绍
寄生虫感染寄生虫导致一系列保守的免疫事件策划,由辅助T细胞2型(Th2)事件1]。鉴于互惠在免疫调节,例如,Th2细胞衍生介质Th1细胞的活性,抑制寄生虫感染寄生虫的假设时,个人可能更容易受到其他炎症性疾病。,通过外推,感染寄生虫疟原虫可以用来治疗疾病由Th1细胞。许多种类的寄生蠕虫驻留在粘膜表面,这一再被证实感染吸虫、绦虫、线虫寄生虫可以减少结肠炎和气道炎症的严重程度在小鼠模型2]。感染寄生虫的影响在寄生虫外器官的位置尚未引起足够的关注。在这里,我们审查的影响感染蠕虫的寄生虫关节炎症。
过去四十年里以惊人的速度增加的流行自身免疫性疾病,如炎症性肠病(IBD)、糖尿病、多发性硬化和类风湿性关节炎(RA)在西方社会。类风湿性关节炎是一种痛苦和衰弱的疾病影响~北美人口的1% (3]。这种疾病的社会经济负担是巨大的;2003年美国关节炎和其他风湿性疾病的成本每年1278亿,相当于GDP的1.2%,相当于一个小,慢性衰退(4]。
目前治疗RA包括非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),糖皮质激素(gc)和疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs)。如同它们的名字所暗示的非甾体抗炎药抑制炎症,虽然他们的轻度到中度影响并不完全缓解风湿性关节炎的症状。此外,这些药物不抑制关节炎疾病的进展;因此关节损伤仍然存在。胃肠道不良反应(GIT),肾脏和中枢神经系统经常报道使用非甾体抗炎药(5]。糖皮质激素具有有效的免疫抑制和抗炎作用6),但他们使用带有相当大的长期风险:例如,GCs减少钙的吸收,影响骨骼形成,导致骨矿物质密度大幅下降在治疗的前6 - 12个月(6]。额外的副作用持续GC使用包括体重增加、再分配的脂肪组织,并增加患糖尿病的风险,消化性溃疡,胰腺炎,白内障,青光眼6]。虽然DMARDs已经成功的骨头和软骨侵蚀的发展放缓,这些药物(如甲氨蝶呤(MTX)),即使在低剂量,可以生成多种有毒副作用(7]。毒性作用的MTX已观察到肝脏和GIT,粘膜和皮肤膜,和呼吸系统和造血系统7]。
尽管许多药理的进步,当前有限的有效性和副作用的治疗关节炎的疾病强调迫切需要替代治疗(s),而只能通过更好的理解产生的介质和机制产生疼痛和炎症在联合8]。虽然人类风湿性关节炎动物模型不能完全复制,他们是无价的工具阐明免疫病理过程会导致关节炎。例如,抑制小鼠关节炎疾病通过中和促炎细胞因子、肿瘤坏死因子(TNF)α,导致anti-TNF的引入α治疗在临床实践中9]。
2。动物模型的关节炎症
大量研究表明RA更准确归类为综合症而不是一个特定的疾病,所涉及的复杂的病理生理途径即可见一斑。存在一个广泛的多样性的关节炎症模型采用兔子,天竺鼠,灵长类动物,尽管啮齿动物,到目前为止,最常用的(表1)。关节炎的感应这些模型通常采用佐剂±管理的抗原,抗原的免疫产生免疫记忆。转基因小鼠技术的使用和发展的淘汰赛压力的老鼠提供了机会检查关节炎的“自发”发展,基因和蛋白质,有助于关节炎症。
关节炎的最常用的模型是II型胶原蛋白(Col II)模型。软骨胶原是一个关键的组成部分,在关节炎症和免疫过敏坳二结果。在这个模型中,动物免疫与II型胶原蛋白(从相同或不同的物种),是弗氏佐剂乳化。这引起multijoint炎症表现为滑膜炎,炎症细胞浸润,血管翳形成,骨和软骨侵蚀,和纤维化:功能更像是人类比观察RA与辅助only-induced关节炎(26]。胶原蛋白的来源用于免疫影响疾病的特点:不齐的(从不同物种)坳二世引发急性严重腐蚀性多发性关节炎免疫后2 - 3周,虽然同源坳二唤起严重和更多的慢性关节炎(形式24]。
关节炎通常是通过使用弗氏佐剂诱导(矿物油)与(弗氏完全佐剂;CFA)或没有(弗氏不完全佐剂;IFA)添加一个灭活细菌(频繁结核分枝杆菌)。CFA是有效刺激细胞介导免疫性,导致抗体的产生。根据不同的给药途径,系统性或当地可以诱发关节炎的影响。CFA导致关节内注射引起备件其它关节,虽然不能完全概括RA这提供本地化的优势与减少系统性炎症参与疼痛的评估研究,并允许侧,noninjected联合作为一个内部控制。CFA模型常用于测试潜在的抗炎或antinociceptive治疗药物。
最近之外的各类关节炎一直使用转基因动物模型设计一个特定基因过表达或缺乏在全球范围内或在一个特定的组织。例如,过度的TNF -α导致的自发发展100%的动物的慢性侵蚀性的关节炎,与RA(类似病变27]。
在考虑感染寄生虫在关节炎症的影响,我们必须首先简要的描述与这些寄生虫感染的免疫反应,因为这是重要的后续分析如何修改“旁观者”疾病的寄生虫或感染宿主反应1]。
3所示。哺乳动物寄生虫寄生虫的免疫反应
虽然宿主免疫反应的确切性质不同物种之间,Th2表型是守恒的回应寄生虫感染小鼠和人类和标志是生产大量的白细胞介素(IL) 4、5、9、-10年和-13年(1,28),最近发现IL-21 IL-33。嗜酸性粒细胞粘膜肥大细胞增生,杯状细胞的IgE生产,增加表达免疫反应感染寄生蠕虫的特征(29日]。基本上,存在两个潜在的寄生虫可以影响宿主免疫机制的方式将修改伴随疾病。首先,产品分泌从寄生虫可能有免疫调节作用;也就是说,他们直接调节宿主免疫功能发挥的能力。第二,对抗感染的免疫反应生成可以抵消驱动自身免疫性疾病的免疫病理反应。辅助T细胞的一个被普遍认可的特性是,在Th2反应效应的存在,Th1反应被抑制,反之亦然。因此,th2型反应诱发响应蠕虫感染会在理论上有能力抑制促炎Th1反应生成免疫病理反应。模型合并感染蠕虫的寄生虫与自身免疫性疾病的表达被证明是非常有用的在阐明immuno-regulatory通路。的确,一幅是新兴感染蠕虫的寄生虫导致的一般抑制宿主免疫或创建一个immuno-regulatory环境(由il - 10,转化因子(TGF -β),调节性T细胞,或者激活巨噬细胞)的看似矛盾的观察可以解释“寄生虫疗法”可以减少Th2-dominated条件如过敏和特异反应性(1,2]。这些动物模型研究的目的是描述开始的关系将导致治疗代理控制促炎的事件的识别。
3.1。Parasite-Derived免疫调节分子
几乎,所有的寄生虫研究日期表达一个或多个分子可以修改它们的宿主的免疫反应的活动;然而,大多数的这些特征[甚少30.,31日]。一个值得注意的例外是es - 62,糖蛋白来自Acanthocheilonema vitea。es - 62的众多immuno-regulatory能力归因于磷酰胆碱的存在(32]。es - 62诱导免疫调制的特点包括改变b细胞和细胞因子扩散,转向一种抗炎抗原呈递细胞表型,并降低肥大细胞脱粒。机械化,es - 62的作用部分归因于它能够表达下调蛋白激酶C信号酶发挥作用在B细胞增生和肥大细胞脱粒[33,34]。在小鼠模型中,es - 62诱导细胞因子和抗体变化特点是增加il - 10的水平,减少促炎细胞因子(白介素、肿瘤坏死因子的水平α),生产IgG1分子(34]。因此,es - 62不只是作为免疫抑制剂;而是通过Th2-driven诱发积极抗炎反应事件。
管理es - 62可以保护小鼠免受胶原诱导关节炎通过其抑制促炎细胞因子的生产和活动(如白介素、肿瘤坏死因子α,干扰素γ)和collagen-specific抗体和唤起il - 10(合成的增加35]。的缓解关节炎的症状,es - 62治疗导致膝盖的进展与更少的参与关节肿胀,滑膜增生、细胞浸润、骨侵蚀被抑制。在es - 62的存在,文化从人类风湿性关节炎滑膜液和膜表达降低TNF水平α,il - 6 (35),而干扰素γ(36),而从RA患者外周血单核细胞表现出低的干扰素γes - 62后分泌的挑战[36]。
尽管无数的部分纯化helminth-derived分子可以抑制哺乳动物免疫反应或重定向,寄生虫的承诺作为抗炎和免疫调节药物的来源还未实现(30.,31日]。原因之一是无法分离纯抗原/分子从少量寄生虫组织;然而,我们认为这不应阻止寻找这些分子。近年来的技术进步(例如,质谱)增强我们分离的能力,描述,净化分子从微小的起始物料。此外,大量的简单的生物可用来筛选潜在的免疫调节这些分子的性质。
4所示。关节炎症的抑制蠕虫的寄生虫
众多proof-of-principal研究表明,小鼠的伴随疾病的严重程度(例如,结肠炎、气道hyper-reactivity和实验过敏脑炎)可以减少预防性或治疗感染寄生蠕虫2]。减少疾病的机制,在一个物种和模型相关的方式,归因于Th1细胞因子生产的抑制(37),诱导调控细胞因子(例如,il - 10和TGFβ)[38,39),具体的生产+调节性T细胞(40),或者激活巨噬细胞的活动(41]。(小数量的报告提出了警告,寄生虫感染寄生虫可以夸大其他疾病条件下(42]。)迄今为止我们知道只有五个出版物有寄生虫感染寄生虫的影响评估关节炎症。
据我们所知,第一个报告减少关节炎疾病helminth-infected啮齿动物是偶然发现老鼠感染线虫Syphacia obvelata减少了CFA-induced关节炎(关节的数量来参与和肿胀程度)(43]。识别后的寄生虫是观察到的一些CFA-treated老鼠疾病是有限,调查人员并没有故意感染一群动物;,而感染是意想不到的。
自发的关节炎发展在墨菲罗斯大(推广)/ lpr老鼠。这些小鼠的感染线虫Heligmosomoides polygyrus或Nippostrongylus取代巴西橡胶树导致一个稍微减少关节炎的发病率和减少滑膜增生。关节炎疾病的其他重要特性,包括血管翳形成,软骨侵蚀,和骨破坏,没有减毒通过感染寄生虫(44]。同时证明寄生虫感染寄生虫的潜在减少关节炎疾病的严重程度,本研究并没有发现具体的抗炎作用机理。
最近,Osada和他的同事们证明感染吸虫曼氏裂体吸虫减毒坳II-induced小鼠关节炎(45]。在这个研究中,天真的老鼠或感染者两周之前美国曼与不同的免疫坳二世。发达不太严重的关节炎,受感染动物的肢体参与和减少肿胀。而典型的关节炎滑膜增生等特性,炎性细胞招聘、软骨和骨/破坏在场的坳二世无毒性免疫小鼠,小鼠感染美国曼防止关节炎为评估这些措施(45]。量研究表明,4 - 5双美国曼都足以提供一个抗关节炎的效果。由8 - 12周后免疫免疫球蛋白的水平2,参与的病理坳II-induced关节炎,显著降低美国曼来华的老鼠。多克隆刺激从坳II-injected小鼠脾T细胞产生大量的干扰素γ、IL-17A和肿瘤坏死因子αil - 4和il - 10,比较小。相反的是真的从坳II + T细胞的检索美国曼-治疗的老鼠。此外,定量PCR显示upregulation il - 1β核转录因子和白介素受体激活κ- b配体(RANKL)坳二世的爪子关节炎小鼠没有观察到的美国曼来华的老鼠。il - 10和TGF分析βmRNA显示组之间没有差异,,相反,有一个微妙的增加Foxp3 mRNA爪子从免疫小鼠没有观察到坳II +美国曼治疗的老鼠。总的来说,这些数据证明预防感染的能力美国曼减弱胶原诱导关节炎疾病的严重程度,这可能是由于系统抑制促炎细胞因子的生产和增强il - 10的综合。非常相似的结果已经被他报道et al。46),显示抑制坳II-induced关节炎小鼠感染的七周,但不是两个星期以前日本血吸虫。
最近发现感染鼠绦虫,膜壳绦虫属diminuta显著的减毒CFA-induced关节炎(23]。在这个模型中,CFA的膝盖直接注入天真Balb / c或C57 / Bl6老鼠。动物被感染8天前的一个子集h . diminuta的时间点,免疫驱逐寄生虫正在进行中。CFA-treated老鼠显示增加膝盖直径20 - 40%,滑膜血流量增加,髓过氧化酶(MPO)活动增加(衡量粒细胞浸润,典型的中性粒细胞),和增加疼痛敏感性;所有这些症状和体征的关节炎症减少寄生老鼠(23]。此外,感染h . diminuta是有效治疗类固醇地塞米松或非甾体抗炎药吲哚美辛,在抑制CFA的proarthritic内注入的影响。此外,感染的抗关节炎的效果h . diminuta没有在小鼠T细胞和B细胞缺乏或α链的il - 4受体,这表明活动的适应性免疫反应对寄生虫的旁观者效应与CFA的影响。典型的反应与寄生虫感染寄生虫,从受感染的小鼠脾细胞产生il - 4和il - 10更挑战与T细胞分裂时,伴刀豆球蛋白A,比从CFA-only-treated脾细胞或天真的老鼠23]。
随后的一系列机械的研究工作(i)在活的有机体内中和抗体对il - 10和(2)il - 10 KO小鼠CD4 (iii)过继转移+T细胞从h . diminuta来华的野生型或KO小鼠il - 1023]。这些调查的结果支持结论的il - 10分量对感染的反应h . diminuta很重要的抑制CFA-induced关节炎症和CD4吗+T细胞(可以是一个来源的il - 10)从受感染的老鼠可以转移保护proarthritic CFA注入的影响(23]。
5。未来的挑战
“寄生虫疗法”的概念已经产生了巨大的兴趣科学家、公众和一些患者来说,标准的治疗方法有有限的有效性或没有47,48]。寄生虫寄生虫的研究在关节炎模型已经落后于其他疾病(例如,炎症性肠病(49从小鼠模型系统),数据表明,感染蠕虫的寄生虫可以减轻关节炎症的严重程度。其他关节炎模型的进一步研究是必要的。这些应该与临床资料补充,仔细观察和最终控制双盲临床路径。在这个节骨眼上,建议小价值的非盲研究一群寄生虫在一个定义良好的关节炎患者,在我们看来,过早提倡寄生虫治疗关节炎症。该领域的一个重大挑战将特定抗原的识别和描述一个给定的寄生虫驱动的保护性反应,这些抗原/分子可以作为药物设计的蓝图在开发新型抗炎药或镇痛药用于治疗人类疾病的一个数组。
有潜在缺陷寄生虫治疗需要仔细评估:(i)某些寄生虫(如,美国曼)不可行的候选人,因为他们造成的疾病(这并不说明降低它们的价值在动物模型的抗炎机制和免疫原则),(2)医源性感染的幽灵,(3)与特定的寄生虫感染的可能性可能会附加到现有的条件或促进疾病或并发症的临床表现。例如,最近的数据表明,寄生虫治疗可能是禁忌在治疗一种疾病的特点是增加数量的嗜酸性粒细胞(50]。此外,尽管寄生虫感染寄生虫的许多报道阻塞疾病动物模型,确切的作用机制不明确,和潜在的副作用51),给药方案,其他寄生虫或原生动物感染的影响,和宿主的免疫和营养状况是重要问题未被发掘的。
抗炎效果的评估(s)感染蠕虫的寄生虫都集中在免疫因素:一个明显的和重要的起点1,2]。然而,lipid-derived分子,基质(如成纤维细胞)和内分泌细胞,和调制的正常肠道微生物区系的都有可能抑制疾病传播事件。这些因素的作用在蠕虫抑制伴随炎症性疾病是未知的,应该努力未来研究的重点。
6。结论
尽管一些研究已经表明,寄生虫感染寄生虫可以夸大现有疾病,免疫调节环境的共识是一代由于感染寄生蠕虫,可以减少疾病伴随的严重程度(一个安排,将有利于寄生虫时完成他们的生命周期)。考虑感染寄生虫关节炎疾病的寄生虫的影响是有限的,但可用的数据支持“寄生虫疗法”的一般概念——或者更确切地说,这些数据从模型获得的关节炎和伴随的寄生虫感染有可能揭示新方法治疗关节炎。而许多明显的警告与寄生虫治疗,毫无疑问,有很多从rodent-helminth模型的分析系统,和一个“宽容”的观点“我们卑躬屈膝的朋友”可能是必要的。这是一个激动人心的转化研究,最终会生成新的数据在抗炎,proresolution,或免疫调节介质,细胞和通路可以被转换成autoinflammatory和特发性人类疾病的新方法。能够开一个特定的概念寄生蠕虫治疗疾病的个体免疫状态一直仔细的特点可能是一个诱人的未来“个性化医疗的方面。“但是,我们认为这是一个未来的可能性,而不是未来的确定性和谨慎个人抵挡任何诱惑与一种蠕虫的寄生虫感染自己。最后,我们强调动物模型需要更严格地采用全面定义所有immuneregulatory后果和潜在的副作用感染寄生蠕虫在其他方面的疾病。
利益冲突
作者没有金融或其他冲突要申报的东西。
确认
从作者的实验室的工作是由加拿大卫生研究院的科研资助(没有。拖把- 218990)。d·m·麦凯和k·a·夏基科学家奖阿尔伯塔省传统基金会的医学研究(AHFMR), j·j·麦克杜格尔是一个AHFMR高级学者。d·m·麦凯是加拿大研究主席的收件人(一级),k·a·夏基持有加拿大克罗恩氏和结肠炎基金会(CCFC)椅子在炎症性肠病(IBD)卡尔加里大学的研究,j·j·麦克杜格尔是一个加拿大关节炎社会调查员,和c e . Matisz是医学科学的成就的收件人(目标)卡尔加里大学的研究生奖学金和阿尔伯塔省Innovates-Health解决方案(AI-HS)研究生奖学金。