严重破坏骨髓B淋巴细胞增殖和细胞凋亡的过渡和边缘区B细胞在脾脏Blood-Stage疟原虫chabaudi感染小鼠

文摘

B细胞和抗体是必不可少的对blood-stage保护性免疫反应疟原虫感染。尽管广泛的研究都集中在内存以及等离子体B细胞反应在感染期间,对疟疾如何影响B细胞发育和脾成熟到边缘区B (MZB)和滤泡(FoB)细胞。在这项研究中,我们表明,急性疟原虫chabaudi作为C57Bl / 6小鼠感染导致严重破坏骨髓,B淋巴细胞增殖的影响特别是赞成,前,和不成熟的B细胞以及骨髓的表达趋化因子CXCL12 B细胞保留。此外,过渡T2的细胞凋亡和边缘区B细胞(MZ)观察期间和之后的控制寄生虫血症的第一波。相比之下,Folllicular (Fo)被保留脾脏B细胞水平在整个感染,表明这些寄生虫间隙和适当的感染控制至关重要。

1。介绍

疟疾是一种严重的健康问题在发展中国家,每年影响至少300 - 500个人的100万多人死于严重的并发症。主要在孩子超过5年,parasite-mediated过程和过度或不受控制的炎症导致疟疾发病,表现为严重的疟疾贫血(SMA),脑型疟疾(CM),特征急性肺损伤(ALI)和更严重的形式特征急性呼吸窘迫综合征(MA-ARDS) [1]。

在疟疾感染,pre-erythrocytic肝阶段主要是CD8的攻击⁺效应细胞和干扰素-γ,而抗体是对血液无性阶段的关键部件疟原虫生命周期(1,2]。对小鼠的研究缺乏B细胞发现他们无法清除疟原虫chabaudi(个人电脑)感染,而不是显示慢性未解决的寄生虫血症水平期长达120天(3]。因此,B细胞特定抗体和疟疾,除了CD4⁺T细胞,需要有效的抗疟免疫(4- - - - - -6]。血清被动转移研究在人类证实这些发现(7,8]。尽管抗体在免疫疟疾的关键作用,在我们的知识有一个差距在感染这些体液反应的细胞基础。在疟疾,几个单一的实验研究报告个人电脑感染诱发短命和长寿的浆细胞包括代功能记忆b细胞(9- - - - - -11]。此外,一些最近的人类疟疾研究报告长寿的浆细胞和记忆b细胞的生成,是否重新接触频繁的条件。然而,·怀克等人透露疟原虫yoelii能够破坏诱发的记忆(12),建议在b细胞谱系可能诱导缺陷疟疾感染。

B2血统的b细胞发育的细胞在正常情况下发生通过一系列的骨髓(BM)基质cell-facilitated过程开始在造血干细胞池,进行分层家族承诺的步骤(13,14]。B淋巴细胞增殖收益率pre-pro-B的几个发展阶段,pro-B,前B和最终成熟B细胞,显示一个IgM形式的抗原受体的高表达和低或无表达IgD成熟的标志(15,16]。来完成他们的发展,通过外围不成熟B细胞迁移;然而,只有10%的人达到脾为过渡T1类型的B细胞。重要炎症免疫条件下,BM淋巴细胞增殖往往是严重减少,弥补了脾细胞分化过程,涉及相同的b细胞分化的步骤,称为骨髓淋巴细胞增殖(17,18]。一旦过渡T1阶段已经达到,B细胞进一步发展到T2过渡B细胞,进而可以成长为边缘区B细胞(MZB)或卵泡B (FoB)细胞(19]。这些人群的特点是一组独特的细胞表面抗原,允许单克隆抗体(mAb)表型出现多色流式细胞术(20.- - - - - -22]。

虽然一些研究主要集中在分析T -疟疾的小鼠模型和b细胞记忆反应以及等离子体b细胞反应,如何是知之甚少疟原虫感染影响B淋巴细胞增殖的过程在骨髓和成熟到天真,静息细胞在脾脏。最近,据报道,严重个人电脑感染引起的瞬态损耗功能myeloid-erythroid共同淋巴细胞祖细胞的祖细胞和损失(CLPs后续),这在正常情况下维持T - b细胞发展(23]。因为B细胞的重要保护作用blood-stage疟疾,重要的是要理解的整个B细胞周期动力学和监管发展分化成等离子体和记忆B细胞在感染。在这项研究中,我们将演示,在急性期个人电脑感染B淋巴细胞增殖是严重损害骨髓和侵染诱导的细胞凋亡的T2和MZB从脾细胞耗尽这些人群。保留脾脏的脾细胞离岸价是一个来源的高亲和性,parasite-specific-class-switched血浆b细胞反应,最有可能的适当的寄生虫血症间隙后感染的急性期。感染在慢性阶段,当寄生虫血症水平低和控制,在骨髓中B淋巴细胞增殖和成熟过渡T2和MZB细胞在脾脏恢复完全,最有可能的进一步控制感染是至关重要的。

2。材料和方法

2.1。寄生虫和感染的老鼠

雄性C57BL / 6野生型(Janvier Le Genest Saint-Isle,法国;6 - 8周大)是由腹腔内感染(i.p)注入血液含有10⁴个人电脑感染红细胞(iRBC)(一种礼物的已故教授博士d . Walliker爱丁堡大学,苏格兰,英国。寄生虫血症是利用染色染色分析在感染期间从尾静脉收集的血涂片。所有老鼠住在障碍条件下和所有实验动物程序被适当的大学的伦理委员会批准。

2.2。细胞隔离和流仪分析

flowcytometry b细胞数量进行了分析。脾脏和骨髓从股骨和胫骨是从未感染控制和收获的个人电脑受感染的老鼠10、20、30、41天postinfection(π)。细胞悬浊液准备在流式细胞仪的缓冲区(1.0% BSA(σ,圣路易斯,密苏里州)DPBS)和红细胞溶解使用裂解缓冲(0.15 M NH4Cl KHCO3 1.0毫米,0.1毫米Na2-EDTA)。非特异性结合位点被封锁使用Fc块(CD16 / CD32 FcγIII / II, BD生物科学、Erembodegem、比利时)30分钟在4°C。细胞被洗两次与流式细胞仪缓冲区和沾染了生物素或fluorochrome-conjugated主要抗体(部分2。3在4°C) 30分钟。洗两次后,细胞悬浊液沾biotin-conjugated抗体与streptavidin-conjugated孵化荧光染料。检测细胞结合生物素化的抗体,孵化一个额外的30分钟在4°C。最后,细胞在流式细胞仪resuspended缓冲区1μ克7-amino-actinomycin D (7 aad), DNA荧光染料结合膜渗透已死或将死细胞,(BD生物科学)。使用流式细胞仪分析第二章流式细胞分析仪(BD生物科学)和数据处理使用FLOWJO软件(树明星Inc .,亚什兰或)。细胞在每个人口总数的比例,乘以子集内的一系列标记正面或负面的盖茨总细胞数确定为每个组织。

2.3。抗体检测试剂

下面的抗体被添加到100μ10 L整除⁶Fc-blocked白细胞准备如上所述:0.5μ0.5 g anti-CD23-FITC(克隆B3B4)μg anti-IL7rα-FITC(克隆A7R34), 0.5μg anti-CD11b-FITC(克隆M1/70;0.5毫克/毫升),0.5μg anti-CD45R (B220) -FITC(克隆RA3-6B2), 0.2μg anti-IgM-PE(克隆II / 41), 0.2μ0.5 g anti-CD93-PE(克隆AA4.1)μ0.25 g anti-CD95-FITC(克隆Jo2)μg仓鼠IgG2,同形像控制(克隆B81-3), 0.2μg anti-IgM PE-Cy7(克隆II / 41), 0.2μ克anti-CD45R (B220) -PE-Cy7(克隆RA3-6B2), 0.2μ克anti-CD93-APC(克隆AA4.1)和0.2μ克anti-CD117 (ckit) apc(克隆2 b8),从eBioscience购买(圣地亚哥,CA);0.2μ0.2 g anti-CD1d-PE(克隆1 b1)μ克anti-CD43-PE(克隆1 b11), 0.2μ克anti-CD45R (B220) -APC-Cy7(克隆RA3-6B2), 0.2μ克anti-CD19-APC-Cy7(克隆1 d3), 0.2μstreptavidin-PerCP g和0.2μ克streptavidin-PE-Texas红色,从BD购买生物科学(Erembodegem、比利时);2μ克以下抗体:CD3CD11b (Mac-1) Gr-1 (Ly-6G和Ly-6C)和ter - 119 (ly - 76)从Biotin-conjugated老鼠家族面板(BD生物科学、Erembodegem、比利时)。

2.4。流仪分析细胞凋亡

节中描述细胞被染色2。3与抗体。polycaspases-based细胞凋亡测定,标记细胞进一步反应caspase-1 FLICA荧光剂,3,4,5,6,7,8,9,使用家人聚流仪分析还存在分析工具包(分子探针,表达载体、Merelbeke、比利时)。

2.5。统计分析

进行了统计比较以及和一维方差分析比较使用图基和Dunnett测试时的文章(GraphPad棱镜v.4.0 GraphPad软件有限公司圣地亚哥,CA)。

3所示。结果

3.1。个人电脑作为瞬变抑制感染导致b细胞发展的骨髓

评估不同的b细胞前体种群的动力学在骨髓个人电脑疟疾,总骨髓和脾脏细胞与未感染控制老鼠和老鼠在10,20、30岁和41天π和分析使用flowcytometry据表1。寄生虫血症是测量的百分比在感染和寄生的红细胞的代表性剖面如图1。在第十天的感染,当寄生虫血症水平达到峰值,有超过95%的损耗的b细胞特定的前体人口在骨髓中。后来,b细胞淋巴细胞增殖缓慢恢复,直到pre-pro-B pro-B和前b细胞数量回preinfection水平天41π(图2)。

之间的交互发展中B细胞趋化因子CXCL12及其受体CXCR4是B淋巴细胞增殖的关键(14,24),引起逐步发展发展中B细胞通过专门的骨髓里(25]。在这里,我们观察到个人电脑是感染导致CXCL12表达显著减少骨髓10天π,这与观察到的减少在那个时间点b细胞前体细胞。在20和30天的感染,显著复苏CXCL12表达测定骨髓,与B淋巴细胞增殖(图的观察缓慢复苏3)。此外,当我们分析了发展中B细胞感染小鼠的骨髓细胞凋亡诱导,没有区别与未感染控制老鼠(数据未显示),这表明细胞凋亡并不是一个主要贡献者观察到的损耗脾脏B细胞前体的数量。

炎症,表现为高水平的肿瘤坏死因子和其他1型细胞因子,对骨髓有负面影响b细胞的发展。感应CXCL12表达式之后减少了迁移的发展中B细胞的骨髓被描述为了配合骨髓在脾脏B淋巴细胞增殖的发生17,18]。在这里,在第十天个人电脑感染,一个独特的人口发展中B细胞(pre-pro、职业、预处理和不成熟的B细胞在一起定义为7法⁻,林⁻,AA4.1^嗨,B220⁺)被发现在脾脏,相比显著增加(图未感染的控制4)。然而,发展中B细胞在脾脏的数量已经减少白天20π,这个人口完全消失了一天30π(图4),恰逢两CXCL12表达式(图观察到的复苏3在骨髓中)和b细胞发展(图2)。

3.2。个人电脑过渡的疟疾导致细胞凋亡在脾脏B细胞

过渡B细胞形成细胞B细胞之间的联系发展在骨髓和成熟到成熟的边缘区或滤泡在脾脏B细胞。在个人电脑感染小鼠,明显降低T2过渡观察B细胞在脾脏感染的第十天,紧随其后的是一个完整的恢复20天π。(图5)。

细胞凋亡的诱导是通过测量分析的活动还存在细胞内使用流式细胞仪。有趣的是,大约80%的T2过渡b细胞数量以触发凋亡在11天π。感染控制,在41天当T2 b细胞数量不再减少,细胞凋亡水平感应回到preinfection水平(图6)。

3.3。个人电脑感染导致细胞死亡的边缘区B细胞(MZ)但不是卵泡(Fo) B细胞

分析小鼠感染个人电脑作为显示,有超过95%的损耗在MZB细胞的感染在10和20天脾脏,紧随其后的是30天强劲复苏π。相比之下,没有明显FoB细胞数量的下降过程中感染(图7)。

进一步分析显示,大约80%的MZB细胞在脾脏在11天的感染是发生细胞凋亡(图8)。白天感染41半胱天冬酶的激活水平回到preinfection水平,这正好与观察到的复苏MZB脾细胞数量。相比之下,没有增加FoB中细胞凋亡的诱导个人电脑随着感染。

4所示。讨论

多克隆淋巴细胞活化与脾肿大,hypergamma-globulinemia和自身抗体生产的共同特征疟原虫人类和实验小鼠感染模型。个人电脑在小鼠感染模型被广泛使用恶性疟原虫感染人类。主要特征是感染寄生虫血症水平在20 - 30%之间的第十天左右感染,其次是2 - 3个月低度慢性感染。因此,这是一个合适的模型来研究免疫过程潜在收购semi-immunity疟疾感染后(9]。强大的先天和Th1反应相关感染的早期阶段和保护被认为是与干扰素-γ,TNF,没有生产。在峰值寄生虫血症发生转向Th2细胞因子的生产和减少急性感染的主要寄生虫血症和慢性阶段主要控制在b细胞和锁定的方式(26- - - - - -28]。抗体血阶段的保护作用疟原虫感染从参与裂殖子的调理素作用,寄生的红细胞刺激巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用,寄生虫封存,直接裂殖子中和(29日,30.]。有强有力的证据表明自然后天免疫blood-stage疟疾是强烈依赖于抗体(29日,31日- - - - - -33]。然而,实验小鼠和人类疟疾的数据显示激活或内存CD4的损失⁺T细胞、B细胞、浆细胞和短暂的malaria-specific抗体在急性感染的总统初选(28,34- - - - - -36]。因此,它可能缺乏高效、持久的保护性免疫中观察到人类疟疾是由于缺陷在b细胞谱系。免疫和感染疟原虫或其他病原体已经被描述瞬变抑制和/或改变骨髓造血作用,其次是增加未成熟的细胞从骨髓迁移,包括破布+成熟B细胞(37]。在这种情况下,增加GL7-expressing细胞在PBMC中发现的个人电脑感染小鼠,这些细胞似乎也主要是不成熟的B细胞有可能从骨髓迁移(38]。同意这一点,我们在这项研究中,在急性血液主要阶段个人电脑感染,b细胞发展严重受损的损耗超过95%的b细胞在骨髓前体细胞。后来,当感染的急性第一高峰已经克服,寄生虫血症仍低于检测水平,B淋巴细胞增殖在骨髓中慢慢地恢复。丧失发展中B细胞从骨髓之前一直联系和减少骨髓CXCL12,导致发展中B细胞外围的动员。按照这个,我们在这里报告一个减少CXCL12生产的骨髓和涌入发展中在脾脏B细胞感染的急性期。这种过早迁移的骨髓可能反映了补充过渡的生理过程在脾脏B细胞池,但是实际结果的瞬时损失骨髓B淋巴细胞增殖。炎性细胞因子TNF报道调节B细胞发展通过减少骨髓保留的能力发展中B细胞。([17],在[复审18])。血清的个人电脑为感染小鼠肿瘤坏死因子水平非常高的峰值寄生虫血症(39),因此有可能减少TNF-modulated骨髓中CXCL12生产导致观察到受损的B淋巴细胞增殖。

它已经被描述之前,大多数的脾细胞凋亡个人电脑感染小鼠B细胞,最有可能由多克隆激活B细胞通过一种机制可能涉及Fas [40]。在这里,我们表明,a个人电脑作为过渡的感染导致严重的损耗T2在脾脏B细胞和MZB细胞但没有显著改变FoB细胞数量在感染的早期阶段。过渡T2和MZB细胞的损失主要结果高度增加细胞凋亡的发生在这个人口约80%的T2和MZB细胞发生细胞凋亡在感染的急性期。然而,最有可能MZB细胞也作为一个重要的独立来源t细胞生成IgM +血浆B细胞在感染的早期阶段,看到parasite-specific IgM反应在第8天已经很高,在第14天峰的感染(41]。在这种情况下,它可以通过大规模MZB导致细胞死亡,推测这种寄生虫是在自己的优势在急性自保护个人电脑感染(部分)依赖于特定的IgM和不自然的IgM(主要是由b - 1细胞产生)40]。相比之下,没有FoB脾细胞的侵染诱导细胞凋亡。在个人电脑感染小鼠,有许多class-switched血浆B细胞在外周血和脾脏,包括主要IgG2a-secreting细胞(42- - - - - -45在寄生虫间隙],发挥重要作用。最有可能的保护FoB细胞池在感染期间,作为主要来源的高亲和性malaria-specific class-switched等离子B细胞,进而对寄生虫间隙是必不可少的,允许鼠标控制个人电脑随着感染。

相信周期性的再感染有必要保持疟疾和后天免疫疟原虫特殊抗体是短住在没有再感染的情况下,这意味着b细胞记忆应对疟疾感染可能是有缺陷的或不佳(1,46]。然而,发展和长寿malaria-specific记忆b细胞广泛讨论。一些研究表明,疟疾感染妨碍发展的长寿的浆细胞和记忆B细胞(35,47,48),而其他人则在动物模型和人类感染证明isotype-switched记忆B细胞做开发和检测到几个月或几年的血液和/或脾(38,46,49]。然而,记忆的持久性仅在外周血B细胞可能不会与特定体液免疫的长寿。在这种背景下,在这两种疟疾患者以及疟疾的小鼠模型,两个短暂的(50,51和长寿49)反疟原虫抗体反应在纵向和横向研究已报告。然而,的情况疟原虫yoelii特定疫苗记忆B细胞的侵染诱导删除以及长寿的浆细胞包括特定于旁观者描述了免疫反应(12]。因此,可以推测的前景发展一个有效的疫苗是预防人类恶性疟原虫或间日疟原虫感染是比非洲锥虫感染,如果进一步研究澄清几个不同感染设置是否没有连续破坏免疫记忆在疟疾感染或是否有相似的情况观察非洲锥虫感染(52]。

综上所述,我们的观察很适合先前的研究,详细阐明b细胞动力学发展和成熟期间疟疾感染,这是必不可少的理解疾病和抗疟疾疫苗的未来发展。

承认

诉Bockstal和n .吉尔茨博士研究员科研基金的弗兰德斯(FWO)。

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