血红素的作用和活性氧在增殖和生存的鲁兹锥体

文摘

鲁兹锥体负责恰加斯病的原生动物,理解一个复杂的生命周期两个截然不同的主机和一系列的形态和功能转换。血红蛋白降解昆虫向量内释放大量的血红素,而这分子产生一系列生理功能。此外,缺乏完整的生物合成途径t . cruzi表明血红素作为trypanosomatid生存必不可少的分子。在主机内,t . cruzi应对突发性环境变化特别是在氧化还原状态和血红素能够增加活性氧的基底生产(ROS)也可以产生寄生虫有氧新陈代谢的副产品。在这方面,ROS感应很可能是一个重要的适应机制,这些微生物与宿主的相互作用。在本文中,我们讨论血红素的主要功能和ROS易感性t . cruzi生物学。

1。鲁兹锥体及其生理周期

鲁兹锥体由一组复杂的寄生虫种群在人类中传播,向量,水库,和野生和家养动物1]。这种寄生虫是恰加斯病的病原体或美洲锥虫病2通过锥蝽向量)和传播,这是吸血昆虫,当他们以脊椎动物宿主。

后昆虫饲料在脊椎动物的血液感染,寄生虫的开发周期始于锥蝽的肠道。在前中肠,大多数血液trypomastigotes转变成epimastigotes摄入后几个小时。一些epimastigotes乘以纵向二分裂,在昆虫直肠,新的分化(metacyclogenesis过程)发生在哪些epimastigotes变成metacyclic trypomastigotes。这些metacyclic trypomastigotes(高传染性)粪便脱落,达到一个新的脊椎动物宿主的血液后主机划痕昆虫叮咬。生物穿透粘膜有许多巨噬细胞;经过激烈乘法在宿主细胞无鞭毛体的形式,他们再次转变成trypomastigotes,回到脊椎动物循环,完成周期(3]。这些一系列的形态学和生物化学转换生命周期可能会发生在响应外界刺激(4]。最近,活性氧(ROS)和血红素被假设是重要的信号分子。这样,原生动物寄生虫,特别是位于这些分子不断释放的地方,必须进化出特殊的机制来利用它们。本文将专注于血红素的主要特点t . cruzi生物学和不同形式的这些寄生虫是如何容易ROS。

2。向量的鲁兹锥体

2.1。咬模式和血红素分子的重要性

这两个Rhodnius prolixus和Triatoma 5物种在疾病传播是非常重要的。分化成五幼虫阶段,这些生物的成人阶段是由他们的食物。这些吸血昆虫摄取6到12倍原来的重量的血液。通常,大约10毫米的血红素与血红蛋白是获得在一个单一的摄入(5]。

血红素是一种无处不在的分子通常与多肽链通过铁原子之间的相互作用和组氨酸或蛋氨酸残留。血红素催化许多氧化过程在生物系统和细胞功能是非常重要的,因为它是参与氧气运输(血红蛋白和肌红蛋白),在细胞呼吸(细胞色素),在抗氧化防御(氧化酵素),在药物解毒酶(P450)和细胞信号调节(一氧化氮合酶)6,7]。因此,血红素和hemeproteins参与氧气敏感性等基本功能,细胞呼吸、代谢、生长、更新,和细胞分化,这对生物的生存都是至关重要的。此外,血红素是一种有毒分子由于其生成活性氧的能力和其两亲性特征,与脂质膜,导致改变膜透化作用和细胞破坏8- - - - - -11]。

2.2。血红素吸收的t . cruziEpimastigotes

文献报道,一些生物取决于基本hemeproteins但缺乏部分或完全的血红素生物合成途径;trypanosomatids都包含在这一组(12,13]。事实上,生物化学和基因组研究已经证明没有血红素生物合成的关键酶t . cruzi(14,15]。在这方面,它是合理的,这些寄生虫血红素从向量中肠的。

事实上,在发展t . cruziepimastigotes消化道的昆虫、寄生虫利用外源性生长因子。使用超微结构的研究,指出这些因素被内吞作用通过鞭毛的口袋和入口孔(16]。入口孔,在前鞭毛口袋附近的细胞,是首选的条目牛白蛋白和转铁蛋白,reservosomes,核内体的成熟形式(17]。

有趣的是,血红素的内化和血红蛋白通过不同的路线和/或机制。它已被证明通过荧光显微镜使用修改后荧光血红素类似物,条目不是通过降低温度,通过预培养无标号血红蛋白或减少ATP生产。另一方面,血红素的运输受到环孢霉素,抑制剂的ATP结合盒转运蛋白(ABC)类型。这是第一个证据表明血红素吸收的活动涉及到22 (Pgp)同系物,ABC转运蛋白(18]。它也被其他昆虫trypanosomatids包括推断短膜虫属deanei,短膜虫属oncopelti,和Blastocrithidia culicis从他们的细菌内共生体获得血红素19]。

2.3。血红素的细胞内贩卖t . cruziEpimastigotes

尽管血红素的荧光模拟是内化的速度比血红蛋白t . cruzi的存在,表明两种不同途径用于目标分子,血红素的细胞内的流量是一样的其他各种分子,包括一些蛋白质(18,20.]。血红素内化在入口孔开始,涉及细胞囊泡,沿着身体(核内体早期),和结束reservosomes,已被描述为一个网站对蛋白质和脂质积累(18]。

2.4。血红素的信号分子t . cruzi扩散

Malaquias和奥利维拉21)表明,当暴露于促有丝分裂的因素存在于胎儿血清,t . cruzi细胞刺激phosphoinositide-specific磷脂酶C (PI-PLC),导致累积的磷脂酰肌醇3 -磷酸(IP3)和甘油二酯(DAG)和增加他们的扩散。最近的研究表明第二信使的重要性在trypanosomatids分化,包括t . brucei全身的营地(循环一磷酸腺苷3′5′)22]。数个丝氨酸/苏氨酸激酶,包括细胞周期蛋白依赖性激酶(23)和一个cAMP-dependent蛋白激酶(PKA) [24),磷脂酰肌醇3-kinase [25),一个calcium-dependent蛋白激酶(PKC) [26),和一个激酶依赖钙/钙调蛋白[27),已确定t . cruziepimastigotes通过生化研究,在某些情况下,通过分子研究,如PKA [28,29日]。这些激酶的鉴定小组证实了帕森斯等。30.]。也在t . cruzi之前,epimastigotes分化成metacyclic trypomastigotes,营水平增加3到4倍的分化诱导t . cruziepimastigotes, metacyclic trypomastigotes [31日]。

它已经表明,血红素,但不是血红蛋白或多肽,刺激t . cruzi扩散在体外剂量依赖性的方式。不同菌株进行了测试(Y和Dm28c),和两个相同的方式增加。此外,血红素浓度范围广被使用,即使在较高的浓度,细胞扩散后,血红素之外(18]。作者推测,血红素可以开车t . cruzi通过一个激酶级联扩散。

Heme-induced epimastigotes增长不受cGMP-dependent蛋白激酶抑制剂的影响(PKG), PKC, PKA, PI3K或细胞周期蛋白依赖性激酶。此外添加93 KN Myr-AIP(钙调蛋白激酶的抑制剂)的文化这些细胞降低了预期增长,表明钙调蛋白激酶参与heme-mediated细胞信号(32]。此外,作者表明,heme-inducedt . cruzi增长与CaMKII [31日),展示一个信号作用的血红素分子在生物周期鲁兹锥体。最近,血红素调节(Na⁺+ K⁺atp酶,通过血红素受体介导PI-PLC / PKC信号通路的刺激利什曼虫amazonensis(33]。另一方面,锥虫属brucei brucei这种生物分子可能参与营养控制;它能够抑制活性ectonucleoside三磷酸diphosphohydrolases (E-NTPDases),一种酶,这种酶参与的生成自由的细胞外腺苷,连同ecto-5′核苷酸酶(34]。

2.5。氧化还原代谢t . cruzi

原生动物寄生虫的脊椎动物和无脊椎动物宿主,t . cruzi容易氧化造成机制,包括活性氧(ROS)。活性氧可以降解过程中产生的血红蛋白在昆虫中肠向量由于大量的血红素的释放或的副产品t . cruzi有氧代谢(5,35]。在呼吸中,分子氧可以接受部分减少,形成相对稳定的物种,通过接受一个,两个,三个电子,形成超氧化物阴离子O₂^•−过氧化氢(H₂O₂)和羟基自由基(^•哦),分别36]。高啊₂^•−NADPH氧化酶产生的也可以复杂,它由巨噬细胞吞噬后立即变得活跃。超氧化物自由基的形成也能生成H₂O₂由自发或SOD-catalyzed歧化作用[37]。

线粒体是ROS生成在大多数真核细胞的主要来源。线粒体ROS是公认的关键元素在细胞信号过程和在各种退化机制38]。锥虫科家族的特征是一个长线粒体扩张地区称为动基体中线粒体DNA (kDNA)是观察到的39]。尽管有这些独特的特点,线粒体的trypanosomatids能够生成和维持膜电位与哺乳动物线粒体(40]。

像其他trypanosomatids一样,t . cruzi有一个复杂的抗氧化防御系统,随他们的生活阶段,有别于哺乳动物宿主和昆虫向量在其复杂性。与宿主,trypanosomatids缺乏谷胱甘肽/谷胱甘肽还原酶(GR)和硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶系统。它们的氧化还原代谢取决于特定的二硫酚称为trypanothione及其相应的还原酶,trypanothione还原酶(TryR)。此外,t . cruzi缺乏过氧化氢酶,谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),两个主要的真核的解毒酶采用过氧化物。尽管这两个酶的缺乏,t . cruzi拥有两个抗氧化蛋白,ascorbate-dependent hemoperoxidase,几个不同的氧化物酶,其中至少有两个与GPx分享序列同源性,和四个含铁超氧化物歧化酶(SOD)。氧化还原代谢的一个完整的回顾t . cruzi,41]。控制平衡细胞外ROS生产和细胞的能力来处理这些氧化剂可以预测某些生命阶段殖民的成功和生存在主机上。

3所示。微分磁化率t . cruzi人生阶段ROS

t . cruzi对氧化应激反应的不同取决于它的生命阶段。10株的分析t . cruzi表现出显著增加trypanothione合成酶(尽量)和胞质和线粒体tryparedoxin过氧化物酶亚型,在分化的noninfective epimastigote的感染性metacyclic trypomastigote形式。此外,这些海拔在抗氧化酶被证明是更明显的比减毒的毒性菌株(42]。与此同时,抗坏血酸盐过氧化物酶和TryR保持不变在不同的生命阶段的寄生虫42]。

这些差异在敏感性之间的遗传多样性与血统t . cruzi。两种不同的菌株之间的比较研究t . cruziTulahuen应变(t . cruzi六世(43),以前归类为t . cruzi我)和Y应变(t . cruziII),显示显著差异在抗H₂O₂治疗。Epimastigote Tulahuen应变的形式已经被证明更抗H₂O₂比Y应变,提出更高的活动glucose-6-phosphate脱氢酶(G6PDH),一种酶参与NADPH的供应,由于trypanothione-dependent系统的本征函数和增加胞质tryparedoxin过氧化物酶(TcCPx)内容35,44]。有趣的是,Tulahuen应变被证明是更容易使用苄硝唑,一个众所周知的prooxidant trypanocidal药物,比Y应变(45,46]。与这些研究结果一致,t . cruzi我菌株Col1.7G2,西尔维奥•10倍cl1呈现出更多的抗H₂O₂治疗比t . cruzi第二株詹和Esmeraldo cl3。然而,与Y和Tulahuen菌株的表型观察,这些差异不可能简单地归咎于菌株的氧化还原电位的差异分析(47]。在这种情况下,微分对氧化应激的敏感性被认为是由于MSH2活动的变化,一个核心组件的DNA突变和错配修复(MMR)机械(47]。MMR已识别的一个关键功能和修复基地不匹配和帧转移不匹配,逃避在DNA复制DNA聚合酶校对(48]。

对人生阶段,t . cruziepimastigotes似乎更容易生成H₂O₂造成chagasic患者的血清黄嘌呤氧化酶活动缺乏补充系统。这种血清的治疗epimastigotes导致细胞生长的抑制作用在体外、SOD活性下降和膜脂质过氧化作用的增加。有趣的是,相同的结果没有观察到当寄生虫从健康人血清处理49]。为什么epimastigotes对人类血清的敏感性高于感染性形式尚不清楚,但epimastigotes的接触新鲜的人类血清在短时间内导致细胞呼吸作用,降低线粒体膜电位的损失,增加了啊₂^•−生产和释放细胞色素c,这一过程细胞程序性死亡的特征(50]。此外,似乎线粒体基本作用epimastigote-dependent补体的激活;的积累大量的Ca^{2 +}观察线粒体基质内,导致部分耗散的内在膜电位和O₂^•−生产(51]。除了导致内生增长啊₂^•−在接触与人类血清epimastigotes, noninfective阶段也触发O₂^•−通过巨噬细胞,形成高,几乎致命的,对细胞毒性的形成过氧亚硝基(52- - - - - -54]。另一方面,感染性trypomastigotes可能不太接触过氧硝酸盐,这些形式可能不会有效地刺激呼吸道破裂(54]。然而,内化的t . cruzitrypomastigotes由巨噬细胞可能激活NADPH氧化酶,参与O₂^•−生产和过氧硝酸盐的形成。这些表格还显示更高的灵敏度比H。过氧亚硝基₂O₂(37]。相反,田中et al。55)表明,H₂O₂是主要的氧代谢物负责杀人t . cruzi巨噬细胞内,t . cruzitrypomastigotes已经被证明更耐杀死了H₂O₂比epimastigotes。LD的₅₀epimastigotes丧生的6.0 nmol /分钟/毫升的H₂O₂,而LD₅₀trypomastigotes 8.7 nmol /分钟/毫升的H₂O₂在体外(55]。暴露metacyclic trypomastigotes到70μM H₂O₂6 h引起46-fold G6PDH特定活动的增加,而epimastigote G6PDH活性形式呈现在同一条件(时间减少56]。看来trypomastigotes更耐药主要通过激活巨噬细胞死亡或通过增加氧自由基epimastigotes [55]。然而,过度的epimastigote TcCPX寄生虫增加毒性和抗巨噬细胞死亡57]。在trypomastigotes,增加抗氧化酶的表达也可能涉及这些形式的持久性在血清中(41,58,59]或期间内巨噬细胞吞噬作用。同意这个想法,trypomastigotes TcCPx过表达,导致寄生虫血症增加和组织炎症小鼠感染(37]。更严重的感染也在转移性形式的观察利什曼虫;这被认为是由于功能酶类的活性(60]。因此t . cruzi抗氧化防御可以被视为一个重要毒力因子(37,57]。

虽然t . cruzi对ROS epimastigotes更敏感,这些细胞可以容忍各种水平的氧化剂。预处理的t . cruziepimastigotes H较低₂O₂浓度(15 - 20μ米)允许增加细胞增殖的寄生虫,伴随着瞬态适应应对更高的H₂O₂浓度(35]。此外,瞬态氧化应激可以诱导t . cruziepimastigotes增长血红素刺激通过机制由凸轮激酶II-like通路(61年]。这种适应机制可能与增加精氨酸激酶的表达水平,一种酶参与磷酸精氨酸之间的互变现象,精力充沛的潜力高一个分子的,如肌酸和ATP。氧化还原的过程被认为是独立的内容,表明一个未知的参与应激反应机制(62年]。

4所示。氧化还原代谢和耐药性

目前使用的药物对恰加斯病是使用苄硝唑和硝呋莫司,两个硝基化疗药物trypanocidal效果和描述生成活性氧的能力。ROS生成可能会通过硝基的还原硝基阴离子自由基的作用或hydronitroxide激进然后可能与氧气反应生成O₂^•−。(63年,64年]。磁化率的t . cruzi硝呋替莫和使用苄硝唑被描述为与自由和共轭谷胱甘肽的水平(63年,65年]。治疗t . cruzi文化与硝呋莫司或使用苄硝唑导致的损失减少硫醇化合物(谷胱甘肽,trypanothione glutathionyl亚精胺),这可能被认为是由于减少了这些化合物的共轭代谢物硝基的药物,而不是一个对硫醇氧化影响消费(65年,66年]。除此之外,也观察到redox-cycling硝呋莫司只是收购活动在高剂量浓度(> 400μ米),两个数量级高于所需的抗增殖活动(66年]。此外,硝呋莫司报道作为一种抑制剂t . cruzitrypanothione还原酶,酶负责维护降低细胞内的硫醇(67年,68年]。免费或共轭谷胱甘肽的总量的不同菌株之间可能差别很大t . cruzi之间或不同生命阶段的一个独特的应变,用下面的微分序列:epimastigote > trypomastigote >无鞭毛体(64年]。这些硫醇含量的差异可以解释的多样性在抵抗t . cruzi阶段与这些药物和治疗ROS的感性。的电阻t . cruzitrypanocidal药物也可以与酶的高表达抗氧化剂。在体外全身的t . cruzi耐使用苄硝唑提出增加表达的胞质和线粒体tryparedoxin过氧化物酶亚型和FeSOD亚型,与记者敏感的血统。(69年- - - - - -71年]。有趣的是,这些观察没有参与自然耐药菌株(69年- - - - - -71年]。在t . brucei,SODB1零突变体(胞质,glycosomal)展出三倍增加易感性硝呋莫司比野生型细胞(72年]。看来,使用苄硝唑和硝呋莫司转移硫醇化合物作为自由基拾荒者从他们的能力。因此防止ROS的毒性作用可能依赖酶的抗氧化活性。抗氧化防御系统和药敏研究最多t . cruzi总结在表1。

关于寻找替代药物恰加斯病,萘醌等天然化合物的活性天然产物的几个家庭的高等植物,已进行了广泛的调查(73年]。像使用苄硝唑和硝呋莫司,萘醌的细胞毒性与氧化还原循环和ROS生成(74年]。最近,三个衍生化合物C-allyl lawsone (2-hydroxy-3-allyl-1 4-naphthoquinone)对细胞内无鞭毛体被证明是有效的,减少感染小鼠巨噬细胞的比例,宿主细胞毒性较低。事实上,似乎这种化合物参与线粒体损伤,伴随着增加H₂O₂的一代。Epimastigotes被证明比trypomastigotes更耐药与这些化合物治疗,尽管一个更加敏感的线粒体和高积累的H₂O₂细胞内(75年]。萘醌的另一种类型α-lapachone导数,trypanocidal效应。这种化合物对两菌株进行了测试t . cruziY应变(t . cruzi(二)和哥伦比亚应变(t . cruzi我),提出了抗治疗高于Y符合这些发现,Y应变部分耐药和哥伦比亚应变高度对当前使用的化疗药物。与其他萘醌相比,这个α-lapachone导数没有生成自由基的能力,相反,它可能在抑制蛋白酶的功能76年]。尽管感性ROS可能与不同t . cruzi组,在体外prooxidant药物易感性之间的分析t . cruzi我和t . cruzi第二株显示无显著差异(45,46]。然而,使用苄硝唑的敏感性之间的相关性不同的基因群t . cruzi被描述(77年]。这个话题仍然是有争议的,在这种情况下,必须考虑地理分布和系统发育的距离寄生虫(45]。

5。结论

t . cruzi接触氧化应激后epimastigotes呈现不同的行为。看来,这些细胞可以处理外部的H₂O₂,另一方面,从哺乳动物血清等网站ROS的生成和免疫系统对这些细胞代表一个挑战。例如,包围的磷酸酶t . cruzi更耐的亚致死剂量的过氧化氢比吗锥虫属rangeli磷酸酶(78年]。有趣的是,trypanothione不同的浓度在epimastigotes 1.52 - -2.1毫米,在trypomastigotes 0.5毫米,0.12毫米无鞭毛体(41]。同时,增加抗氧化酶的表达在分化t . cruzi从一种noninfective感染性形式,trypomastigotes [41,58]。相比之下,压力诱导抗氧化剂利什曼虫chagasi不是伴随着ROS增加食腐动物,而是建议与热休克蛋白像HSP70 (79年,80年]。的机制t . cruzi逃离氧化破裂的哺乳动物巨噬细胞仍然未知;然而,表面的磷脂酰丝氨酸暴露trypomastigotes表面诱发影响巨噬细胞才会安静下来。这个概要文件也在凋亡细胞作为一种手段来避免抗炎反应(67年]。

越来越多的兴趣了解如何参与活性氧信号过程,允许寄生虫殖民等不同的微环境。通过这种方式,特别是对于t . cruzi,这个群体的极端异质性及其对氧代谢物必须仔细说。这些观察,除了他们的流行病学意义,可以允许更有效的发展恰加斯病的药物治疗。

确认

这项工作是由Fundacao德帕罗尽管带动做里约热内卢(FAPERJ)和慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府(CNPq)。

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