针对电化学治疗癌症细胞和分子水平的机制

摘要

电化学处理（ECT）是由流过的直流电流进入癌组织，以诱导肿瘤消退有希望的新方法。ECT应用于临床研究中表现出良好的效果不同种类的肿瘤。此外，基础研究几乎没有疗效的评价领域所做的，剂量反应和细胞毒性。因此，目标是研究在ECT的抗肿瘤作用的细胞机制，并促进ECT的基础研究数据。在细胞水平的研究，肿瘤细胞（肉瘤180，SCC-7，艾氏癌）使用ICR小鼠和C3H小鼠进行了研究。在研究组中，控制的pH值下，10毫安×150secs，10毫安×300secs，和10毫安×600secs组分别测定五次。在组织层面的研究，ECT是在接种于C3H小鼠的右脚上部肿瘤进行。在每一组中，小鼠通过颈脱位ECT处理后6,12和24小时处死，取出肿瘤。切除的肿瘤固定在用10％福尔马林组织，和HE染色和细胞凋亡抗体染色从得到的组织切片和观察进行。在细胞水平上研究中，在所有的ECT组中观察到统计学上的差异显著在肉瘤肿瘤生长测定研究与对照组进行比较。 Statistically significant differences were also observed in Scc-7 in all ECT groups compared to the control group. In the intratumoral pH measurement study, there was a statistically significant difference between the anode and the cathode in each group compared to the control group. In the examination at the histological level, microscopic observation of a slide stained with apoptosis antibody with a magnification of 400 times showed that 6hrs after ECT it was stronger and then decreased. By performing ECT, a weak current flows in the living body. As a result, changes in tissue pH, generation of gas, etc. occur. In this study, it was also confirmed that the intratumor pH value becomes strongly acidic on the anode side and strongly alkaline on the cathode side. In addition, this study confirmed the occurrence of gas during treatment of ECT. Changes in the pH and the like cause changes in the environment in the cell, denaturation of proteins, apoptosis, and necrosis. In this study, a significant increase in apoptosis was confirmed in each ECT group compared to the control group. Treatment effects by ECT were also observed in tumor growth measurement studies and tumor weight measurement studies. From these research results, ECT is considered to be effective as a tumor treatment method.

1.介绍

目前，三大治疗（手术疗法，放疗，化疗）是癌症治疗的主流。外科疗法是手术去除病变或肿瘤细胞和正常组织中的方法，只有当癌症仍然在原发病灶可以完全治疗。放疗是一种局部治疗是治疗癌症只喜欢和手术疗法的环境中，但不像手术疗法它是没有去除器官的治疗方法。目前使用的辐射包括X射线，γ射线，质子束，重粒子束，等等[1]。

化疗是一种使用化学物质抑制癌细胞分裂，杀死癌细胞的治疗方法。这种抗癌药物在使用后进入血液，破坏全身周围的癌细胞，因此具有全身性作用。癌症称为全身性疾病，早期局限于某一部位的局部病灶逐渐转移到全身，成为全身性疾病。手术治疗和放射治疗多用于局部肿瘤的治疗，而化疗被认为是治疗全身性疾病更合适的方法。然而，在这三种主要治疗方法中，通常无法避免身体负担和免疫力下降等副作用。近年来患者生活质量(QOL)的改善被纳入考虑范围，而免疫治疗等副作用较少的治疗方法已引起人们的关注。目前，这些治疗可单独使用或联合使用[1]。

ECT是由流直流电到癌组织诱导肿瘤消退的有前途的新方法[2-4]。Nodenstrom首次使用直流电治疗人类肺部肿瘤[五，6]。胎儿生长和增殖的肿瘤是电负性在腹壁外，并比具有较慢增殖率或停滞组织更负。各种研究已在1958年以来汉弗莱进行报道肉瘤-180肿瘤的消失在直流电应用程序只在1958年，考虑到他们可以从外部停止组织的生长和增殖供电7，8]。Xin等人报道，截至1994年，已对6000多个不同肿瘤实施ECT治疗，总体总缓解(CR)和部分缓解(PR)为71.8% [6]。

在临床研究中，ECT应用于不同类型的肿瘤并取得了良好的效果，但该领域几乎没有组织研究。

此外，基础研究尚未在疗效，剂量反应，细胞毒性评价领域做的，ECT的生物学机制尚未确定。因此，在我们的研究，研究的目的是利用老鼠建立ECT机制和最佳条件。它的目的是在ECT的抗肿瘤效应细胞水平和DNA水平的研究机构，并促进数据ECT的基础研究。

2.方法

数字1显示这次使用的ECT设备。

pH测量仪器：由HORIBA购买（型号：d-21，型号：EX-20，电源：9 V DC）。

pH电极：自Fuji化学品有限公司玻璃电极（特殊顺序）购买。

2.1。在细胞水平上进行研究

封闭式Coloney的ICR [的Crj：CD-1]鼠标和近交C3H / HeNCrj鼠标分别在日本SLC使用。为了熟悉本研究的育种情况，我们购买了为期一周的预育种用于研究。饲养条件常规条件下饲养。室温为22±3℃和湿度为60〜70％。

在光控制，水和饵料（CA-1，日本CLEA株式会社）自由摄取12小时的光周期从上午06时00分到下午6:00作为比较对照组，仅在肿瘤接种和抗肿瘤效果组，对照组被分为3组：肿瘤+10毫安×150sec基，肿瘤+10毫安×300秒基，和肿瘤+10毫安×600秒基。在这项研究中，6周龄时各组雄性小鼠各组中使用。

2.2。肿瘤细胞

肉瘤-180肿瘤细胞是小鼠肉瘤细胞系。

腹水癌(Ehrlich- lettre ascites carcinoma, EAC)又称埃利希细胞癌。它最初被确定为小鼠腹水肿瘤。

其他细胞系是由细胞东北大学（仙台，日本）资源生物医学研究中心和理研细胞库（日本筑波）分别提供。

所述FSA FIBRO接种到C3H小鼠用于研究肉瘤（以下肉瘤）和艾氏癌（以下埃尔利希）接种到ICR小鼠和SCC-7鳞状细胞癌（以下SCC-7）。

肉瘤和埃利希从小鼠腹膜内拉出通过从小鼠取出和洗涤细胞几次，使细胞达到约1×10⁶细胞0.05毫升0.9％盐水，并用于研究。有SCC-7储存在液氮中，解冻，并在在5％二氧化碳具有足够湿度的培养箱，在RPMI 1640有胎牛血清混合升温，并保持在培养箱内培养2和3个月。大约1×10⁶细胞从混合溶液倾和0.05ml的无血清培养基混合，并用于研究。肉瘤，艾氏和SCC-7的接种部位是在鼠标的右脚的右上部皮下接种。

2.3。麻醉

戊巴比妥钠购自Dainippon Pharmaceutical。它配制用0.9％生理盐水中的10％的浓度，腹膜内施用，并用于麻醉。剂量浓度为10%戊巴比妥钠10ml/kg。该研究开始腹腔给药后大约10分钟，ECT研究过程中使用。

2.4。ECT治疗方法/条件

当接种于小鼠的右脚的上部的肿瘤的长和短径达到2厘米×2厘米的肉瘤的大小（图ECT进行2)。

在Ehrlich和Scc-7中，当大轴和小轴达到10mA×150secs×10mA×15secs时，行ECT。在治疗条件下，电极被插入整个肿瘤，使阳极和阴极之间的距离在1 cm以内，ECT是在戊巴比妥钠麻醉下进行的，目前使用的10mA。伤口之前和电极的插入后，用70％乙醇小心消毒。

2.5。肿瘤生长测量研究

当接种于小鼠右脚上半部肿瘤长轴和短轴达到肉瘤大小2cm×2cm时，行ECT。随后，在Ehrlich、Scc-7中，当长轴和短轴大小为1cm×1cm时，行ECT，每天观察肿瘤生长迟缓状态，直到第14天，判断ECT效果。

肿瘤体积以(1），其通常由通过游标卡尺测定的值使用。

2.6。肿瘤重量测量

在肉瘤，SCC-7，将小鼠通过上进行ECT后第14天颈脱位法处死，肿瘤去除，并测定重量。也埃利希处死由第33天颈椎脱位鼠标进行ECT后，除去肿瘤，测定重量。

2.7。抑瘤率

肿瘤抑制率从式（计算2）基于肿瘤重量。 其中CW是目标组的平均肿瘤重量和Tw为样品组的平均肿瘤重量。

2.8。肿瘤pH测量研究

将Ehrlich肿瘤细胞接种于ICR小鼠右脚上部，待肿瘤长轴和短轴大小约为1cm×1cm时行ECT。接着将pH测量电极穿入阴极侧和阳极侧，分别测量对照组的pH值，10mA×150s、10mA×30s、10mA×600s组各5次。

2.9。回顾在组织学水平

日本SLC使用Inbred的C3H/HeNCrj小鼠。有限公司。为了熟悉本研究的育种情况，我们购买了为期一周的预育种用于研究。饲养条件常规条件下饲养。室温为22±3°C和湿度为60〜70％。在光控制，水和饵料（CA-1，日本CLEA株式会社）自由摄取12小时的光周期从上午06时00分到下午6:00

作为比较对照组，仅在肿瘤接种和抗肿瘤效果组，对照组被分为4组：肿瘤+10毫安×15秒组，肿瘤+10毫安×300秒基，肿瘤+10毫安×60秒组，和10毫安×150sec组。在这项研究中，6周龄时各组雄性小鼠各组中使用。

所述SCC-7鳞状细胞癌接种到C3H小鼠，并用于研究。那些储存在液氮中温热，并用在5％二氧化碳的充分湿度培养箱，在RPMI 1640有胎牛血清混合解冻，并保持在2-或3-月培养箱。大约1×10⁶将细胞从混合溶液中倒出，与0.05 ml无血清培养基混合，用于研究。接种部位在小鼠右脚右上部皮下接种。戊巴比妥钠购自Dainippon Pharmaceutical。其配方为0.45%生理盐水，浓度为10%，腹腔注射，用于麻醉。剂量浓度为10%戊巴比妥钠10ml/kg。该研究开始腹腔给药后大约10分钟，ECT研究过程中使用。

当小鼠右脚上部接种的肿瘤长轴和短轴大小为1cm×1cm时，行ECT。

作为处理条件，ECT被戊巴比妥钠麻醉下用注射到整个肿瘤，使得阳极和阴极之间的距离为内10毫安×150秒的电极进行，并且所用的电流为10毫安。

伤口之前和电极的插入后，用70％乙醇小心消毒。ECT物上接种于小鼠的右脚的上部的肿瘤进行的，并且将小鼠通过颈脱位法（颈椎脱臼）6，12处死，并且每个组ECT，以及肿瘤在24个小时后除去。将切下的肿瘤固定在10％福尔马林的组织。

的控制和肿瘤组织的组织切片之后的每个处理，制备，和染色方法是通过苏木精和曙红（HE）进行染色，细胞凋亡染色细胞凋亡的抗体与ApopTag®的KIT染色。

2.10。统计分析

本研究中的所有测量均以平均±标准差表示。采用SAS进行统计分析。采用参数方差分析验证各组肿瘤体积、重量及凋亡细胞数的差异。P小于0.05为显著性。

本研究已获铃鹿医学科学大学动物研究伦理委员会(Ref: 2003/423/15)批准。

3.结果

3.1。研究细胞水平

的平均值和由测量和去除，肿瘤抑制率后肿瘤的重量而获得的肿瘤体积的标准误差被示出为平均值和标准误差为每个肿瘤。横轴表示治疗后的天数，纵轴表示肿瘤体积，横轴表示试验组，并且垂直轴表示肿瘤重量后切除除以肿瘤。此外，平均值和肿瘤内的pH值的标准误差如图所示。横轴表示的研究组，纵轴表示肿瘤的pH值。数字3示出了由肉瘤180细胞肿瘤抑制率。从10毫安×150sec组观察到统计学差异显著与对照组相比（p < 0.05)。10mA * 300sec组和10mA * 600sec组与对照组比较，差异有统计学意义(P <0.05，P <0.01)。

肉瘤-180细胞的肿瘤重量如图所示4。在10mA的×150sec基，10毫安×300秒基，10毫安×600秒组与对照组相比（观察到统计学差异显著P < 0.01)。

数字五显示Scc-7细胞对肿瘤的抑制率。10mA×15秒组与对照组比较，差异有统计学意义(P <0.05)。

10mA * 300sec组和10mA * 600sec组与对照组比较，差异有统计学意义(P <0.05，P <0.01)。

通过SCC-7细胞中的肿瘤重量显示在图6。从10毫安×150sec组观察到统计学差异显著与对照组相比（P <0.05)。

10mA * 300sec组和10mA * 600sec组与对照组比较，差异有统计学意义(P <0.05，P <0.01)。因此，所有的肿瘤抑制效果均在ECT治疗组中观察到。

数字7示出了由艾氏癌肿瘤抑制率。从10毫安×150sec组观察到统计学差异显著与对照组相比（P <0.05)。

在10mA的×30秒组和10毫安×600秒组中观察到统计学差异显著与对照组相比（P <0.05，P <0.01)。

通过艾氏癌细胞中的肿瘤重量显示在图8。在10mA的×150sec基，10毫安×300秒基，10毫安×600秒组与对照组相比（观察到统计学差异显著P < 0.01)。因此，所有的肿瘤抑制效果均在ECT治疗组中观察到。

阳极侧瘤内PH测量结果如图所示9和pH值，在阴极侧在图中示出10。阳极组和阴极组中观察到统计学差异显著相比于对照组（P <0.01)。

3.2。回顾在组织学水平

HE染色和细胞凋亡抗体染色。数据11-14示出了在400倍的倍率在凋亡每组与细胞凋亡的抗体染色的载玻片的显微镜观察中的数量的变化。用于ECT治疗后的细胞凋亡6小时观察，在10mA的300秒×组和10毫安×600秒组观察到统计学差异显著与对照组相比（P <0.01)。观察ECT治疗12小时后细胞凋亡情况（P <0.05）在10mA的×150sec组和10毫安×600秒组与对照组相比，将10毫安×600秒组中有统计学差异显著（P <0.01）被录取。

用于ECT治疗后的细胞凋亡24小时的观察，有在10毫安×150sec组有统计学差异显著（P <0.01)、10mA×300sec组和10mA×600sec组(P <0.05)与对照组比较。

HE染色的载玻片被示出为每个组中的图15-17，致密化肿瘤细胞如图所示18。

10mA的×150sec基，10mA的300秒×，和10mA的×600秒组中观察到统计学差异显著与thec对照组相比（P <0.01)。

HE染色的载玻片被示出为每个组中的图15-17和固缩赘生性细胞被示出。统计学在10毫安×150sec基，10毫安×300秒基，10毫安×600秒组（观察到显著差异P <0.01)与对照组比较。

4。讨论

1978年Nordenstroem通过电气化治疗获得抗肺转移性恶性肿瘤和肺癌的效果。从那时起，它作为一种治疗肿瘤的方法开始受到关注。五]。适应条件是实体肿瘤，并尝试对所有组织类型的肿瘤。特别地，CR + PR的超过90％的结果已报道在皮肤癌，恶性黑色素瘤，浅表鳞状细胞癌，外阴癌，和瘢痕癌[9]。然而，关于它的原理仍有许多理论，但都没有得到证实。

看来，ECT引起快速和极性依赖性变化在生理溶液中在癌组织中，以及类似的电化学过程介导的观察到的肿瘤生长的降低。ECT是作为辅助治疗潜在有用的，因为它减少局部肿瘤负荷，但不改变转移的程度[五]。

根据辛等人的研究中，阳极插入在肺癌肿瘤，和阴极，从至少所述肿瘤在肿瘤的直径的距离的端部插入，并进行ECT。其结果是，我发现它是由发生的水化[受损10]。由此看来，从阳极到阴极通过进行ECT，围绕阳极围绕阴极脱水本地水合水分移动。即，建议的是，阴极和阳极是有效的。

此外，由于脱水作用发生在阳极侧，电阻升高，组织温度升高，因此似乎存在热疗效应。

然而，已经报道，通过热疗发现在局部温度测量，没有观察到在ECT通过Miklavcic等进行。[11]。

此外，本研究在观察HE染色切片时未观察到热疗效应，认为ECT无热疗效应。也有报道称长时间小电流治疗效果优于短时间大电流治疗[10]。

即使在此研究中，在10mA的300秒×组和10毫安×60秒组观察ECT效果，但10毫安×150sec组中，ECT的效果并没有认识到那么多，类似于辛等人的报告。量和处理时间都被认为是在ECT的重要因素。

根据Ito等人的研究，有报告说，证实5-氟尿嘧啶浓度在ECT组的肿瘤组织显着高于在对照组。

这被认为是抗癌药物通过打开Na进入肿瘤组织细胞的结果^-和K⁺通道等。进行ECT也会发生蛋白质变性。

使用Li等人的研究。报道，放射免疫测定法显着降低白蛋白和球蛋白围绕在犬肝阴极和阳极。根据Ito等人的研究，血红蛋白转化成铁（III）原卟啉氯化物（C₃₄H₃₂ClFIIIN₄Ø₄=氯血红素，它是阳极上的酸性血红素和铁(III)原卟啉(C)₃₄H₃₂Ø₄ñ₄FeOH)) = Hematin (Hematin)也有报道发生[12]。

研究报告已取得，在使用Yun等人的人KB细胞的体外研究中，pH为4.53的阳极周围和10.46围绕阴极并在24小时后的pH返回到7.5 [13]。

在里面在活的有机体内研究使用小鼠SCC-7细胞在本研究中，肿瘤内的pH值是在4.20×10毫安和150secs 1.82 10mA时×阳极和10毫安×600secs周围300secs。

据证实，pH值，在阴极，12.31的在10毫安×150secs，11.37在10毫安×300secs，和在13.15×10毫安600secs周边改变为强酸性与1.31。

由于这一结果与Yun等报道的相似，因此我们发现ECT由于pH值的改变而有治疗作用。细胞内pH值的变化与细胞外pH值的变化相同;例如,H⁺增大，细胞外pH值减小，细胞内pH值减小。因为它在阴极周围是强碱性的，它导致液化坏死和细胞的活性很快失去，因为它在阳极周围是强酸性的。此外，细胞内碱化增加钙的流动，导致细胞内钙增加²⁺。由于钙²⁺在电解质是在各种病理过程中的毒性的决定性因素，发生细胞失调时细胞内稳定分解。当Ca²⁺变得过度，人们认为Ca²⁺起到杀死细胞，因为它可以导致细胞死亡中起重要作用。

在细胞内pH和在细胞中的离子的形状变化被认为原因凋亡[14-16]。

在1995年，使用吉田肉瘤细胞在Ito等al.'d王朝RAT的研究还表明通过DNA微弱梯形图案琼脂糖凝胶电泳由威利方法和通过缺口末端标记方法的核。污渍的阳性染色是公认[17]。

在这项研究中，细胞凋亡，进行抗体染色，而不是琼脂糖凝胶电泳或缺口末端标记法;我们发现小时后它改变至10mA×300secs和10毫安×600secs基，1小时后它改变至10mA×300secs基，并且24小时后出现了在细胞凋亡中显著增加各组相比于对照组。此外，细胞凋亡的发生特别是在插入所述电极附近得到了确认。

这一结果是类似于伊藤等人的，而且可以肯定的是ECT导致细胞凋亡。这一结果表明，细胞凋亡的肿瘤治疗中的作用存在于ECT。根据该结果，当用于治疗ECT条件为低至10毫安×150secs，时间，其在细胞凋亡发生取决于病症治疗在10mA×300秒，10毫安×300秒，当条件为高达10毫安×600secs，6小时后，12小时后，24小时和之后，似乎它们之间的差异。

此外，通过ECT，高浓度的钠⁺，K⁺围绕阴极确认，和Cl的高浓度^-周围的阳极已被证实。其他离子钙²⁺，镁²⁺，锰²⁺、铜²⁺和也为它们整合的移动速度成反比的原子，钠的直径的大小⁺，后来比至K⁺，对于运动差的Na⁺，K⁺围绕阴极更积聚。神经兴奋的发生是由于更多的Na⁺和K⁺云集。当细胞受到合适的物理化学刺激，在细胞膜的离子透过性急剧变化，从而导致刺激和变化。

这个动作电位的产生被称为激励，和细胞膜具有兴奋性，并且根据所述刺激通过激发属性兴奋称为激发细胞膜。虽然没有任何直接这项研究，可以肯定的是这样的事情也引起肿瘤的一些变化，因为它是由ECT所致。

自由基的氧化氯₂，O-₂阿,₃被吸附在阳极[18，而这又必然导致坏死[19]。在阴极附近，氧通过氢从组织中排出坏死。即使在本研究中，我们也证实了坏死是由于组织的HE染色引起的，所以ECT引起了坏死。如上所述，我们认为ECT原理是通过改变细胞内的pH值来改变细胞质底物的电解质浓度，从而导致细胞损伤和细胞死亡。

本研究观察了Scc-7在10mA x 300sec组和10mA x 600sec组的抑瘤作用。

这是类似于云等人的研究。通过传递电力，肿瘤的pH值被吸引在阳极侧，氯₂通过结合所结合H上产生₂Ø在组织，氯₂生成HCl HClO Na⁺吸引哦^-上用NaOH改变为强碱性生成的阴极侧，这被认为是影响肿瘤细胞的结果20]。

坏死发生的位置由ECT电化学反应普遍存在的范围内，并且，因为它被再吸收，在肿瘤重量，观察到的差异。这被认为是基于同样的原理，通过阿肖克K. Vijh等报道。[19]。其结果是，有人建议，在ECT观察到肉瘤-180肿瘤抑制效果作为各组比肿瘤抑制率中观察到肿瘤抑制效果。

在使用艾氏研究，可以认为，腹水肿瘤在作为为什么每个组中观察到的肿瘤生长测定明确的肿瘤抑制效果的原因的该电响应更强烈出现。此外，坏死发生的位置由ECT电化学反应良好接收的范围内，因为它被再吸收，在肿瘤重量，观察到的差异。SCC-7的肿瘤是肉瘤和艾氏癌腹水了。因此，ECT治疗显示，在含水量下降显著。

这一结果似乎与Ashok等和Gu等报道的原理相同[19，21]。其结果是，各组比肿瘤抑制率中观察到肿瘤抑制效果。CR是在10毫安×600秒组中观察。从这些结果，证实ECT在这项研究中的肿瘤抑制效果。此外，通过进行在未来reresearch，它被认为是可能导致更多的可靠的研究，进一步发展和使用ECT系统。我们对未来的设备将能够快速的临床决策的巨大潜力。ECT降低医疗费用和患者的压力。然而，还需要验证癌症治疗的每种类型的癌症相关重要问题的可靠的效果。

五，结论

在本研究中，与对照组相比，每个ECT组都证实了细胞凋亡的显著增加。在肿瘤生长测量研究和肿瘤重量测量研究中也观察到ECT的治疗效果。从这些研究结果来看，ECT被认为是一种有效的肿瘤治疗方法。

数据可用性

用来支持这项研究的结果的数据是可用的，请相应的作者。

利益冲突

作者宣称关于上述原稿的最终版本没有竞争的利益。

作者的贡献

所有作者都参与了文献检索、对所评文章的解读、对资料的分析和对手稿的审阅。所有作者均已阅读并认可该论文。

致谢

在这项研究中,作者承认教育部,文化,体育,科学和技术通知71号“基本准则实施的动物实验研究组织”(2006年6月1日),省环境的“标准实验动物饲养和存储和缓解疼痛”与参考参考。

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