尼日利亚轮状病毒A的流行病学：分子多样性和最新见解

摘要

自1985年首次报告以来，老龄问题一直是尼日利亚的一个主要疾病负担。流行率上升，造成严重的公共健康后果，特别是在儿童中。Rotarix®疫苗已经在尼日利亚上市。然而，轮状病毒常规疫苗接种尚未纳入国家免疫规划。尼日利亚轮状病毒的分子流行病学显示存在多种基因型，基因型为G12P这是最新的介绍。然而，尼日利亚轮状病毒的分子数据存在差距。因此，我们回顾了尼日利亚分离的轮状病毒的分子数据，并在Genbank中分析了尼日利亚轮状病毒株的VP4和VP7基因。我们已经表明，尼日利亚轮状病毒分子流行病学有明显的趋势，其中2010年后出现的ew基因型介绍。我们还从分析中观察到G12谱系III基因型作为显性基因型的出现。该信息阐明了尼日利亚的轮状病毒分子流行病学，并提供了轮状病毒基因型不断扩大的前景。我们建议设立分子监测机构在考虑将轮状病毒疫苗纳入尼日利亚国家免疫计划之前，NCE在全国范围内对不同或重组菌株的进化进行监测。

1.背景

轮状病毒是全世界婴儿和幼儿严重胃肠炎的主要原因;据报道，2016年负责约128,500人死亡，超过70％的案件发生在撒哈拉以南非洲[1，2］．轮状病毒导致大约25800万令的胃肠炎，需要家庭护理，约2400万个需要医疗注意[2］．轮状病毒相关死亡率大幅下降，2000年死亡52.8万人(46.5万至59.1万)，2013年死亡21.5万人(197,000至233,000)，其中75%发生在非洲和亚洲。印度和尼日利亚分别占22%和14% [3.］．印度、尼日利亚、刚果、埃塞俄比亚、中国和巴基斯坦这六个国家占全球轮状病毒腹泻死亡负担的一半以上[3.，4]轮状病毒是1973年左右发现的，当时Bishop等人的电子显微照片显示十二指肠粘膜薄片上有小颗粒[5]随后在患有胃肠炎的儿童粪便样本中发现[6］．轮状病毒发现后，其他几种较早与动物腹泻疾病相关的病原体，后来因形态特征相似而被发现为轮状病毒，如婴儿鼠流行性腹泻(EDIM)和猴剂11 (SA 11) [7］．

RotaVirus感染了小肠的成熟绒毛上皮细胞，并且感染往往导致儿童发烧，呕吐和腹泻。脱水和电解质扰动是婴儿主要发生的旋流动感染的主要临床续集。轮状病毒感染通常是局部的;然而，一些研究报告了RotaVirus腹泻的儿童中的抗原血症或病毒血症[8，9]。也有报告表明轮状病毒在肠道外部位感染，如呼吸道、肝脏、肾脏、淋巴结和中枢神经系统[10］．

轮状病毒感染的一线预防策略是研制对抗病毒的疫苗。在美国，世界卫生组织(WHO)推荐使用轮状病毒疫苗后，轮状病毒感染的发病率和死亡率已大大降低[11］．目前，美国食品和药物管理局(FDA)和世卫组织批准使用两种获批的轮状病毒疫苗，一种是默克制药公司生产的牛人重组五价疫苗(RotaTeq®)，另一种是从G1P衍生的单价人减毒活疫苗(Rotarix®)病毒株(89-12)，最初在美国辛辛那提开发，由葛兰素史克生物制品公司生产[12］．在尼日利亚，Rotarix®疫苗已在市场上销售，但尚未纳入扩大免疫规划。

2.轮状病毒的分类和基因组组织

轮状病毒是属于呼肠孤病毒科轮状病毒属的非包膜RNA病毒；呼肠孤病毒科的其他成员包括正呼肠孤病毒属、环状病毒属、感冒病毒属、香附病毒属、植物呼肠孤病毒属、水生病毒属、稻瘟病毒属、海狸病毒属、伊多呼肠孤病毒属和真菌呼肠孤病毒属[13]根据病毒衣壳蛋白VP6的抗原特性，根据抗原特异性将轮状病毒属进一步分类为7个血清型A至H。该蛋白具有多种抗原表位，可用于A组轮状病毒的亚组分类（SG）。根据这一分类，SGI、SGII+SGI和II以及SG non-I和non-II已根据对2种单克隆抗体的反应性进行了鉴定[14］．1989年，一种二元分类系统基于两个外衣壳蛋白VP4和VP7的免疫反应性，类似于用于流感病毒[15］．根据这个分类系统，有32个G基因型和47个P基因型(https://rega.kuleuven.be/cev/viralmetagenomics/病毒分类/ 7-RCWGMEETING，比利时鲁汶大学里加学院的更新)。

最近的轮状病毒分类系统于2008年提出,涉及到所有11轮状病毒基因片段的完整基因组序列的星座Gx-P [x] -Ix-Rx-Cx-Mx-Ax-Nx-Tx-Ex-Hx,代表VP7-VP4-VP6-VP1-VP2-VP3-NSP1-NSP2-NSP3-NSP4-NSP5/6片段的基因型。该分类系统是基于所有11个基因片段的系统发育分析和特定核苷酸截断百分数[14］．在通过该系统之后，设立了跨各学科的不同科学家的轮状病毒分类工作组（RCWG），以维持，评估和监控该系统。

轮状病毒核酸由11段双链RNA组成。去蛋白的轮状病毒RNA是非传染性的，这表明它们拥有自己的依赖RNA的RNA聚合酶，并利用它来产生mRNA [16］．轮状病毒基因组长约18500 bp，每个片段的长度在667到3302 bp之间变化[14］．轮状病毒基因序列丰富A+U(58% ~ 67%)，双链基因组端到端的碱基配对，具有正意义，序列为:m⁷GPPP.GC[17］．每个正链RNA片段都以一个5 '胍基序列开始，然后是一个由一组保守序列组成的5 '非编码序列。然后是一个开放阅读框(ORF)，编码蛋白质产品，并以终止密码子结束。然后是另一组非编码序列，其中包含一个3 '端保守序列子集，以两个3 '端胞苷结尾[17］．

3.尼日利亚轮状病毒的流行病学

最早报告轮状病毒引起的腹泻是由Fagbami在Oyo州的社区附近进行的等．［18］．其他后续研究表明，在Ibadan中急性胃肠炎的儿童不到5岁的儿童，急性胃肠炎的急性胃肠炎感染普及[19，20]这些早期研究确定了轮状病毒在尼日利亚儿童中的存在和循环，但没有调查导致报告疫情的循环基因型。尼日利亚最早证明轮状病毒感染在急性胃肠炎儿童中的基因型分布的报告是在1997年[21在伊巴丹、奥约州和博尔诺州迈杜古里的儿童中。在这项研究中，患病率为14.3%;基因型G1和G3也有报道。该组研究人员的另一项研究于1996年在尼日利亚报道了首个VP7序列分析[22］．这些最初的报告激发了人们对轮状病毒研究的兴趣，几名工作人员在随后几年报告了尼日利亚儿童中轮状病毒感染的不同流行率。

关于尼日利亚轮状病毒分子流行病学的第一份主要报告是在20世纪初至90年代中期由Adah和Olaleye二人完成的[21- - - - - -23］．在这些早期的报告中，基因型是G1P和G3P为优势基因型;他们还报告了一些胃肠炎患儿粪便的混合基因型组合。报道了首个来自尼日利亚G1和G3型轮状病毒分离株的完整VP7核苷酸序列[22］．随后，其他工人开始检测其他基因型组合，例如G2P和G8P ；混合基因型也有报道，如G1G8P ，G1G9P ，和[24，25］．最近的朱喻网等等。［26]检测到异常基因型，主要是基因型G12P菌株和后来的Ayolabi等等。［27]碱等[28]检测到的G4P. ，G4P. ，和G3P来自Sokoto的儿童中的菌株。关于轮状病毒分子特征的最新报告报告了以前在非洲未发现的不寻常的G3菌株[29］．另一份具有里程碑意义的报告是关于亚达的等等。［30表明宿主内可能存在重组G8P人轮状病毒HMG035株与来自泰国的牛A5株非常相似。2016年，报道了首个来自尼日利亚的轮状病毒分离物的全基因组序列[31］．这些序列源自牛/人重新排列G8P ，HMG035 G8P. ，和NGRBg8 G8P ．迄今为止，这些是唯一完全测序的尼日利亚轮状病毒分离株。

4. 1994年至2015年尼日利亚的RotaVirus VP7（G）和VP4 [P]基因型的分子多样性

在将第一轮病毒序列提交到Genbank和2016年的RotaVirus基因型的分子演变，我们在Genbank搜索和下载了GenBank的所有可用的尼日利亚轮状病毒VP4和VP7基因序列，可提供在线数据库RotaVirus资源，可用在国家生物信息信息中心（NCBI）。使用群集W程序对齐下载的序列，并使用邻居加入算法使用具有1000释放遗传分析（Mega 6.0）软件的邻近的加入算法进行的系统发育分析，http://www.megasoftware.net．使用Bioedit www.mbio.ncsu.edu/bioedit/进行氨基酸比对。在WebLogo程序中生成了代表对齐的氨基酸序列的序列标识，网址为https://weblogo.berkeley.edu/logo.cgi．补充表1和2显示从国家生物技术信息中心（NCBI）数据库下载的尼日利亚轮状病毒序列列表，GenBank中可用的尼日利亚轮状病毒VP7和VP4序列的轮状病毒资源。

根据我们的分析，尼日利亚VP7序列可分为7个基因型，G1、G2、G3、G8、G9、G10和G12。2000年以前分离的较老菌株属于G1、G8和G10基因型，而2010年之后恢复的一些较新的菌株属于G8、G9和G10基因型。最近从污水流出物中分离出的菌株[32]属于G1和G3，如图所示1．这些序列中的大多数已经在各种期刊上发表了多年[21，26，30，32］．Rotavirus G1将聚集成2个谱系的污水分离物，污水分离株II落入血管II和临床分离物，如前所述[32］．2010年至2013年期间恢复的VP7序列大部分属于G3和G12基因型，并在两次独立暴发中恢复。第一次疫情于2011年发生在尼日利亚西南部的伊勒伊夫岛[26]2013年，第二次疫情发生在尼日利亚东部的埃努古、尼日利亚西南部的伊莱伊夫和尼日利亚北部的迈杜古里[29，33]几乎所有G3分离株，尤其是2011年爆发株，都属于谱系III。2011/2013年爆发的所有G12基因型菌株都属于G12基因型谱系III，如图所示1．在9个被分析的菌株中，有3个菌株VP7基因序列的395bp区域内仅有10个核苷酸发生了变化(图)2（b）)；这表明尼日利亚G12轮状病毒株VP7基因的遗传保守性。

尼日利亚VP4基因型的分子多样性低于VP7。根据我们的分析，VP4分为4个基因型，即P4、P6、P8和P1。几乎所有VP4基因序列都是在2000年之后提交的，除了一个HMC035 G8P1999年被阿达隔离等等。［30］．分析的大部分序列来自2012年至2013年的最新分离株[29，33].根据我们的分析，大多数基因型P孤立在线III内落在血统中，而基因型P孤立落在血统上我（图3.）;这与以前的报告一致[29，33］．尼日利亚G12部分序列的氨基酸和核苷酸序列都是保守的，分析的G12分离株之间的氨基酸序列都是完全保守的。以上综述了尼日利亚轮状病毒分离株VP7和VP4的遗传多样性和系统发育。

5.讨论

轮状病毒病已在尼日利亚确诊，可引起急性肠胃炎(AGE)，严重临床表现主要发生在5岁以下儿童[2，34］．轮状病毒疫苗已引入商业市场，在尼日利亚使用，但尚未纳入国家免疫规划。我们也目睹了不同基因型的出现，包括种间重组[30，31]。2010年发表了关于轮状病毒引起腹泻的最全面的报告之一[25]阿米努先生等等。［25在本研究中，腹泻儿童患病率为18%，年龄匹配对照组为7%;基因型G1P据报道是最丰富的基因型。其他的报告包括在Jos [35，患病率为13.8%。最近的研究表明，轮状病毒引起的腹泻在尼日利亚不同地区的流行率有所上升。例如，Iyoha的一项研究等．［36]报告了尼日利亚贝宁市19.2%的儿童感染轮状病毒引起的急性肠胃炎。另一项在尼日利亚北部索科托的5岁以下儿童中进行的研究也报告了轮状病毒引起腹泻的高流行率，经ELISA检测轮状病毒抗原阳性的比例为25% [37］．2016年对伊巴丹儿童进行的一项研究报告称，患病率为18.5% [38］．来自尼日利亚北部的最新报告显示，卡杜纳儿童轮状病毒引起的肠胃炎患病率为32.2% [39］．

尼日利亚轮状病毒的分子流行病学研究表明，全球流行的常见基因型G1P发生了变化和G1P这是在新千年到来之前报道的[23，27]，对基因型（如G9P） ，G12. ，G12P. ，［26- - - - - -29].尼日利亚对轮状病毒引起的AGE的实验室监测非常差，大多数医疗机构缺乏诊断设施。这在该国对轮状病毒实际年龄负担的了解方面留下了巨大的差距。大多数已将轮状病毒疫苗接种引入其EPI计划的国家已经建立了分子监测，以监测现有基因型的趋势以及不同和疫苗逃逸突变株的出现[40，41］．在人-牛重组五价疫苗Rotateq®临床试验期间，在西非的3个地点对轮状病毒基因型G8进行了为期2年的大型临床试验随访。研究显示，非洲G8毒株与疫苗G8毒株具有相似的牛遗传主干[41].该信息使我们了解了五价轮状病毒疫苗RotaTeq®有效性的原因[41］．这只是分子流行病学如何帮助发展中国家控制轮状病毒的一个例子。在尼日利亚，这种类型的长期多位点分子研究是缺乏的，大多数分子研究是由学者进行的短期机构研究[23，29，33]在这篇综述中，我们分析了从1994年到2015年分离的轮状病毒VP7和VP4基因序列，时间跨度为21年。在此期间，从尼日利亚报告了七种VP7基因型，即G1、G2、G3、G8、G9、G10和G12基因型，其中G9和G12基因型是最新的分离株[22- - - - - -24，26- - - - - -29］．我们的分析亦发现从污水中回收的环境分离物[42]。我们的分析显示，基因型G12谱系III在尼日利亚迅速出现并占优势。该基因型分离物的糖蛋白基因中也存在特定的遗传保守性，表明该基因型在尼日利亚具有共同的祖先起源。基因型G12已迅速成为许多国家的主要基因型之一 [43］．其迅速传播的原因尚不完全清楚，可能是由于尼日利亚等国最近才出现这种病毒。与我们的分析相比，VP4基因型差异较小，因为只有4个基因型被鉴定为P基因型作为最占主导地位的。尼日利亚的RotaVirus的分子数据不足，因为我们只能检索两种分离物，完全基因组序列NGRBG8 G8P分离于1998年和HMGO35 G8P1999年被隔离[31］．该牛-人重组分离株具有非常相似的遗传结构，RVA星座为G8P-I2-R2-C2-M2-A11-N2-T6-E2-H3。分离株NGRBg8 G8P的系统发育分析发现牛与人之间一定发生了种间传播事件[31］．

6.结论

Rotavirus感染已被建立为尼日利亚儿童腹泻的主要原因之一[20，23，30］．基因型G1p.和G2P在尼日利亚占主导地位[23，24，29］．最近也有报道称引入了更多样化的基因型。尽管轮状病毒疫苗Rotarix®可用，但不同基因型的新引入仍在继续发生。基因型G12现在似乎正在迅速传播，导致该国不同地区暴发[29，33］．鉴于这些观察结果，尼日利亚卫生当局迫切需要在考虑将轮状病毒疫苗接种纳入扩大免疫规划(EPI)之前，实施全国轮状病毒分子流行病学监测系统。这将有助于提供有关当前基因型和新引入以及突变株进化的必要信息，以帮助加强当前轮状病毒的预防和控制。

利益冲突

作者声明，发表这篇综述不存在利益冲突。

补充材料

从GeneBank下载的尼日利亚轮状病毒序列补充表用于本研究。表1:尼日利亚轮状病毒VP7基因序列用于系统发育分析。表2:尼日利亚轮状病毒VP4基因序列用于系统发育分析。（补充材料)

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