人类乳头瘤病毒感染、不孕和辅助生殖的结果

文摘

人类乳头瘤病毒(HPV)是一种性传播感染常见的男性和女性在所有地理和社会经济全球子组。最近的证据表明,HPV感染可能影响生育和改变辅助生殖技术的功效。在男性,HPV感染会影响精子参数,具体的能动性。HPV-infected精子可以传播病毒DNA卵母细胞,这可能是表达在发展中胚泡。人乳头状瘤病毒可以提高滋养层细胞凋亡,减少子宫内膜着床的滋养层细胞,从而增加理论的流产风险。垂直传播的孕期HPV可能参与的病理生理学早产胎膜破裂和自发早产。特发性不育患者宫腔内人工受精,HPV感染带来怀孕率较低。相比之下,HPV感染的证据关于任何有害影响体外受精结果是不确定的。有人建议,疫苗接种有可能反hpv相关精子损伤,滋养层细胞凋亡,并自发流产;然而,这些结论是基于体外研究而不是大规模的流行病学研究。 Improvement in the understanding of HPV sperm infection mechanisms and HPV transmission into the oocyte and developing blastocyst may help explain idiopathic causes of infertility and miscarriage.

1。介绍

人类乳头瘤病毒(HPV)是全球最常见的一种性传播病毒(1,2]。早在1970年,人乳头状瘤病毒被认为是一种类型,导致有疣的病变在不同组织网站(3]。随着DNA重组技术的出现,但是,很明显,许多不同类型的人乳头状瘤病毒存在,其中一些是致癌的3]。当前的科学文献往往关注人乳头状瘤病毒与癌症协会,尤其是宫颈癌。然而,感染人乳头状瘤病毒是影响人类健康的其他方面。事实上,最近的证据表明,HPV感染可能影响生育和改变辅助生殖技术的功效4,5]。目前的审查评价最近的医学文献有关流行病学、免疫生物学、HPV感染对正常生殖功能的影响。此外,批判性评估当前的HPV感染有关的证据,生育改变,以及它对辅助生殖怀孕率的影响。

2。流行病学

尽管特许人乳头状瘤病毒疫苗在世界超过一半的国家,2012年全球人乳头状瘤病毒患病率约为12% (6,7]。最近的数据表明,每年有1400万人新感染在美国,目前共有7900万人的影响(8]。病毒的持续流行部分归因于不一致的疫苗接种率(9,10]。疾病预防和治疗的总体成本负担HPV-associated在2010年估计为80亿美元(11]。

HPV感染通常是通过皮肤接触传播和感染生殖器粘膜的上皮细胞,口腔黏膜或皮肤(12,13]。大多数性活跃成年人一生中获取人乳头状瘤病毒(8),尽管它可以发生在任何年龄14]。一些研究已经表明一个u型曲线关于HPV感染,感染率最高意义在30岁以下的女性也在55 - 64岁的女性15]。一般来说,获取人乳头状瘤病毒的风险增加的数量最近和终生性伴侣8,16,17]。几乎40%的妇女感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)也将合并感染与多个HPV基因型(18]。

3所示。人乳头状瘤病毒的免疫生物学

人乳头状瘤病毒DNA双链nonenveloped腺病毒,属于一个大家庭的130多个基因型(19,20.]。病毒的基因组可分为三个主要领域:1 kb的非编码上游监管区域大小;早期地区6个基因,即E6、E7, E1, E2, E4, E5;和后期区域有两个基因,L1(主要衣壳蛋白)和L2(轻微的衣壳蛋白)17]。这些病毒通常分为低风险类型导致良性疣或高危类型与癌症相关联(3]。而HPV 6和11是最常见的风险类型,引起肛门-生殖器疣,人类乳头瘤病毒16和18最常见的致癌或高危类型,负责全世界70%的宫颈癌(21,22]。不同类型的乳头瘤病毒表现出特色取向:cutaneotropic (HPV 1、4、5、8, 41岁,48岁,60岁,63年和65年)在皮肤的类型是孤立和足底疣,而mucosotropic (HPV - 6、11、13、18 39 44岁,55岁,16日,31日,33岁,35岁,52岁,58岁的67年,等等)的良性和恶性病变类型识别肛门-生殖器,口腔、口咽、喉。

女性生殖道面临高和频繁的抗原暴露[19]。在生育年龄之前,大量的抗原不被认定为“自我”或“拥有”共生的微生物群(19]。然而,一旦性活动开始,生殖道必须处理其他外源性抗原,包括那些来自于男性生殖系统(19]。从生物学角度看,人乳头状瘤病毒是一种非常成功的病原体;也就是说,它可以诱发慢性感染没有任何系统性症状,允许主机定期摆脱大量的传染性病毒天真的人(3]。由人乳头状瘤病毒逃避免疫系统的主要是依赖于黏膜与皮肤的上皮细胞分化的细胞层(3]。microtrauma或擦伤后上皮细胞、基底细胞层暴露,容易受到感染人乳头状瘤病毒在低数量(17]。病毒DNA复制随之而来,增加基因拷贝的数量大约50 - 100 (17]。分裂细胞维持病毒基因组的复制数据,同时严格规范E6、E7蛋白的表达在非常低的水平3,17]。当宿主细胞停止分裂,开始分化成上层的上皮细胞3),大规模upregulation和复制的病毒基因组发生(1000册/细胞)以及丰富的E6、E7蛋白的表达(17]。在上皮的表层,L1和L2蛋白质表达和许多几千份感染性病毒颗粒组装和流17]。这种感染周期在2 - 3周内完成(17]。大量的证据表明,致癌的属性相关高危人乳头状瘤病毒E6、E7蛋白和各自的角色在扰乱正常的宿主细胞周期17,19]。

大多数人乳头状瘤病毒感染或轻微症状[亚临床和许多礼物是不明显的3,19]。人乳头状瘤病毒的潜伏期8个月(范围从三个星期3,17]。大约10 - 30%的女性自发回归HPV感染的3个月(17];90%的女性能够清晰的HPV感染2年内(3,19]。的间隙感染发生由于细胞介导免疫的发展,伴随着血清转化和抗体主要衣壳蛋白L1 (17]。女性的一个子集(10 - 15%)不挂载一个成功的细胞介导免疫反应和他们仍然持续感染(23]。这些女性仍然是发展高档疾病甚至癌症的风险(24]。

4所示。人乳头状瘤病毒和癌症

人乳头状瘤病毒已被证明在各种癌症的发展起着关键的作用[25]。大约26000个新的hpv相关肿瘤(17000年的女性和9000名男性)在美国每年确诊(26]。高危HPV的角色在宫颈疾病的恶性进展已经知道了30多年(27]。最近[28],高危HPV也与癌症相关的解剖位置,如头部和颈部(29日,30.,口咽31日)、肺(32,33),和膀胱34]。在美国最近的以人群为基础的研究显示,96%的宫颈癌,肛门癌症的93%,64%的阴道癌、外阴癌的51%,阴茎癌的36%,和63%的口咽癌是由人乳头状瘤病毒(8,25]。

5。人乳头状瘤病毒和生育

人们普遍认为性传播感染等沙眼衣原体、淋病奈瑟氏菌和梅毒螺旋体可以导致生育率变化甚至不孕(4]。生殖变化也与性传播病毒,包括艾滋病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒(34,35]。最近的数据也显示HPV作为fertility-altering剂(4,36]。人类乳头瘤病毒感染能引起两种不同的途径:传染病virion-producing途径和非传染性的致癌途径(37]。证据表明,前者途径可能参与生育变更(37]。然而,人乳头状瘤病毒的作用为不孕不育的直接原因仍不确定38]。

5.1。人乳头状瘤病毒和精子

完善,人类乳头瘤病毒感染在男性可以导致精液污染(39- - - - - -41]。先前的调查显示HPV DNA和RNA的存在在阴茎轴,尿道,附睾和睾丸42,43]。在一项研究中,111名男性的亲密的女性伴侣感染了人乳头状瘤病毒,人乳头状瘤病毒DNA检测到23.4%的男性的精液44]。人们认为HPV绑定到两个不同的网站沿着赤道地区的精子的头(45- - - - - -47]。粘多糖的存在或其他可溶性因素对精子的表面被认为调解之间的交互和绑定HPV和精子45- - - - - -47]。最近的证据表明,L1人乳头状瘤病毒衣壳蛋白和粘多糖syndecan-1 colocalize赤道地区的精子头部(48]。

5.2。对精子的影响参数

一般来说,性传播感染可能会影响精液质量通过诱导睾丸炎、附睾炎、尿道炎、尿道粘性(4,47]。然而人乳头状瘤病毒损害精子质量的确切机制仍然知之甚少。人类乳头瘤病毒感染在男性可以改变精子的运动性(48,49]。在一项研究中,调查人员发现增强活性下降速度和振幅的侧头位移(50]。一个独立小组的工作51证实了增强活性的发现,发展,速度HPV-exposed精子。然而,大多数的研究表明在HPV-infected男性精子活性的降低36,46,52,53]。这些发现雄性不育和精子捐献者之间保持一致。hpv在精子的运动性损伤是经常发现在特发性不育的男性相比,健康肥沃的控制(54]。人乳头状瘤病毒也是增加精子DNA碎片(55)和诱导精液酸碱度的变化(56]。其他精液参数如体积、粘度、计数,形态不不同HPV-infected和未感染精液样本(47]。

5.3。人乳头状瘤病毒的传播和早期胚胎发生

初步研究表明,精子可以携带外源性HPV DNA和可能作为一个向量传送HPV的性伴侣,以及胎儿通过受精的卵母细胞(39,57- - - - - -59]。在小鼠模型中,HPV-infected精子成功受精的卵母细胞(60),紧随其后的是后续的基因表达在早期囊胚的内细胞团和滋养外胚层(61年]。使用仓鼠egg-human精子穿透测试,调查人员同样证明了人类精子可以转移E6 / E7基因和卵母细胞的主要衣壳蛋白L1,与基因表达导致发展中囊胚(48]。E6 / E7基因的表达后,增加DNA碎片和滋养层被发现死在囊胚(62年- - - - - -64年]。这些研究结果尤其与人类乳头瘤病毒16型(63年,64年]。hpv滋养层细胞凋亡的速度似乎与胚胎的生长;也就是三倍和5.8倍大细胞凋亡率是在受精后3和12天,分别是(65年]。重要的是要注意,上述结果是基于体外实验小鼠模型,可能不一定反映在人类体内条件(36]。

5.4。人乳头状瘤病毒和怀孕早期

除了影响滋养层的增长,人乳头状瘤病毒似乎减少滋养层细胞的子宫内膜着床,从而增加流产的风险理论(66年- - - - - -68年]。在108名患者流产的一项研究中,人类乳头瘤病毒16和18 DNA中检测出7.4%的孕体测试(69年]。在另一项研究中比较25 15自愿终止妊娠早期流产,人乳头状瘤病毒E6 / E7序列中发现60%的前相比,后者的20% (70年]。发现HPV DNA检测更频繁地在自发流产而自愿堕胎导致考虑HPV可能参与早期流产的病理生理学(70年]。一些研究也表明,人乳头状瘤病毒6日11日在怀孕16或18可以主要出生缺陷发病率2.2%和1.5%的胎儿死亡风险(68年]。然而,这些研究结果进行解释时应特别谨慎,因为它们源自回顾与小样本大小或横断面研究。这些研究结果相反,至少2大的回顾性研究研究群组显示HPV感染在怀孕可能不会带来更高的流产风险(71年,72年]。表1总结了研究的成果与人乳头状瘤病毒对生育的影响。

6。人乳头状瘤病毒和辅助生殖

6.1。宫腔内人工受精

精子HPV感染的患病率大约是一般人群的2 - 31%,而相应的图在原因不明的不育症的男性10至35.7%不等(54]。事实上,一些研究表明,特发性asthenozoospermia可能没有任何危险因素除了HPV DNA的存在(46,47]。在最近的一项回顾性研究的590名妇女接受1529宫腔内人工受精(IUI)周期73年),作者报道的患病率是11% HPV每IUI周期。此外,女性与HPV感染几率减少了六次怀孕(1.87%)相比,女性没有HPV感染(11.4%)。

6.2。体外受精

subfertility或女性不孕资格体外受精(IVF)已知两倍的速度hpv相关异常宫颈细胞学或高档宫颈病变与一般人群相比,74年- - - - - -76年]。因此有必要评估人乳头状瘤病毒在体外受精的影响结果,如果任何。最早的研究评估人乳头状瘤病毒在体外受精的影响结果(5),研究人员发现HPV在他们研究的106名患者的16%。虽然没有发现不同数量的卵母细胞中,数字传输的胚胎,胚胎质量,或自发流产率,与HPV感染妇女怀孕率较低(23.5%)相比,女性没有HPV感染(57.0%)。199年另一项研究不孕不育夫妇,9.5%,17.5%,和4.5%的男性,女性,和双方发现HPV阳性,分别为(77年]。作者报道自发流产的几率更高(优势比:4.20)与HPV感染的女性,以及女性的男性伴侣HPV阳性(优势比:11.3)。不同组的调查人员指出低出生率在HPV阳性的女性相比,消极的控制,尽管这些差异在统计学上没有不同由于小样本大小(78年]。然而,随后的研究显示冲突的结果,至少3人乳头状瘤病毒的研究显示没有影响临床妊娠和体外受精后自发流产率(38,79年,80年]。表2总结了文献关于HPV在辅助生殖的影响结果。

7所示。人乳头状瘤病毒和不良妊娠结局

在胎盘组织中HPV的检测表明垂直传播的人乳头状瘤病毒(59,67年]。291年的一项研究> 36周的孕妇妊娠期,垂直传播率估计为18.2% (81年]。垂直传播是经常指出,当一个婴儿是通过受感染子宫颈;然而,没有HPV感染的婴儿在6个月建议临时接种而不是垂直感染(81年]。虽然只有短暂的人乳头状瘤病毒DNA检测,有猜测HPV在不良妊娠结果可能发挥的作用。最近的证据表明,人乳头状瘤病毒,至少部分与早产胎膜破裂(82年,83年和自发早产84年- - - - - -86年]。

8。人类乳头瘤病毒疫苗接种

目前,HPV疫苗被批准预防生殖器疣,宫颈发育不良,和宫颈癌3,20.]。鉴于新兴协会与其他恶性肿瘤HPV感染以及生育改变,这种疫苗可以帮助减少HPV相关疾病负担。利用HPV疫苗的基本原理将反击任何HPV相关精子损伤与特发性不育夫妇(66年]。此外,从理论的角度来看,人类乳头瘤病毒疫苗接种可以预防HPV相关滋养层细胞凋亡和自发流产,从而提高辅助生殖的结果(66年]。HPV感染精子捐献者的精子也是大规模问题银行(87年,88年]。在缺乏有效精子洗涤程序能够消除HPV感染,男性接种疫苗可以被认为是一个可能的策略来预防HPV相关精子损伤在捐助者66年]。尽管上述策略似乎合理,必须指出的是,这些建议都是基于体外研究而不是大规模的流行病学研究。

9。结论

人类乳头瘤病毒(HPV)是一种无处不在的性传播疾病,这种病很难确诊。然而,其广泛的流行已经帮助揭露的一些负面影响感染病毒。虽然人乳头状瘤病毒是最广为人知的链接到各种癌症,最近的证据也表明一个协会与不孕和不良妊娠结局。关于生育,HPV病毒似乎影响男性和女孩可以绑定的精子和减少男性精子的运动性,并可能减少滋养层细胞在女性的子宫内膜着床。导致囊胚HPV-infected精子被发现hpv相关基因的表达与相应的滋养层细胞凋亡。人乳头状瘤病毒的作用辅助生殖成功的是不明确的;几项研究显示减少怀孕率在女性子宫内受精,体外受精HPV与控制相比,而其他研究显示没有相关性。HPV也一直与早产胎膜破裂,自发早产,可能增加了怀孕早期的损失程度。给定的广泛影响病毒对人类健康,疫苗接种的男性和女性将是至关重要的减少未来患者的疾病负担。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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