患病率Plasmid-Mediated喹诺酮抗性基因Extended-Spectrum之一β-Lactamase-Producing肺炎克雷伯菌人类隔离在伊朗

文摘

本研究的目的是确定的患病率和分子特征plasmid-mediated耐喹诺酮(PMQR)基因(qnrA、qnrB qnrS, aac (6′) -Ib-cr,qepAESBL-producing之间)肺炎克雷伯菌在Kashan隔离,伊朗。总共有185k .肺炎隔离测试耐喹诺酮和ESBL-producing使用扩散法和双磁盘协同(DDST)确认测试。ESBL-producing菌株进一步评估基因。PCR方法用于显示存在plasmid-mediated喹诺酮抗性基因和纯化PCR产物测序。八十七ESBL-producing菌株被DDST证实试验和多数(70年80.5%)基因包括CTX-M-1 (60%)、CTX-M-2(42.9%),和CTX-M-9 (34.3%)。七十七年ESBL-producingk .肺炎主要包括隔离存在PMQR基因-Ib-cr aac (6′)(70.1%)和qnrB(46.0%),紧随其后的是qnrS(5.7%)。在77 PMQR-positive隔离,27(35.1%)和1(1.3%)进行不同PMQR基因2和3,分别。然而,qnrA和qepA没有发现任何隔离。我们的研究结果强调高ESBL发生CTX-M类型和高频率plasmid-mediated喹诺酮抗性基因ESBL-producing之一k .肺炎在Kashan隔离。

1。介绍

肺炎克雷伯菌(k .肺炎)是最常见的原因之一,在成人和儿童医院感染和死亡率,因为它是高1,2]。长期住院、长期承认在重症监护室(ICU),长期暴露在抗生素尤其是第三代头孢菌素,和驻留入侵设备已报告的风险因素由于extended-spectrum收购感染β-lactamases——(ESBL)生产k .肺炎成人(2]。在一项研究中,女性性,皮质类固醇治疗,感染克雷伯氏菌最近的物种,暴露于第三代头孢菌素已报告作为收购血液感染的相关危险因素与儿童ESBL-producing生物(3]。ESBL-positivek .肺炎通常是抵抗非吗β内酰胺抗生素(特别是氟喹诺酮类原料药),所以治疗感染由于这些耐多药菌株似乎是非常困难的(4,5]。CTX-M (CTX意味着活动对头孢噻肟,“M”指的是慕尼黑)生产k .肺炎正变得越来越流行在世界上的许多国家(5]。中氟喹诺酮类耐药性革兰氏阴性病菌的发展介绍了这些抗菌素后不久(6,7]。

虽然初步的氟喹诺酮类耐药性机制通常是由肠杆菌的家族成员染色体基因编码DNA促旋酶的突变,拓扑异构酶IV,监管射流泵,和/或名叫,最近的报告表明,喹诺酮耐也可能与plasmid-mediated喹诺酮抗性基因(qnrA,qnrB,qnrS,aac (6′)-Ib-cr,和qepA)[8,9]。喹诺酮抑制DNA促旋酶作为他们的目标站点的行动,引起细菌细胞死亡。喹诺酮耐药基因包括qnrA,qnrB,qnrS属于五肽重复编码蛋白质家族DNA促旋酶相互作用和防止喹诺酮抑制拓扑异构酶IV酶(6]。第二个PMQR机制捕获的一个变体氨基糖苷类乙酰转移酶(AAC (6′) -Ib-cr),它可以减少通过添加一个乙酰基氟喹诺酮类活动抗菌剂(10]。最后一个PMQR机制是喹诺酮射流泵(QepA) proton-dependent运输车,导致亲水耐喹诺酮、尤其是对诺氟沙星、环丙沙星、enrofloxacin [9]。Plasmid-mediated喹诺酮耐药(PMQR)决定因素已经公认的全球extended-spectrum中彻底盛行起来β-lactamases——(ESBLs)生产k .肺炎(1,6,7,11- - - - - -13]。对PMQR基因的频率k .肺炎在伊朗人类隔离从临床标本中恢复过来。因此,本研究的目的是确定在ESBLs-positive PMQR基因的流行k .肺炎从临床标本分离的患者称为Shahid Kashan Beheshti说医院的伊朗。

2。材料和方法

2.1。样品收集

2013年4月1日之间的横断面研究,4月17日,2014年。一百八十五nonrepetitive临床分离株(尿液、血液、伤口、痰等)。怀疑k .肺炎从病人和孤立Shahid Kashan Beheshti说医院的研究中进行了测试。研究协议收到批准的伦理审查委员会Kashan大学医学科学。书面知情同意了从所有参与者或他们的父母/监护人。参与研究的患者在这项研究中,114(61.6%)是女性和71名男性(38.4%)。

2.2。细菌的分离

一个临床标本获得文化和微生物特性从每个病人和用于细菌培养。每个标本都立即插入大豆胰蛋白酶的肉汤(TSB)介质(默克公司目录编号:105459)和发送到实验室,在37°C孵化6 - 12小时后,培养在MacConkey琼脂(默克公司目录编号:105465)的隔离细菌。

培养板在37°C和孵化隔夜孵化后检查。典型的殖民地k .肺炎经革兰氏染色法、氧化酶和生化测试包括吲哚、甲基红、Voges Proskauer,和柠檬酸(IMVIC)测试14]。已确认k .肺炎隔离被用于研究耐药模式和DNA提取。

2.3。抗菌药物敏感性测试和确定ESBL生产

抗菌耐喹诺酮的敏感性和检测磁盘使用穆勒辛顿琼脂扩散法测定根据临床和实验室标准协会(CLSI)建议15]。以下磁盘使用:imipenem (:≥16毫米,:14毫米,:≤13毫米),aztreonam (:≥21毫米,:18 - 20毫米,:≤17毫米),氨苄青霉素(:≥17毫米,:14 - 16毫米,:≤13毫米)、环丙沙星(:≥31毫米,:21 - 30毫米,:≤20 mm),头孢菌素(:≥18毫米,:15 - 17毫米,:≤14毫米)、头孢噻肟(:≥26毫米,:第23 - 25毫米,:≤22毫米)、头孢西丁(:≥18毫米,:15 - 17毫米,:≤14毫米),头孢曲松钠(:≥23毫米,:20 - 22毫米,:≤19毫米)、庆大霉素(:≥15毫米,:13 - 14毫米,:≤12毫米)、萘啶酸(:≥19毫米,:14 - 18毫米,:≤13毫米)、头孢他啶(:≥21毫米,:18 - 20毫米,:≤17毫米),和阿莫西林- - - - - -克拉维酸(:≥18毫米,:14 - 17毫米,:≤13毫米)。参考应变大肠杆菌写明ATCC 25922被用作控制。结果解释为敏感、中间或耐药按照CLSI和制造商推荐的标准协议(桅杆、英国)。双盘协同测试完成菌株对头孢曲松钠,头孢他啶,头孢噻肟,aztreonam磁盘extended-spectrum扩散法确认生产β-lactamases (ESBLs)使用头孢他啶光盘没有克拉维酸,这是放置在板的中心包含穆勒辛顿琼脂培养基互相25毫米的距离(16]。

2.4。DNA提取

原油DNA提取k .肺炎分离提取的细菌悬液沸腾的方法。存储的模板DNA−20°C到聚合酶链反应(PCR)扩增。

2.5。通过PCR检测ESBL CTX-M型

k .肺炎隔离被DDST ESBL-positive证实试验受到扩增的PCR方法使用特定的引物(表1)。最终的反应混合物体积25μL制备10 pmol每个引物,核苷酸的200毫米,1单元的聚合酶,2.5μL 10 x反应缓冲区,1.5毫米MgCl₂在最后的浓度,和100 ng DNA模板。放大反应进行了thermocycler(埃普多夫主周期计,MA)在下列条件:5分钟94°C,紧随其后的是30 94°C 25秒的周期,52°C 40秒,72°C 50秒,72°C 6分钟最后伸长步骤(17]。扩大产品在2%琼脂糖凝胶电泳。凝胶染色在溴化乙锭(0.5毫克/毫升)凝胶文档中可视化系统(英国Biorad)。

2.6。表征PMQR-Harboring菌株

PMQR基因,包括qnrA,qnrB,qnrS,aac (6′)-Ib-cr,qepA,通过PCR和Sanger测序。对引物用于PCR和测序如表所示1。放大的qnrA,qnrB,qnrS在下列条件下进行:初始变性5分钟在94°C,紧随其后的是32周期放大在94°C 45秒,45秒53°C, 72°C扩展最后的60秒在72°C 5分钟(10]。PCR条件aac (6′)-Ib-cr如下:最初在95°C变性5分钟,其次是32周期放大在95°C,持续20秒,59°C 40秒,30秒和70°C,最终在72°C扩展5分钟(18]。

用于检测扩增条件qepA如下:最初在94°C变性5分钟,其次是30周期放大1分钟94°C,退火30秒59°C,在72°C和扩展了1分钟,最终扩展在72°C 5分钟(19]。PCR进行总量的50μ包含100 L ng基因组DNAk .肺炎文化,每个核苷酸的200毫米,1 x PCR缓冲(20毫米Tris-HCl, pH值8.4),50 mM氯化钾,1.5毫米MgCl₂,每个引物0.5毫米和1.5 U的聚合酶。放大样品(10μL)在此种缓冲1.0%的琼脂糖凝胶电泳。这种凝胶与溴化乙锭染色0.5 mg / mL。放大乐队可视化在紫外线照射下,拍照。反应混合物没有DNA模板作为消极的控制。所有积极的扩增子测序确认PMQR基因。

2.7。DNA测序和序列分析

PCR含有积极的想要的基因(qnrB,qnrS,aac (6′)-Ib-cr)使用ABI毛细管测序系统(Macrogen研究,首尔,韩国)。分析了序列使用浓度Pro版本1.7.5 Technelysium (http://technelysium.com.au/)和在线使用爆炸程序进行的国家生物技术信息中心服务器(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)。

2.8。统计分析

所有使用SPSS统计分析进行了windows 15.0版。差异的测试被认为是重要的,如果。患病率数据提出了95%的置信区间(CI)。

3所示。结果

185年的k .肺炎物种包括在这项研究中,127例(68.6%)是医院和隔离患者住院两天或更多Kashan Shahid Beheshti说医院的,没有感染的迹象k .肺炎在住院治疗的开始。k .肺炎物种从尿液分离,119(64.3%),伤口,9(4.8%)、血液、6(3.2%)、呼吸道样本,46(24.9%)(包括痰5、3支气管肺泡灌洗,37呼吸道芯片,和1鼻涕),脑脊液,2(1.1%),导管,3 (1.6%)。

病人的平均年龄是48 - 52年(50.36±3.80)。ESBL-producing的流行率k .肺炎感染为47.0% (87/185)。这些ESBL-positivek .肺炎隔离,82(94.3%)院内。大多数ESBL-positive患者女,48例(55.2%),而39岁男性(44.8%)和最ESBL-producing菌株64.4(%)从老年患者(< 50岁)而ESBL-producing的利率k .肺炎与年轻患者(≤50年)低(35.6%)。在87年ESBL-positivek .肺炎隔离,78(89.7%)氟喹诺酮类耐药,其中100%表现出耐多药耐(MDR)模式和至少一个代理在三个或三个以上抗菌类。在ESBL-positivek .肺炎隔离,最流行的阻力对头孢曲松钠、头孢菌素、头孢噻肟、氨苄西林(图1)。的隔离被认为由DDST ESBL-producing细菌测试,80.5% (70/87)基因。PCR检测和序列基因显示,60% (),42.9% (%),34.3% (),这些隔离被确认为CTX-M-1, CTX-M-2, CTX-M-9,分别;还没有一个隔离CTX-M-8阳性。PMQR决定因素在77年使用PCR (88.5%) ESBL-positive隔离,主要包括aac (6′)-Ib-cr和qnrB,紧随其后的是qnrS基因。PMQR-positive隔离,30(39%)和1 (1.3%)coharbored 2和3种不同PMQR基因,分别。然而,qnrA和qepA没有发现任何隔离(表吗2)。PMQR基因的核苷酸序列PCR产品都是相同的qnrB1,qnrS8,aac (6′)-Ib-cr在基因库核苷酸数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/),加入数字获得当前研究KP340790, KP340791和KP340792分别。

入住ICU的统计分析证实,超过五十年的年龄和泌尿系感染,感染fluoroquinolones-resistant和耐多药菌株()存在显著相关的临床因素k .肺炎隔离,分子检测ESBL(表会产生积极的结果3)。

4所示。讨论

Plasmid-mediated喹诺酮耐药机制中扮演重要角色的扩张ESBL-producing中喹诺酮、氟喹诺酮类耐药性k .肺炎(20.]。这样引起的感染耐药隔离很难治疗(21]。在过去的10年里,PMQR因素出现作为一个重要的问题(22]。

在这项研究中,对萘啶酸、环丙沙星电阻率非常高。自1962年萘啶酸的发展,药物已经用于治疗引起的感染k .肺炎(23]。萘啶酸的电阻率,因此,预计将高于氟喹诺酮类原料药。环丙沙星是常用的治疗k .肺炎在伊朗感染(24,25]。其他在世界大部分地区的研究表明,氟喹诺酮类耐药性ESBL-producingk .肺炎隔离是增加26]。尽管环丙沙星电阻率高的确切原因相比,目前的研究发现先前的报道(26- - - - - -29日)是未知的,不同的文化之间的方法论研究可以解释发生率的差异。

我们的结果显示ESBL-producing的患病率k .肺炎隔离是与那些最近进行了在德黑兰,伊朗(25]。更高的患病率是指出在芒格洛尔(48.53%);然而,降低患病率是指出在中国(33.3%)、沙特阿拉伯(12.2%)、美国(8%)和加拿大(5%)(22,26,30.- - - - - -32]。

的病人特点和收购ESBL-producing之间的联系克雷伯氏菌感染,我们发现ESBL产量明显高于老年患者。类似的结果记录在研究从加纳和沙特阿拉伯33,34]。ESBL患病率的增加在老年患者可能是由于较高的抗菌治疗之前这群年龄导致抗生素压力更大。到目前为止,qnr基因已经被广泛发现在南部和东部亚洲,北美和南美,欧洲10]。我们的研究证明了的高患病率(51.7%)qnr基因在87 ESBL-producing隔离k .肺炎在摩洛哥,比得上那些指出(50.0%)和中国(65.5%)20.,35]。然而,低频被发现在突尼斯(15.0%)、墨西哥(13.7%)和美国(11.1%)(6,13,32]。在当前的研究中,患病率最高qnr基因有关qnrB。在巴西,qnrB被报道为最普遍的qnr行列式(36,37]。没有k .肺炎孤立存在的qnrA基因,尽管这种基因是高的患病率大肠杆菌隔离在我们之前的研究24]。普遍较低qnrS以及缺乏qnrA观察与研究在我们的研究中在协议从法国和突尼斯6,38]。AAC (6′) -Ib-cr,小说PMQR蛋白质,2003年首次报道,但目前公认是广泛分布的。总的来说,aac (6′)-Ib-cr基因是最频繁PMQR行列式在我们的研究中。的高患病率aac (6′)-Ib-cr在k .肺炎隔离在我们地区可能与单个克隆克隆传播,尽管进一步的研究使用分子输入脉冲场凝胶电泳等方法(但是脉冲场凝胶电泳的出现)需要证实这句话。缺席的情况下qepA本研究中观察到的是与最近的研究在泰国,韩国,墨西哥(8,9,13]。的qepA基因被记录的只有来自日本、法国、中国和主要发现大肠杆菌压力(39]。我们的发现显示一些PMQR-positivek .肺炎隔离coharbored PMQR基因不同。这一发现表明这些PMQR基因位于同一质粒,虽然质粒分析需要证实了这一点。绝大多数(60%)的CTX-M-type ESBL生产商CTX-M-1隔离。在俄罗斯医院的一项研究中,在与我们的研究结果,92.9%的CTX-Mβ-lactamases被发现CTX-M-1类型(17]。协会qnr基因与extended-spectrumβ-lactamases (ESBLs)被描述40]。我们的qnr阳性的ESBL生产商k .肺炎显示积极率高的隔离β-lactamases CTX-M-1和CTX-M-2等。这主要是由于qnrB1亚型。我们怀疑qnr基因可能有助于CTX-M-1的广泛分布和CTX-M-2地区氟喹诺酮类原料药被广泛使用。我们的研究结果还揭示了一些消极的隔离是ESBL-producing显示其他家庭的ESBL基因可能参与其中。另一个有趣的发现是,fluoroquinolone-resistant ESBL-producingk .肺炎菌株进行qnrB,qnrS,aac (6′)-Ib-cr基因在ICU病房专门传播。

这个结果是令人担忧的,因为加护病房住院病人是脆弱的,往往比其他病人有更多的风险因素;也选择压力施加在ICU病房倾向于选择和广泛使用抗生素等耐多药菌株的传播。

5。结论

结果显示高ESBL发生CTX-M类型和高频plasmid-mediated喹诺酮抗性基因ESBL-producing之一k .肺炎在我们地区隔离。的aac (6′)-Ib-cr变体,qnrB基因中广泛分布k .肺炎隔离。ESBL-producing的筛选k .肺炎PMQR马车可以帮助治疗和预防耐药菌株的传播。

信息披露

本文中描述的结果是一个MSc Ehsaneh沙姆斯女士的学生论文的一部分。

利益冲突

作者报道在这项工作没有利益冲突。

确认

微生物学的技术援助部门人员和工作人员的Shahid Beheshti说医院是愉快地承认。

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