毒力因素的表征金黄色葡萄球菌:小说功能已知的毒力因子,与气道上皮促炎反应的激活

文摘

气道上皮细胞发挥重要作用在启动炎症细菌病原体的反应。金黄色葡萄球菌是一个重要的病原体激活不同类型的感染特点是由多形核白细胞炎症。这种细菌经常引起肺部感染,这是归因于毒性因素。许多相关的致病因素金黄色葡萄球菌介导肺部感染已经认识好几年了。在本文中,我们讨论我们对已知的毒力因素的理解的最近进展与肺炎。我们预计,更好的理解小说的功能已知的毒力因素可以打开的方式调节上皮细胞的炎症反应和开发有效的治疗策略金黄色葡萄球菌全身的呼吸道疾病。

1。介绍

虽然相对较不引人注目的,不动的球菌样的细菌,金黄色葡萄球菌是一个危险的人类病原体在社区和院内感染。这种细菌的基本生物学特性是其无症状地殖民健康个体的能力。金黄色葡萄球菌运营商的感染风险较高,他们都被认为是一个重要的来源金黄色葡萄球菌菌株,个体之间的传播(1]。

病原体可引起各种感染,可分为三种类型:(i)表面的病变如伤口感染,(ii) toxinoses如食物中毒、烫伤皮肤综合症和中毒性休克综合征,和(iii)系统性和危及生命的疾病如心内膜炎、骨髓炎、肺炎、脑脓肿、脑膜炎、和菌血症(2]。

金黄色葡萄球菌携带大量的致病因素,促进组织殖民,组织损伤,和遥远的疾病3- - - - - -5]。金黄色葡萄球菌能够生存在宿主细胞入侵在体外各种各样的非专业的吞噬细胞,包括成纤维细胞(6),成骨细胞(7],内皮[8),上皮细胞(9,10]。内化后,金黄色葡萄球菌可以持续下去,逃避宿主防御和抗菌药物,或繁殖并进一步传播。这种行为是由全球监管机构策划,感觉环境修改,如细菌密度,而且可能或不可能触发的分泌蛋白质裂解宿主细胞和允许细菌传播11- - - - - -14]。因此,入侵宿主细胞可能不仅提供治疗的避难所,但也是一种微妙的捉迷藏战略的一部分,随着观察肠道细菌(15]。

为了防止吸入微生物的入侵,呼吸上皮黏膜纤毛的清除和保持一个有效的抗菌环境产生抗菌肽,表面活性剂蛋白质,补充、趋化因子、细胞因子介导免疫细胞招聘和炎症(16- - - - - -18]。所有的哺乳动物的先天防御机制航空公司似乎是由接触的细菌因素直接或间接激活与上皮细胞表面受体,从而激活不同的胞内信号通路。它长期以来被公认金黄色葡萄球菌唤起强烈的宿主反应主要由多形核白细胞(中性粒细胞)。基因编码促炎细胞因子的诱导需要激活增殖蛋白激酶(MAPKs)和转录因子激活蛋白1 (AP-1)和核因子κB (NF -κB) (19- - - - - -22]。的毒性金黄色葡萄球菌是由于很多因素。有些是与肺部感染和已经知道了好几年。然而,信息发布最近展示了一个新的致病特性与已知的毒力因素有关金黄色葡萄球菌。更好地理解函数的作用和机制每个毒性的重要因素是改善预后个人患有肺炎。

在这篇文章中,我们总结一下最近的进展我们了解已知的毒力因子及其作用的起始肺部炎症。

2。金黄色葡萄球菌是肺炎的病原体有牵连吗

在过去的90年里,金黄色葡萄球菌已经越来越被认为是一个重要的在成人和儿童人群中引起的肺炎(23- - - - - -25]。随着菌血症,金黄色葡萄球菌肺炎是一种最普遍的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)相关疾病,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株引起的重症肺炎的发病率上升(26,27]。以前,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染主要是院内感染和与机械通气相关肺炎(VAP)的常见原因,子类型院内肺炎的特点是高发病率和死亡率[28,29日]。然而,在过去的几年里,有一个显著增加community-associated耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)感染的发病率在健康个体和病人不确定风险因素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,现在,CA-MRSA成为常见和严重的健康问题29日]。CA-MRSA菌株可以导致坏死性肺炎,一个特定的疾病实体,通常是流感感染。坏死性肺炎是一种快速进步的广泛与胸腔积液肺炎导致急性呼吸窘迫,咳血,白细胞减少24]。此外,肺炎引起的金黄色葡萄球菌是囊性纤维化患者的严重并发症和患者受到免疫抑制治疗(22,26,30.,31日]。

一个特征的表现金黄色葡萄球菌使得肺炎是激烈的宿主炎性反应的特点是快速和过度感染网站招募中性粒细胞(32,33]。事实上,越来越多的证据表明,细菌性肺炎疾病进展在很大程度上是由特异表达和夸张的宿主感染的炎症反应,导致肺损伤(34,35]。因为肺炎发病率高伴随高死亡率,重要的是要获得更多的洞察这个著名的传染病的发病机理。

3所示。毒性的因素金黄色葡萄球菌

广泛的感染所致金黄色葡萄球菌相关的毒力因子,使其遵守表面,入侵或避免免疫系统,导致有害的毒性主机(3,36]。

3.1。依从性因素(丰富)

附件的金黄色葡萄球菌宿主细胞表面开始殖民过程是由若干个丰富。一个主要的金黄色葡萄球菌丰富包括蛋白质共价固定细胞肽聚糖(通过排序中的苏氨酸残基信号在糖基主题),专门附着在等离子体或细胞外基质(ECM)成分和集体称为组件识别微生物表面粘附分子矩阵(MSCRAMMs) [4,37- - - - - -39]。这些分子认识到ECM的最突出的组件或血浆,包括纤维蛋白原、纤连蛋白和胶原蛋白3,40- - - - - -42]。

典型的MSCRAMM家族成员是葡萄球菌A蛋白(SpA), fibronectin-binding蛋白A和B (FnbpA和FnbpB), collagen-binding蛋白质,凝结因子(Clf) A和B蛋白(3,4]。

3.2。金黄色葡萄球菌Exoproteins

几乎所有的金黄色葡萄球菌秘密一群exoproteins如外毒素和酶,包括核酸酶、蛋白酶、脂酶、透明质酸酶、胶原酶。这些蛋白质的主要功能可以将本地主机组织转化为细菌生长所需的营养物质(5]。

金黄色葡萄球菌产生外毒素具有溶细胞的活动。溶细胞的毒素的形式β桶毛孔在细胞的质膜,导致泄漏的内容和目标细胞的裂解43]。金黄色葡萄球菌秘密几个细胞溶解的毒素,在他们中间α溶血素,β溶血素,γ溶血素、杀白细胞素和金黄色葡萄球菌杀白细胞毒素(PVL) [44]。α溶血素成为插入到真核生物膜和oligomerizesβ桶组成一个毛孔导致渗透细胞溶解,尤其对人类细胞溶解的血小板和单核细胞(45]。PVL是归类为双组分溶细胞素(LukF-PV和LukS-PV),将自己插入到主机的质膜和hetero-oligomerize形成孔隙。PVL展品对白细胞高亲和力,而其他双组分毒素,γ溶血素和杀白细胞素,分别对红细胞和白细胞细胞毒性,(44]。

金黄色葡萄球菌产生额外的外毒素,包括中毒性休克综合征toxin-1 (TSST-1)的葡萄球菌肠毒素(海,SEB, SECn SED,赛格,医师,和SEI)和表皮剥脱的毒素(ETA和ETB)。其中,TSST-1和葡萄球菌肠毒素属于组的毒素被称为火成的毒素超级抗原(PTSAgs) [46,47]。这个群体的最佳特征属性superantigenicity,指这种毒素刺激淋巴细胞增殖的能力。这些毒素引起中毒性休克综合征和食物中毒。埃塔组织和ETB参与葡萄球菌烫伤皮肤综合征(sss) [48]。表皮剥脱的毒素已被公认为长时间对T淋巴细胞具有促有丝分裂的活动(49),但它仍然是有争议的,他们是否应该涉及超级抗原。

金黄色葡萄球菌还其他特定的蛋白质,可以有先天和适应性免疫系统产生深远影响。这种蛋白质的例子有葡萄球菌补抑制剂(SCIN)趋化性抑制蛋白质的金黄色葡萄球菌(芯片),葡萄球菌激酶(SAK),细胞外纤维蛋白原结合蛋白(Efb),细胞外的依从性蛋白质(Eap)和甲酰肽receptor-like-1抑制蛋白(FLIPr)。SCIN C3转化酶抑制剂,街区的形成C3b表面的细菌,因此,人类中性粒细胞吞噬的能力金黄色葡萄球菌(50]。芯片和FLIPr块嗜中性粒细胞化学引诱物的受体(51,52),Epa块移植血管进入组织的中性粒细胞(53),SAK绑定α-defensins废除他们的杀菌性能54),而Efb抑制古典和替代途径补体激活的55,56]。

的毒性金黄色葡萄球菌一般认为是多因素疾病,是由于一些致病因素的共同作用。toxinoses是一个例外,如毒素休克综合征、瑞士,和葡萄球菌食物中毒,引起的中毒性休克综合征毒素,表皮剥脱的毒素A和B,分别和不同的葡萄球菌肠毒素(3]。

在金黄色葡萄球菌全身的特许经销商,多个毒力因素牵连。通过英国网球协会的作用,PepG MSCRAMMs,尤其是Fnbp和水疗中心,和α毒素,金黄色葡萄球菌能够坚持呼吸道上皮细胞,破坏alveolocapillary障碍,吸引中性粒细胞(57]。反过来,坏死性肺炎与温泉的行动,α毒素,β毒素,引起细胞损伤和扮演一个角色在呼吸道上皮细胞的炎症和坏死(32,35,58]。PVL在坏死性肺炎的作用是有争议的。

3.3。金黄色葡萄球菌毒力因素的调节

的致病性金黄色葡萄球菌是一个复杂的过程,涉及一系列不同的细胞外和细胞墙组件协调在感染的不同阶段(即表示。殖民,避免宿主防御,生长和细胞分裂和细菌传播)(59,60]。

不同毒力因素的协调表达在应对环境因素感染(例如,表达丰富的毒素在感染的早期殖民与生产中促进组织传播)暗示存在一个单一的全球监管机构监管因素控制许多分离的目标基因的表达(61年]。这些监管机构帮助细菌适应一个充满敌意的环境中通过生产因素使细菌生存和随后导致感染在适当的时候。

环境中信号,养分的变化可用性、温度、pH值、渗透性,和氧张力影响最大的潜在毒性因子的表达式(60]。的生产金黄色葡萄球菌致病因素是由几个全球监管位点,基因监管机构(如附件agr)[62年,63年),葡萄球菌副调节器(莎拉)[64年,65年),sae(66年),sigB(67年,68年),陆军研究实验室(69年),和莎拉同系物的数量(70年,71]。这些监管机构的部分一个重要的网络调制的表达金黄色葡萄球菌毒力基因。一个目标毒性基因可以在几个监管机构的影响下,“相声”,以确保特定基因表达只有当条件有利。例如,在体外研究已经证明,agr负调节的表达水疗中心,编码SpA (71年),而非典型肺炎结合水疗中心启动子和激活它的表达72年]。有趣的是,agr会使“非典”表达式[65年,72年]。因此,它已被提出agr会使水疗中心表达式通过抑制表达式的活化剂,“非典”(72年]。因此,毒性基因直接监管机构可能会影响靶基因的表达,通过绑定推广者,或间接地,通过其他监管机构。

4所示。已知的毒力因素的金黄色葡萄球菌在肺炎及其小说功能

大多数最初的炎症反应吸入细菌由呼吸道粘膜细胞衬里暗示。金黄色葡萄球菌有可能激活宿主炎性反应在几种不同的方式:通过坚持完整的细菌宿主上皮细胞,通过内化的细菌和细菌丰富的直接交互与粘膜上皮和毒素。的主要毒力因子,有可能导致肺组织损伤和炎症是温泉,α毒素,β毒素,PVL [24,32,73年- - - - - -75年]。

4.1。水疗中心

温泉是一个很好的例子,一个已知的和良好的金黄色葡萄球菌最近透露新属性和毒力因子,发挥主要作用的诱导肺炎。多年以来,温泉是42-kDa蛋白质共价固定在细菌的细胞壁。它属于MSCRAMM家庭,因为它可以绑定到血管性血友病因子,大量糖蛋白介导的血小板粘附在血管内皮损伤的网站(42]。水疗包括五个重复域(E、D, A、B和C),它们中的每一个绑定具有高亲和力的Fc地区免疫球蛋白(Ig)的Ig G和工厂地区VH3子类(76年,77年]。Fc的交互免疫球蛋白阻碍吞噬,因为细菌涂布与免疫球蛋白在一个不恰当的Fc受体构象变得不能辨认的中性粒细胞(43]。额外的后果的能力SpA绑定到B淋巴细胞显示IgM轴承VH3重链的感应扩散导致损耗的B细胞的重要组成部分曲目(78年,79年]。

虽然温泉和搞笑链之间的相互作用一直是公认的,只有最近的研究陶醉中央温泉的发病机理的重要性金黄色葡萄球菌全身的肺炎(32,80年,81年]。没有温泉减少肺炎感染事件和相关的死亡率在一个小鼠模型(32]。

除了温泉干扰调理素作用的绑定的Fc部分免疫球蛋白,温泉是假定在呼吸道上皮细胞有直接影响甚至缺乏免疫球蛋白。在呼吸道感染血清组件缺乏,温泉扮演主要角色在感应的肺炎白介素- 8 (IL)表达式,招募中性粒细胞进入气道(32]。尽管SpA的几种受体,包括血管性血友病因子和血小板蛋白Gc1qR / p33,已报告,他们,然而,不是航空公司负责中性粒细胞的积累。肿瘤坏死因子(TNF)α受体1 (TNFR1)广泛表达在气道上皮细胞,上皮表面和它的可访问性是一个有吸引力的候选人调停主机响应引起的温泉。戈麦斯的最近的一个令人兴奋的研究等。32)表明,温泉与TNFR1和模仿TNF -直接交互α促炎信号适配器的招聘分子TNFR-associated死域(TRADD) receptor-interacting蛋白质(RIP)和TNFR-associated因素(TRAF) 2的受体的激活增殖蛋白激酶(MAPKs) p38和c-Jun NH2-terminal激酶1和2 (JNK1/2),导致易位和激活转录因子NF -κB和介导引发基因表达。此外,SpA-TNFR1交互导致磷酸化激活的转录因子2 (ATF-2),一个组件AP-1转录复合体的监管通过磷酸化p38和JNK1/2 MAPKs(图1(a))。此外,TNFR1-deficiency结果在一只老鼠的降低发病率和死亡率金黄色葡萄球菌肺炎模型(32]。有趣的是,在显性负toll样受体(TLR) 2和TLR4突变体,水疗还诱发NF -κB在气道上皮细胞激活,这表明温泉不是TLR2和TLR4受体激动剂(32]。

以下4.4.1。调节炎症TNFR1脱落

丰富的TNFR1由其动员从细胞内控制商店和乳沟从细胞表面(82年- - - - - -86年]。葡萄球菌肺炎期间,TNFR1专门动员的顶端表面气道上皮细胞,提供吸入葡萄球菌(36]。乳沟TNFR1是介导的肿瘤坏死因子-α转换酶(TACE),中央监管机构TNF -α信号(82年,87年,88年]。

别说话(也称为disintegrin和metalloprotease(亚当)17)是亚当蛋白酶家族成员参与发布几个细胞表面的蛋白质,包括肿瘤坏死因子受体-α表皮生长因子(EGF)和il - 6 (87年]。别说话起着重要的作用在调节炎症的分裂能力和释放的细胞外部分TNFR1从气道上皮细胞和巨噬细胞的表面。脱落的上皮细胞TNFR1表面防止持续的信号,用来中和自由TNF -α以及水疗中心气道腔,,因此,细胞表面的受体可以防止进一步损失上皮激活。

温泉也诱发TACE-dependent乳沟TNFR1到细胞外室(32]。别说话的激活取决于一个离散的SpA和表皮生长因子受体(EGFR)之间的互动,进而诱发别说话通过c-Src-Erk1/2-mediated磷酸化级联(图1(b))89年]。而别说话顶端表面高度表达的气道上皮细胞、基质,TNFR1,必须动员表面,colocalizes别说话。表皮生长因子受体之间的相互作用和细菌SpA的激活别说话有助于抵消TNFR1信号的促炎的后果,中性粒细胞招聘和激活。因此,TNFR1通路的激活不仅刺激中性粒细胞的动员,但也提供了一种机制来调节SpA-induced招募中性粒细胞(32]。

因此,温泉是参与金黄色葡萄球菌肺炎通过激活TNFR1和诱导中性粒细胞浸润,主机是有害的。发现新的水疗——TNFR1信号轴突出了额外的分子靶点调节宿主的免疫反应和治疗金黄色葡萄球菌使得肺炎。

4.2。毒素的金黄色葡萄球菌

年代。葡萄球菌α毒素,β毒素,PVL肺炎和肺损伤中发挥重要作用。这两个,α毒素和PVL造孔毒素,夸大宿主炎性反应诱导促炎细胞因子的表达和赖氨酸炎症细胞释放额外的炎症介质。因此,这些毒素都直接或间接的手段,导致肺损伤(73年,90年- - - - - -92年]。然而,对这些毒素的重要性金黄色葡萄球菌全身的肺炎和肺损伤。

4.2.1。准备α毒素(α溶血素)

α毒素是主要的细胞毒性代理发布的金黄色葡萄球菌,这是第一个细菌外毒素被称为孔隙前(93年]。孔隙形成易感宿主细胞膜触发器改变离子梯度,膜的完整性丧失,stress-signaling通路激活,细胞死亡(93年,94年]。

金黄色葡萄球菌α毒素被葡萄球菌疾病的发病机制中发挥重要作用,金黄色葡萄球菌突变体缺乏hla显示毒性减少侵入性疾病模型(95年]。有趣的是,毒素的剂量会导致两种不同模式的活动。低浓度绑定到特定的细胞表面受体和形成heptameric孔隙。这个孔允许单价离子的交换,导致DNA碎片,最终,在细胞凋亡96年]。高浓度的毒素吸收是非脂质双分子层(97年,98年),形成大型,Ca^{2 +}宽容的毛孔。这导致大量的坏死和其他辅助细胞反应引发的不受控制的Ca^{2 +}涌入(96年]。

α毒素分泌水溶性单体,经历了一系列的生成heptameric构象变化,β桶在宿主细胞膜结构。Hla结构成熟取决于与未知的蛋白质的受体的相互作用。最近,Wilke和Wanderburg [99年)报道,α真核细胞毒素绑定需要亚当10表达启动的事件顺序(见下文)。

α毒素具有额外的生物功能,如绑定到一个假定的糖蛋白受体在宿主细胞,激活细胞内信号和调制的过程(91年- - - - - -93年,96年,One hundred.]。最近,α毒素促进新合成的分泌趋化因子进入气道,夸大了neutrophil-mediated炎性肺损伤通过syndecan-1 ectodomain脱落(见下文)58]。

4.2.2。亚当在金黄色葡萄球菌10α-Toxin-Mediated细胞毒性

最近,据报道,α-toxin-ADAM 10交互识别亚当作为毒素可能proteinaseous细胞受体,所需α-toxin-mediated毒素存在在低浓度时细胞毒性。多个证据证实细胞膜脂质环境的重要性α-toxin-induced受伤,因为膜的反对区域毒素与磷脂酰胆碱(101年)和胆固醇/ sphingomyelin-rich膜域(102年]。它已经表明,集群胆碱磷酸组负责人作为的高亲和性结合位点α毒素,并提供一个机械的装配α毒素,这表明其最初的交互与ADAM10等离子体膜的装配指导α-toxin-ADAM10复杂胆固醇/ sphingolipid-rich caveolar木筏。这种集群可能增加当地的浓度α毒素的毒素,允许1-directed窖蛋白寡聚化和提供可访问性caveolae-associated蛋白质FAK和Src,调解的生物效应α毒素。粘着斑的中断α-toxin-ADAM10复杂的提供了一种机制,通过这种毒素可能扰乱细胞障碍引起侵袭性疾病和促进超级抗原渗透通过令人费解的层状细胞层103年]。

4.2.3。β毒素(β溶血素)

在金黄色葡萄球菌毒素,最不了解的功能β毒素在肺炎和肺损伤。基于文献数据,金黄色葡萄球菌β毒素是一个毫克^{2 +}端依赖中性鞘磷脂酶,水解生成胆碱磷酸鞘磷脂宿主细胞的质膜和生物活性二级信使,神经酰胺(104年- - - - - -106年]。根据脂肪酸的碳链长度或代谢模式,这些神经酰胺在真核细胞可能有一些影响,包括第二信使系统的刺激,MAPKs激活,细胞形状的变化,甚至凋亡[107年,108年]。

β毒素不溶解大多数类型的宿主细胞,但使他们容易受到其他一些溶解剂,如α毒素和PVL35]。事实上,的细胞毒性效应β毒素是细胞特定类型和物种特异性,表明其主要毒性活动是调节宿主进程影响发病机制,而不是直接杀死宿主细胞(35]。研究目的等。35发现了一个前所未知的在活的有机体内的函数β毒素在金黄色葡萄球菌肺炎。金黄色葡萄球菌β毒素已被证明,以最大化肺损伤不通过其细胞毒性的活动,而是通过其能力增强中性粒细胞浸润syndecan-1-dependent方式(见下文)。此外,这种毒素可以激活不同的,未知的细胞信号通路参与通过NF - c-Fos表达式的感应κB和p38 MAPK信号级联(94年,109年- - - - - -111年]。

4.2.4。由金黄色葡萄球菌激活Syndecan-1 Ectodomain脱落α- - -β毒素

Ectodomain脱落是一种蛋白水解机制释放的细胞外的细胞表面蛋白可溶性ectodomains域可以调节许多病理生理过程,如微生物发病机理、炎症和组织修复(112年,113年]。减少蛋白质的各种列表包括细胞因子、生长因子和细胞粘附分子,包括TNF -α转化生长因子-α(TGF -α)、表皮生长因子、L-selectin、CD44和syndecans。金黄色葡萄球菌和其他细菌性病原体激活ectodomain脱落的细胞表面分子syndecan-1来增强他们的毒性35,58,One hundred.]。Syndecan-1是主要硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的上皮细胞,结合和调节各种生物分子通过其硫酸乙酰肝素链(114年]。这两个α毒素和β毒素棚syndecan-1 ectodomains通过刺激宿主细胞脱落机械(35,58,One hundred.]。几个独立的证据表明syndecan-1的主要功能α- - -β-toxin-induced炎症是促进中性粒细胞浸润通过趋化信号的生成(35,58]。

形成了小离散毛孔α毒素可能会触发syndecan-1脱落(91年,One hundred.]。α毒素并不直接摆脱syndecan-1 ectodomains,而是刺激涉及蛋白质酪氨酸激酶的内生机制(例如,麦克米兰),但不是蛋白激酶C和MAPK信号通路,提高的乳沟syndecan-1 ectodomains由宿主细胞金属蛋白酶(One hundred.]。葡萄球菌的β毒素增强syndecan-1脱落通过激活肺泡上皮细胞和神经酰胺生产暗示蛋白质酪氨酸激酶麦克米兰和JAK2 Erk-type MAPKs,和金属蛋白酶115年,116年]。

syndecan-1剥离的机理特征在一个小鼠模型。在bleomycin-induced急性炎症和肺损伤、脱落的syndecan-1 metalloproteinase-7生成一个梯度,吸引中性粒细胞趋化因子进入肺泡腔室(117年]。博来霉素所致肺损伤诱发科学家趋化因子的表达KC(处于受控,鼠标功能人类引发的同系物)和metalloproteinase-7。新合成KC结合syndecan-1的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和脱落syndecan-1 / ectodomain-KC复杂的金属蛋白酶到肺泡空间产生趋化因子梯度在肺泡上皮边界。

这两个金黄色葡萄球菌毒素夸大肺损伤和炎症通过其能力增强中性粒细胞浸润[35,58]。因此,syndecan-1介导的脱落α- - -β毒素可能是一个关键机制的发展广泛的急性炎症性疾病。

4.3。PVL

金黄色葡萄球菌杀白细胞毒素的细胞外产生的细胞毒素之一金黄色葡萄球菌。第一次描述了毒素,威尔德(1894),但只有1932年潘顿和情人节相关的皮肤和软组织感染的白细胞毒素。临床研究提出了外毒素PVL是毒性因素坏死性疾病(24,118年]。

先前的研究显示,人类和兔子中性粒细胞PVL的造孔特性是高度敏感和迅速接受细胞死亡119年]。此外,人们普遍认为髓细胞PVL的首要目标是,低浓度的毒素引起细胞凋亡,而大量诱导细胞溶解中性粒细胞(120年]。

孔隙的形成需要两个组件的存在的毒素,LukS-PV LukF-PV。这个孔是一个octamericβ桶细胞膜的分子复杂的垂直于这个平面,由类似美国aureusα毒素(121年,122年]。Sublytic纯化PVL诱导浓度明显组胺释放人类嗜碱粒细胞和刺激人类中性粒细胞释放酶(β葡萄糖醛酸酶和溶菌酶),趋药性的组件(leukotriene-B4和引发)和氧代谢产物(121年,123年,124年]。

4.3.1。在肺炎PVL的作用

20多年前,建议这个分解毒素的功能作为皮肤感染的毒力因素(125年,126年]。坏死性肺炎长期以来被公认,但与PVL是由吉莱et al。24),和全球许多病例报告24,26,118年,127年- - - - - -131年]。患者PVL-positive金黄色葡萄球菌在肺部出现坏死性肺炎和死亡率极高,表明PVL可能是一个重要的毒力因子(24]。然而,几项研究,使用动物模型的多样性创造了对肺炎PVL的角色冲突的结果。

在一项研究中应用小鼠急性肺炎模型,Labandeira-Rey et al。73年)建议PVL是主要的毒性因子。使用纯化毒素或实验室的金黄色葡萄球菌通过质粒中也是PVL包含luk-PV操纵子,PVL是影响老鼠生存在肺炎模型。老鼠的严重疾病的症状。这是感兴趣的,当比较同基因的金黄色葡萄球菌与野生型øSLT或突变菌株lysogenizedøSLT中lukPV操纵子被删除,没有发现老鼠生存的差异(73年),这表明PVL并不表现出致命的效果时表示从一个转基因拷贝。Labandeira-Rey等人归因于PVL全球基因调控效果明显(73年),监管改革让人想起扰乱附属基因调节器agr(132年]。他们表明PVL的表达引起全球变化在转录水平的基因编码分泌和cell-wall-anchored葡萄球菌蛋白,包括水疗中心(73年]。应该提到这句话是有争议的:Diep和奥托133年)解释说,误解由于明显缺乏数据的验证性实验的模型可能导致PVL全球基因调控中扮演了重要的角色。同时,其他组织未能发现任何致病PVL的函数在小鼠模型的肺炎。使用同基因的Δpvl突变体在对象和USA300背景,当overexpressing PVL金黄色葡萄球菌应变纽曼,没有发现重大贡献的PVL致命的肺炎使用老鼠[75年,134年]。此外,它表明,Hla但不是PVL是必不可少的葡萄球菌肺炎的发病机理75年]。被动免疫免疫血清也未能保护小鼠免受anti-PVL挑战USA300小鼠肺炎模型(95年),这表明PVL没有必要对肺部疾病的发病机理。

4.3.2。TLR PVL-Mediated肺部炎症的作用

尽管PVL的角色作为肺毒性因素是有争议的,PVL的肺免疫反应,这种毒素,特别是肺泡巨噬细胞的响应能力是已知的(135年]。最近的研究,转而经营等。135年]表明PVL诱导一个高度特定的肺泡巨噬细胞炎性转录反应。肺泡巨噬细胞被认为是代表对病原体的第一道防线和表达受体,其为病原体包括通常,它识别的分子模式(136年]。激活MAPK和NF -通常触发器κB信号通路。这些途径进一步调节促炎的基因表达,这是至关重要的在塑造呼吸道内的先天免疫反应(137年]。通常能发挥重要作用的细菌毒素识别并不少见。其他造孔毒素已被证明通过通常调节炎症,特别是通过TLR2和TLR4 [138年,139年]。转而经营等。135年]表明PVL直接结合到细胞外的领域通过NF - TLR2和诱发的免疫反应κB TLR2, CD14、MyD88 il - 1 receptor-associated激酶1和TRAF6-dependent方式。然而,数据显示,相比LukF金黄色葡萄球菌能够诱导炎症TLR4-dependent方式在骨骨髓来源树突状细胞(140年),转而经营等的研究。135年]表明,毒素的活性成分是陆,因为陆的刺激巨噬细胞,但不是LukF,导致炎症反应在体外和在活的有机体内。此外,TLR2的过度表达,但不是CD14,足以让陆诱导炎症反应,表明CD14 coreceptor只能采取行动。

PVL诱导炎症基因表达的能力是独立的孔隙形成的135年]。这些数据与以往的观察,表明两种亚基的PVL被要求执行一个孔(122年]。有趣的是,虽然单个的单元无法形成孔隙,陆能够诱导肿瘤坏死因子-α基因的表达。此外,单提交陆,但不是LukF,能够诱发炎症反应,这表明炎症基因表达依赖于孔隙形成的细胞通路独立(135年]。

5。根除感染金黄色葡萄球菌在肺部

金黄色葡萄球菌部署毒力因素的组合,包括丰富的毒素,免疫调节分子,促进不同的感染宿主组织(141年,142年]。了解宿主因素,促进消灭金黄色葡萄球菌在肺部,是有限的。

表面活性剂的蛋白质(SP-A)肺表面活性物质是蛋白质的主要组成部分。参与组织大型聚合表面活性剂的磷脂的肺泡表面和行为作为病原体的调理素(143年]。以前的研究证实SP-A调节巨噬细胞吞噬作用和pro -和抗炎反应,帮助根除感染(144年- - - - - -148年]。最近的研究Sever-Chroneos et al。149年]证明SP-A调理素作用和清除的作用金黄色葡萄球菌。巨噬细胞受体SP-R210是涉及SP-A协调能力的病原体和凋亡细胞的间隙,和参加时间控制在肺部炎症的145年]。SP-R210介导SP-A-opsonized绑定金黄色葡萄球菌通过巨噬细胞(149年]。吞噬作用的SP-A-opsonized金黄色葡萄球菌通过SP-R210与分泌TNF -协调α在巨噬细胞和抑制细菌生长。此外,葡萄球菌adhesin Eap的表达是必要的对于SP-A绑定和增强SP-R210 SP-A-opsonized细菌的吞噬作用。最后,Sever-Chroneos et al。149年]显示未知的联系表达SP-R210亚型和清道夫受体SR-A。绑定的SP-A SP-R210S诱发吞噬作用与SR-A抗炎介质通过协会和释放,导致一个增强细菌杀死和分辨率的感染。

基于先前的发现,SP-R210 [150年]和SR-A [151年]可能协调分泌il - 10, TGF -β和过氧化氢在肺泡巨噬细胞。重要的是,它提出的时序控制炎症反应通过SP-R210S和SR-A有助于正确的招聘和中性粒细胞的激活,促进消灭金黄色葡萄球菌肺部的感染。然而,中等水平的过氧化氢可以通过失活的NF -抑制炎症κB (152年,153年),提高细菌杀死通过激活NADPH氧化酶(154年]在决议阶段的疾病。

6。结论

气道上皮细胞的先天防御金黄色葡萄球菌包括一个监管的分泌细胞因子和趋化因子,包括不同的信号通路。诱导的气道炎症可以由几个葡萄球菌的决定因素和相应的受体,不一定是依赖一个特定的毒力因子的表达至关重要的发病机制金黄色葡萄球菌感染身体的其他网站。

在许多毒性因素产生的金黄色葡萄球菌、SpA、α- - - - - -,β毒素发挥重要作用的葡萄球菌肺炎的发病机理。PVL的角色在肺部感染争论是由于矛盾的数据。

等离子体膜蛋白的减少代表一个重要的机制金黄色葡萄球菌属性在肺部。α毒素和β毒素的金黄色葡萄球菌激活ectodomain脱落的主机组件促进细菌的发病机理。此外,气道上皮细胞脱落一些上皮受体调节自己的信号功能(例如,TNFR1)服务绑定和中和炎性细胞因子释放的免疫细胞。

已取得相当大的进展在我们已知的毒力因素及其含义的理解肺炎在过去的几年里。一些新的特性金黄色葡萄球菌毒力因素已经确定。详细分析每个毒性因子的功能和机制的行动可以打开控制肺部炎性反应的方式通过使用特定抑制剂可能有助于发展新的治疗方法金黄色葡萄球菌使得肺疾病。

缩写:

芯片:	趋化性抑制蛋白质的金黄色葡萄球菌
Clf A, B:	凝结因子A和B
学术用途英语:	细胞外的依从性蛋白质
Efb:	细胞外fibrinogen-binding蛋白质
ET A, B:	表皮剥脱的毒素A和B
FLIPr:	甲酰肽receptor-like-1抑制蛋白质
IL:	白介素
表皮生长因子:	表皮生长因子
表皮生长因子受体:	表皮生长因子受体
MAPKs:	有丝分裂原激活蛋白激酶
MSCRAMMs:	微生物表面组件识别胶粘剂分子矩阵
PVL:	金黄色葡萄球菌杀白细胞毒素
PTSAgs:	火成的毒素超级抗原
撕裂:	Receptor-interacting蛋白质
傻科:	Staphylocinase
SCIN:	葡萄球菌补体抑制剂
温泉:	葡萄球菌蛋白一
SP-A:	表面活性剂蛋白一
别说话:	肿瘤坏死factor-converting酶
TLR:	toll样受体
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子α
TNFR1:	肿瘤坏死因子α1受体
TRADD:	肿瘤坏死因子αreceptor-associated死域
TRAF:	肿瘤坏死因子αreceptor-associated因素
TSST-1:	中毒性休克综合征toxin-1。

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