宿主防御和气道上皮:前线反应,防止细菌侵入和肺炎

文摘

气道上皮细胞对入侵微生物的第一道防线,他们保护自己通过碳水化合物和蛋白质的生产矩阵集中与抗菌产品。此外,他们充当哨兵,表达模式识别受体,激活在传感细菌产品和刺激下游招聘和激活免疫细胞的清除入侵的微生物。细菌病原体成功殖民肺部必须抵制这些机制或抑制其生产,穿透上皮屏障,准备抵抗接二连三的炎症。尽管巨大的任务,协调与毒力因素相对较少的上皮细胞,同时提供抗炎症细胞,导致肺损伤。在这里,我们审查机制,气道上皮细胞识别病原体和抗菌通路的激活程序,防止肺的殖民化,以及几个例子的细菌是如何破坏这些反应导致肺炎。

1。介绍

宿主防御哺乳动物肺严重依赖先天免疫机制,防止病原体的入侵。气道上皮的前线后卫肺信号招聘和激活的效应细胞杀死入侵的病原体和提供了一个物理屏障富含抗菌化合物。细菌成功穿透上皮必须有能力逃避这些机制,这通常意味着他们避免识别和杀死先天免疫系统的效应细胞和上皮细胞的抗菌机制。肺炎是肺殖民的结果,pathogen-induced上皮损伤,炎症的持续激活,overactivation组织修复的机制。此外,血管渗漏和水肿是由于这些宿主反应,使病原体进入血液,在那里它可能传播系统,导致败血症。支气管肺炎的特点是拥堵的病灶部位的软组织细菌,炎症细胞和纤维蛋白而大叶性肺炎被定义为一个区域的交通拥堵,占用更大的部分肺叶。间质性肺炎是拥挤在周围血管,通常活跃招聘炎症细胞的结果。在本文中,我们将讨论气道上皮细胞如何编排肺部先天免疫反应,以限制入侵的细菌病原体,调解组织修复和预防肺炎。

气道上皮细胞可以细分为支气管和肺泡上皮细胞,分化细胞的共享函数提供一个物理屏障和抗菌活性。支气管上皮细胞和杯状细胞行大型航空公司,这些细胞调节离子交换,粘蛋白生产、炎症和修复反应(1]。这些细胞形成一个物理屏障,通过紧密连接,连接,粘合连接处并且细胞桥粒,相对不透水2]。同样,肺泡上皮,由两个不同的细胞类型,产生抗菌化合物,如表面活性剂、启动和终止炎症,调节气体交换提供氧气。居民偶尔肺泡巨噬细胞和树突细胞也发现在肺泡上皮细胞天然免疫与适应性免疫的重要介质。I型肺泡上皮细胞的功能主要是在促进气体交换,但他们也占很大一部分的不透水层,可以感知和响应微生物产品。II型肺泡上皮细胞,也称为II型pneumocytes,作为后卫的气道通过分泌抗菌产品,传感致病入侵,并产生细胞因子和趋化因子,激活和停用炎症。此外,II型细胞可以分化成I型细胞和分泌上皮损伤修复酶。

黏蛋白不断分泌上皮内杯状细胞和由大型糖蛋白,交联形成的结构性障碍(1]。这个属性会导致小型和大型粒子,如蛋白质和全细胞,成为被困。粘液含有多种抗菌化合物包括IgA, collectins, defensins调节的转录因子NF -κB和sp 1 (2]。微生物和其他微粒材料向外泵通过mucociliated支气管上皮的作用,这一过程需要运输、钙和抗菌的活性化合物作为环境(3]。激活NF -κ通常B信号后的哨兵的toll样受体)诱导上皮细胞增加生产这些化合物的促炎细胞因子也反过来导致增加粘蛋白的生产。在一起,这些过程导致集中抗菌产品广泛有效对抗入侵的微生物。

II型pneumocytes分泌表面活性剂顶端一侧的细胞脂肪酸黏蛋白引起类似的功能。四surfactant-associated蛋白质,SpA-D,也由II型细胞粘合微生物促进他们的间隙函数。表面活性剂蛋白B对细菌的抗菌活性增强肺泡巨噬细胞的吞噬功能(4]。包括大量的抗菌产品β-defensins lipocalin,一氧化氮,以及补充蛋白质C3和干扰素分泌到表面活性剂层(表1)。Lipocalin螯合物铁^{+ 3},从而限制细菌基本的访问铁微生物生长发育不良(5]。β-defensins和一氧化氮提供直接杀死细菌。β-defensins小阳离子抗菌肽(阵营)杀菌活性和细菌膜负电荷的吸引。保持足够的这些缩氨酸浓度的表面活性剂层他们不断分泌6]。II型上皮细胞还分泌修复酶,如纤维蛋白原、基底外侧表面上(7]。他们快速应对变化的渗透压力从而能够感觉摩尔浓度的细菌毒素造孔。这允许细胞激活炎症反应在细胞毒素是致命的(8]。

居民肺泡巨噬细胞吞噬细胞有不同的炎症细胞属性和启动招聘,如中性粒细胞以及适应性免疫系统的抗原细胞(9]。病原体的肺泡巨噬细胞可以通过抗体刺激或补充调理素作用,两者都是由呼吸道上皮细胞和血液中也存在。胞内或胞外细菌的识别模式识别受体(PRRs)表达的肺泡上皮细胞和巨噬细胞刺激增加抗菌化合物的生产,补,细胞因子,趋化因子,招募效应细胞,如中性粒细胞,单核细胞,树突状细胞,以及T细胞和B细胞(表1)[10]。炎症单核细胞和中性粒细胞,然而,不能长期驻留在肺,因为他们生产和分泌细胞毒性分子会伤害脆弱的I型细胞。相反,极化的分泌细胞因子和趋化因子I和II型细胞促进招聘,坚持,和transepithelial对抗感染炎症细胞的迁移,这是后来下调限制其上皮损伤(11]。

细菌病原体穿透上皮细胞通过其破坏或通过直接入侵呼吸道上皮细胞。中断可以通过诱导细胞凋亡或直接使用的细菌外毒素溶解细胞(12]。毒素,促进上皮细胞的渗透屏障的使用引发损伤反应,激活炎症病原体识别独立的。在许多情况下,病原体延迟或防止上皮修复这些损伤反应加剧肺充血和加速疾病(13]。此外,一些投机取巧的病原体得到帮助跨越上皮细胞通过与病毒合并感染损害黏膜纤毛的功能,从而使上皮屏障的破坏。

许多细菌病原体有专性或兼性胞内生命周期使他们入侵上皮,在多个环境中生存,和复制。支气管和肺泡上皮细胞不自然地吞噬。相反,一些细菌携带毒力因子,促进他们进入这些细胞。一旦上皮细胞内病原体的编码机制,破坏正常的交易途径,这样他们可能在细胞质膜结合舱或复制。为了复制细胞外,生物体必须逃避细胞通常涉及裂解细菌造孔造成的毒素,诱导细胞凋亡,或可能只是大规模复制的结果。

2。病原体检测

检测守恒的结构图案,称为病原体相关分子模式(pamp),是通过表面受体的表达,在细胞表面和核内体。检测入侵的细菌通过特定PRR结果生产促炎细胞因子和趋化因子,招募和激活免疫效应细胞,如粒细胞和T细胞,感染的网站。除了调节局部炎症反应、可溶性PRRs和抗菌肽还能直接间接杀死入侵微生物通过破坏细胞膜,导致渗透溶解细菌的14]。

toll样受体(TLR)是跨膜蛋白形成的主要家庭PRRs,广泛表达。通常形成人类,与其他通常或辅助蛋白质形成一起负责识别各种pamp包括细菌脂蛋白、脂多糖(LPS),肽聚糖,鞭毛蛋白,RNA, nonmethylated CpG DNA。不同的复合物被认为调解具体下游信号转导途径允许增加的响应。这些蛋白质信号先天和适应性免疫反应和免疫防御的集体行动是至关重要的细菌性病原体。TLR2、4和5的细菌检测大多数物种,这些信号通过共同适配器MyD88蛋白,位于质膜的细胞质的脸。通过磷酸化级联激活信号转导的核易位NF -κB,从而导致生产的促炎细胞因子和趋化因子。此外,MyD88-independent信号也会发生,导致I型干扰素的表达(IFN-I)也激活促炎细胞因子和趋化因子的表达15]。

细菌有限合伙人由脂质,核心多糖,o抗原。脂质合成不同细菌物种之间和细胞之间相同的物种和扮演重要的角色在病原体在宿主肺的能力。识别的脂质是通过单体的有限合伙人的胶束由可溶性CD14 LPS-binding蛋白质(LBP) (16]。TLR4在复杂的辅助蛋白质MD2,然后同事TLR4-MD2-CD14 LPS受体CD14形成复杂。在复杂的形成,TLR4的胞质尾能够联想到MyD88导致NF -κB激活。另外,TLR4信号也可以通过适配器TRIF /电车导致转录因子的激活IRF-3和随后的I型干扰素的表达17,18]。MyD88-dependent和独立通路是重要的宿主防御的肺,老鼠缺乏这些过程更容易肺部感染的人很多,但不是全部,细菌物种。此外,每个通路中扮演着不同的角色对特定的病原体。TLR4信号可以发起在细胞表面或从受体细胞质中仍然包含核内体与病原体有关。此外,与其他PRRs TLR4信号引起串扰。例如,TLR4 TLR2的表面活化上调表达,增强细胞被激活的能力以应对pamp [19]。

通过检测TLR2主要对革兰氏阳性细菌lipoteichoic酸和肽聚糖从气道上皮细胞的顶端表面20.]。TLR2有几个coreceptors,包括CD14和CD36,这可能导致特定的激活模式。此外,神经节甘脂,其中一些函数作为病原体入侵的受体,还可以充当coreceptors TLR2和改变其pamp的反应能力。TLR4、TLR2信号可以MyD88-dependent或独立,导致NF -κB或IRF-3激活,可以激活细胞表面或细胞内的隔间(21]。除了toll样受体,等PRRs核苷酸寡聚化域(点头)同受体(NLRs),胞内病原体通过肽聚糖的检测和细菌DNA的宿主细胞的细胞质中。Retinoid-inducible基因我(rig - I)和黑色素瘤differentiation-associated 5 (MDA5) RNA解旋酶识别微生物的细胞质中的RNA和DNA甲基化和激活IRF-3 [22]。此外,DNA激活干扰素调节因子(戴)是一个主要的胞质DNA传感器的激活也会导致IRF-3 [23- - - - - -25]。因此,细菌的DNA是一种有效的诱导的炎症通过其影响IFN-I从上皮细胞基因表达以及肺泡巨噬细胞。

TLR2 4和5是细菌的主要传感器,串扰之间发生其他应对病毒感染的toll样受体。例如,病毒激活TLR3不仅刺激生产的促炎细胞因子II型细胞,但也会导致upregulation TLR2和一些,但不是全部,coreceptors允许增强检测细菌(26]。相比之下,TLR5表达下调是在TLR3激活从而减少细菌鞭毛蛋白的反应能力,离开一个细菌合并感染的机会。

除了影响PAMP时识别病毒感染也可能帮助在气道上皮的恶化或调节免疫反应,导致增加易感性继发性细菌性肺炎引起的机会致病菌(27]。许多病毒破坏粘液生产或纤毛细胞。另外,病毒感染可能激活细胞死亡通路,然后影响上皮细胞的能力应对二次感染。例如,流感病毒感染后,主机新兵单核细胞的航空公司贡献proapoptotic信号I型上皮细胞(28]。由此产生的衰减的肺泡屏障可以利用机会致病菌现在能够在空气中入侵和成长空间。此外,流感感染也消耗主机的效应细胞如单核细胞、巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞(28,29日]。

3所示。病原体清除炎症和分辨率

气道上皮细胞产生的细胞因子和趋化因子迅速刺激招聘和激活的中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,单核细胞,树突状细胞(dc),和NK细胞能够破坏入侵的细菌(30.- - - - - -33]。6或7天postinfection, T细胞也被咆哮或IP-10生产(Th1细胞)和il - 1β(Th2细胞)。随后,气道上皮细胞从招募了炎症细胞接收信号增加生产的防御机制。例如,弹性蛋白酶是一种存储在granuoles和分泌杀菌丝氨酸蛋白酶激活中性粒细胞在感染(34]。释放颗粒后,支气管上皮细胞对弹性蛋白酶的表达上调β-defensins [35]。

因为气道炎性细胞活动可能会导致组织损伤和拥堵影响肺功能,上皮细胞炎症反应的差别也调解对这些细菌间隙后为了保护肺部免受不必要的组织损伤。糖皮质激素和其他脂类的生产,以及抗炎细胞因子,如il - 10和TGF -β气道上皮细胞,有助于表达下调炎症(36]。Lysophosphatidic酸(LPA)是一个中介由上皮细胞,调节表达支持和抗炎细胞因子和趋化因子。这种磷脂作用通过阻断绑定干扰素反应因子- 1 (IRF-1) DNA,从而减少其刺激促炎的下游基因的表达的能力。LPA也能导致脂质炎症介质的表达以及修复酶。Costimulatory信号影响下游的反应,例如,干扰素-γ和肿瘤坏死因子-αco-stimulation支气管上皮细胞的嗜中性粒细胞趋化因子的差别导致LPA-mediated对这些CCL5 /咆哮。干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α由病原体引起支气管和积累,LPA生产通过上皮细胞防止长期招募中性粒细胞,防止不必要的肺损伤。

4所示。细菌性肺炎

当这些防御机制未能防止细菌感染,肺炎迅速发展。细菌性肺炎可以细分为社区获得性和医院的收购。最常见的社区和医院获得性肺炎所致链球菌引起的肺炎细胞外,投机取巧的病原体的毒性主要是来源于一个胶囊的生产,使得生物坚持粘膜组织和逃避肺的先天免疫反应,包括表面活性剂、补,和吞噬作用[37]。其他的,如肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌,主要是引起医院获得感染使用类似的策略(38,39]。相比之下,社区获得性肺炎可由其他病原体引起的肺作为主要复制的利基使用多个毒力的策略。例如,土拉杆菌内,金黄色葡萄球菌,鼠疫杆菌引起肺损伤细胞外病原体通过分泌毒素的产生,但雇佣一个细胞内的生命周期依赖于完全不同的毒性机制侵入上皮细胞,先天免疫逃避检测,并建立一个成功的感染。这些病原体的共同点的能力产生众多的调节器的检测,以及毒性因素感染期间,服务于多个角色。然而,这些病原体的机制,逃避检测的冲击和破坏由气道上皮细胞是非常不同的。因为他们的能力来禁用多个肺的先天免疫水平,我们将更详细地讨论这三种病原体。

4.1。土拉杆菌内

土拉杆菌内通过蜱虫感染传播、伤口感染或吸入导致的疾病表现在人类如oculoglandular、口咽,胃肠道,typhoidal,肺兔热病40]。几个亚种已确定和有不同程度的致病性,f .土拉杆菌内无性系种群。土拉杆菌内(A型应变)是最致命的f .土拉杆菌内无性系种群。holarctica(B型菌株)不致病。f .土拉杆菌内无性系种群。holarctica是减毒活疫苗病毒的亲本菌株(lv),在实验室建立了串行通道和被用作疫苗很多年了。第三个亚种,f .土拉杆菌内无性系种群。novicida很少导致人类疾病,但是老鼠是非常致命的,也经常作为一个模型系统f .土拉杆菌内研究[41]。重要的毒性和免疫机制在减毒已被阐明弗朗西斯氏菌属菌株,但显著差异存在于人类病原体的能力来控制炎症反应,引起疾病。

肺疾病发展系统性感染后遗症,或由于吸入细菌和特点是大叶性肺炎(40]。通常非特异性症状,包括发烧、头痛、肌肉酸痛,但患者也存在更严重的胸痛等指标,血痰,呼吸困难42]。如果不及时治疗,死亡率达到30 - 60%。弗朗西斯氏菌属是一种兼性胞内病原体,目标巨噬细胞和上皮细胞,这种相互作用对毒性至关重要。细菌与大量的受体和调理素作用后被肺泡巨噬细胞在这一过程称为“循环吞噬”[43- - - - - -45]。新生的弗朗西斯氏菌属包含时间不成熟为吞噬溶酶体,而是细胞溶解,使细菌逃到细胞质和复制46- - - - - -48]。逃离吞噬体和依赖于细胞内的复制弗朗西斯氏菌属致病性岛(FPI),编码一个VI型分泌系统[49,50]。FPI基因的表达取决于全球毒性调节器MglA [51]。生物体最终驻留在autophagous液泡称为弗朗西斯氏菌属含有液泡(流量控制阀)[48]。高水平的细胞内复制被认为最终导致巨噬细胞裂解和胞外细菌的传播52]。

干扰素-的存在γ显著增加小鼠的阻力弗朗西斯氏菌属感染(53,54]。干扰素-γ信号通过干扰素-γ受体刺激巨噬细胞对所有三个上调杀菌效应函数弗朗西斯氏菌属压力(55]。在小鼠和人类巨噬细胞干扰素-γ抑制细胞内的增长f . novicida和lv iNOS-independent(诱导一氧化氮合酶)的方式,可能通过阻止细菌逃逸的吞噬体从而促进溶酶体融合56- - - - - -58]。相比之下,f .土拉杆菌内phagosomal逃脱不抑制干扰素-γ,增长而不是限制在细胞质中59]。外膜蛋白OmpCf . novicida抑制干扰素-γ诱导STAT1磷酸化在巨噬细胞60]。尽管OmpC是守恒的spp。,还需要进一步的研究来确定OmpC也减弱干扰素-γ人类病原体的信号。

类似于其他革兰氏阴性细菌,弗朗西斯氏菌属有限合伙人结构,含有脂质核心,o抗原域对有机体的发病机制很重要(16,61年]。弗朗西斯氏菌属脂质不引起炎症反应通过TLR4由于缺乏枸杞多糖绑定(62年- - - - - -65年]。结构的比较弗朗西斯氏菌属那些高促炎的脂质,如发现大肠杆菌,表明其脱去磷酸葡萄糖胺骨干和tetra-acylation可能不是被枸杞多糖,从而防止TLR4信号(66年- - - - - -70年]。人工刺激前后TLR4通路f . novicida感染,或使用的应变改变脂质结构(flmF2,flmK,lpxF)诱发炎症反应,降低肺部细菌负担和增加受感染小鼠的生存,说明的重要性,避免LPS-dependent TLR4激活的发病机理(70年- - - - - -72年]。

此外,完整的弗朗西斯氏菌属有限合伙人核心已被证明是重要的调节细胞毒性对巨噬细胞(73年]。核心组件突变时,细菌是减毒和hypercytotoxicity J774。A1巨噬细胞观察,导致减毒的毒性。有趣的是,核心突变体能够入侵与cytochalasin-D巨噬细胞治疗,表明可以独立于吞噬和吸收表面位于受体的存在。此外,增强细胞毒性的核心突变体是由细胞内的细菌和TLR4无关。

有限合伙人o抗原多糖也有助于弗朗西斯氏菌属致病性的调制补体C3的活动。C3沉积表面发生所有的毒性弗朗西斯氏菌属菌株,但表面位于C3b转化为C3bi [74年]。尽管C3b导致细胞裂解和调理素作用,C3bi只是调理,极大地增强了吞噬吸收(43,45,75年]。C4b和因子H表面沉积发生正常细菌,但C5b-C9膜攻击复杂(MAC)没有形成,导致抗complement-mediated溶菌作用[76年]。改变O-polysaccharide结构(如发生在lv应变),使细菌敏感通过C3b补充途径和结果在衰减的毒性74年]。

o抗原从f .土拉杆菌内和lv形成荚膜多糖在生物(77年]。这种胶囊导致损失增加血清杀戮,减少细胞内复制和超向巨噬细胞(细胞毒性77年,78年]。相反,f . novicida不会产生一个o抗原多糖胶囊,但它仍然是抵抗complement-mediated裂解表明可能存在不同的补充机制抵抗在这个相关的应变(74年,77年]。被动转移的血清对细菌缺乏o抗原,或免疫小鼠这种应变,不保护小鼠免受由野生型细菌挑战,表明o抗原对体液免疫的发展也很重要79年,80年]。

除了抗补体沉积的下游效应,弗朗西斯氏菌属也获得机制来抵抗人类β-defensins (hBD) [81年]。hBD-1 hBD-2显示最小温和的杀菌活性,分别对lv和f . novicida,但只有在人为高浓度。相反,hBD-3,强有力的抗菌活性对许多微生物杀死弗朗西斯氏菌属有效(82年,83年]。hBD-1由肺II型上皮细胞表达的观察而hBD-2和hBD-3表达式是诱导84年,85年]。因此,逃避hBD-3,弗朗西斯氏菌属抑制其表达II型细胞(81年]。这种抑制的机制和细菌毒力因子(s)仍然未知。

虽然弗朗西斯氏菌属已经逐步形成了一种hypoinflammatory细胞表面,哺乳动物宿主协同进化方法检测生物体通过替代机制。为此,大家都知道,TLR2激活和MyD88-dependent和独立信号的感应inflammasome可能导致有效的清除弗朗西斯氏菌属在小鼠模型,这些通路之间的串扰是至关重要的(62年,86年- - - - - -91年]。TLR2承认弗朗西斯氏菌属脂蛋白可能发生在老鼠的吞噬体和导致保护从致命的感染62年,87年,92年,93年]。基于细胞的检测表明,lv减少TLR2-induced炎症通过激活磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)和移植MAPK phosphatase-1 (MKP-1),导致抑制促炎细胞因子的生产从被感染的巨噬细胞94年]。是否这也发生在气道上皮细胞尚未确定。

事实上,直到最近,相对较少的关注已经给肺泡上皮细胞的作用弗朗西斯氏菌属发病机制,但这些细胞能够入侵的细菌在体外和在活的有机体内(95年]。坚持II型细胞,lv表示该国(f .土拉杆菌内表面相关蛋白),促进上皮细胞紧密关联在体外也可以使用IV型菌毛(96年,97年]。类似于巨噬细胞,入侵肺泡上皮细胞是依赖于细菌表面预制结构,随着生活和死亡细菌是内化的方式区别。入侵需要主管在细胞骨架重排,细胞抑制微丝和微管活性废除内化这表明它可以通过内吞作用进入。内化细菌最初colocalize与早期endosomal EEA1标志,与溶酶体标记LAMP-1之后。细菌然后逃离这个舱和复制在细胞质中98年]。有趣的是,II型pneumocytes刺激产生促炎细胞因子在体外通过f .土拉杆菌内,因此目前尚不清楚气道上皮细胞和妥善应对入侵的细菌(99年]。

在肺的挑战与弗朗西斯氏菌属由II型pneumocytes促炎趋化因子的生产,以及诱导矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9)和随后的细胞外基质,招募中性粒细胞感染的网站(99年,One hundred.]。然而,最近的证据表明,transendothelial迁移期间,中性粒细胞获得抑郁炎性表型,防止外源性激活(101年]。人工消耗或招募中性粒细胞在感染疾病的结果几乎没有影响,表明细菌抗中性粒细胞效应函数,其他细胞能控制感染,或两者兼而有之(102年]。随后的分析表明,lv抑制NADPH氧化酶集会,支持假设细菌抗中性粒细胞功能(103年,104年]。lv所需的多个毒力基因抑制氧化破裂在人类中性粒细胞,包括大量的酸性磷酸酶和嘧啶生物合成基因(105年- - - - - -107年]。

4.2。金黄色葡萄球菌

金黄色葡萄球菌是一种革兰氏阳性,投机取巧的人类病原体,同桌的殖民的皮肤估计有30%的人口,是医院获得感染的主要原因。最近,除了抗生素耐药菌株,更多侵入性隔离出现由于大量基因通过这种不断发展的病原体108年,109年]。葡萄球菌心内膜炎、肺炎和败血症现在对健康构成重大威胁,免疫受损的个人。这些菌株,即社区甲氧西林耐药有关金黄色葡萄球菌(CA-MRSA),现在世界范围内人口占主导地位,不再局限于院内感染。

先天免疫识别金黄色葡萄球菌在很大程度上是通过TLR2-dependent承认lipoteichoic酸,脂蛋白,和肽聚糖从细胞表面抗原呈递细胞的核内体和II型上皮细胞(110年- - - - - -112年]。此外,老鼠缺乏MyD88更容易金黄色葡萄球菌感染表明MyD88-dependent TLR2信号导致生产诱导免疫反应。然而,删除TLR2没有完全废除诱导巨噬细胞的细胞因子,同时删除TLR4没有影响。这些结果表明,额外的PRRs,除了TLR2和TLR4、检测金黄色葡萄球菌。最近的证据指出NLRs的识别作用金黄色葡萄球菌在巨噬细胞由于造孔毒素的作用113年]。由于细菌pamp的有效识别,几乎所有人类携带的抗体能够识别和调理的金黄色葡萄球菌中性粒细胞,正常人血清促进吸收。然而,这并不总是导致细菌死亡。相反,中性粒细胞吞噬细胞和其他可以毁灭的侵入性菌株(114年,115年]。TLR2激活导致促炎反应招募中性粒细胞,单核细胞、T细胞和B细胞感染的网站。在许多情况下,这种反应就足以清除感染。此外,金黄色葡萄球菌是容易受到表面活性剂,调理素作用的细菌SP-A能促进细菌间隙(116年]。

金黄色葡萄球菌编码的丰富,肺炎的发病机制中扮演很重要的角色。入侵上皮细胞包括fibronectin-binding蛋白质和丰富的专门与侵入性的葡萄球菌(117年]。入侵这些细胞可能至少部分负责细菌的能力持续开拓殖民地,作为细胞内的细菌经常逃避宿主免疫(118年]。入侵人类II型上皮细胞后,细胞死亡在体外(119年]。在细胞内环境中,葡萄球菌上调基因参与铁扫气和毒性,包括几个外毒素,同时下调表面蛋白表达和转录因子阿格拉相关的毒性。

入侵金黄色葡萄球菌成nonphagocytic细胞最初在培养的乳腺上皮细胞(120年,121年]。这些实验证实,细胞内的细菌能逃脱上皮细胞的核内体和诱导细胞凋亡。最近,金黄色葡萄球菌了生存在激活中性粒细胞和诱导pyroptosis逃离吞噬溶酶体(115年]。入侵上皮细胞可以通过细菌纤连蛋白结合蛋白之间的相互作用β1-integrins促进Src酪氨酸蛋白激酶信号内化细菌(122年- - - - - -124年]。此外,葡萄球菌坚持上皮细胞是增强后病毒感染导致宿主细胞受体表达增加,如ICAM-1 TLR2的差别,对这些基因。这可能允许增加入侵和减少NF -κ气道上皮细胞激活的。

金黄色葡萄球菌激活IFN-I入侵II型细胞。这个激活的识别是由守恒的,多功能,分泌毒性因子蛋白通过其重复IgG-binding域(125年]。激活IFN-I导致il - 6和TNF -α生产,而是主机中,IFN-I期间是有害的金黄色葡萄球菌感染。缺乏IFN-I受体的小鼠,IFNAR,更耐葡萄球菌的肺炎、表型与中性粒细胞减少和增加树突细胞招募到肺部。这种效应被发现独立的适配器TRIF和干扰素-β,而依赖STAT-3。因此,尽管通过PRRs强烈刺激,葡萄球菌的蛋白质导致逃避宿主免疫。

蛋白质是一个重要的毒力因子,分泌所需所有致病菌株和肺炎小鼠模型的开发(126年]。蛋白质结合宿主免疫球蛋白高亲和力,从而防止fc受体的激活信号。蛋白质一直赞赏其毒性作用由于这个活动,以及干扰的调理素作用葡萄球菌、阻止吞噬作用和禁用补体结合的经典途径。此外,蛋白质与高亲和力结合TNF-R1,促炎细胞因子受体的肿瘤坏死因子-α,在支气管上皮细胞导致中性粒细胞肺的招聘127年]。所有这些的交互通过重复免疫球蛋白绑定域名(128年]。因此,细菌使用单个蛋白质逃避免疫和建立一个复制的利基在肺部内外的宿主细胞。

胞外细菌产生许多专门针对白细胞的造孔毒素,其中一些是独一无二的毒性菌株金黄色葡萄球菌,而其他人则是常见的所有人(129年- - - - - -131年]。溶血素是一种守恒的毒素,在呼吸系统扮演着重要的角色金黄色葡萄球菌感染。溶血素插入靶细胞的质膜创建一个孔隙,改变离子梯度和膜完整性,导致细胞死亡。在形成孔隙驱动蠕动的平滑肌细胞,钙释放减少收缩,允许金黄色葡萄球菌上皮细胞层。那里,溶血素诱发释放从II型细胞的钙,导致upregulation il - 6和前列腺素的生产,随后,炎症(132年,133年]。高亲和力结合α溶血素II型上皮细胞与ADAM-10通过蛋白质-蛋白质之间的关系,这不仅会导致细胞溶菌作用,而且启动信号事件,导致破坏病灶粘连的上皮细胞层(134年]。一旦细菌访问肺泡空间,金黄色葡萄球菌建立一个复制的利基市场,迅速形成细菌菌落出现抵抗宿主中性粒细胞等炎症细胞(126年]。因此溶血素活性的矛盾引发炎症,同时促进入侵。

其他外毒素入侵CA-MRSA菌株有流行病学上的关联。例如,β毒素的金黄色葡萄球菌结合syndecan-1,内化,使宿主细胞更容易受到其他病原体毒素(编码135年]。此外,毒素增加血管通透性和肺部水肿加重肺损伤和炎症。尽管并不是所有的致病性金黄色葡萄球菌菌株携带β毒素,似乎有一个增强的能力之间的相关性呼吸道感染的存在β毒素基因(108年]。CA-MRSA菌株表达一个额外的毒性因子称为金黄色葡萄球菌杀白细胞毒素(PVL),毒素,组装成成孔八聚物表面的宿主细胞。PVL表达式和发病机制之间的联系葡萄球菌的肺炎出现明显的人口,但最终作用毒性感染在老鼠和兔子模型是有争议的。当PVL是过表达,它似乎促进肺炎小鼠模型(136年]。然而,当表达内源性的水平,不需要PVL入侵葡萄球菌的疾病(137年]。然而,PVL拥有强大的膜溶解活动对人类中性粒细胞(138年,139年]。除了这个良好的活动,PVL也调节信号通过TLR2 [140年]。纯化PVL毒素足以引起TLR2, CD14-dependent鼻内接种后肺部炎症反应,表明TLR2在应对多个角色金黄色葡萄球菌入侵的肺137年]。

4.3。鼠疫杆菌

类似于土拉杆菌内,鼠疫杆菌是革兰阴性球杆菌,自然是节肢动物传播给哺乳动物宿主的向量(141年]。通过传播鼠疫蚤咬的结果,可以从淋巴血液传播,在生物体可以到达肺部,导致继发性肺鼠疫。一旦进入肺部,生物可以通过气溶胶飞沫在人与人之间传播导致原发性肺鼠疫,急性支气管肺炎。肺鼠疫礼物作为两相的感染疾病,在第一次24-36小时没观察到炎症。肺环境然后突然促炎,伴有细菌的快速增长和组织坏死(142年]。肺部感染,最终导致的支气管肺炎含有坏死病变由纤维蛋白、中性粒细胞和细菌菌落143年]。在人类中,症状包括发烧、头痛、无力、血痰、呼吸困难。如果不及时治疗,感染几乎总是致命的。

鼠疫耶尔森氏菌属已收购机制修改其LPS结构响应温度防止识别TLR4的细菌。当生长在较低温度(°C) 21日- 27日,鼠疫耶尔森氏菌属表达的混合物tri-acyl、tetra-acyl penta-acyl, hexa-acylated脂质结构可能是有益的成长在这样的环境下(144年,145年]。然而,当生长在哺乳动物的体温(37°C), tri-acyl tetra-acyl脂质结构占主导地位,没有可检测hexa-acylation。因此,有限合伙人隔绝细菌生长在37°C不刺激TLR4和NF -κB不是人类炎性细胞激活,从而推迟生产TNF -α和引发146年- - - - - -148年]。有限合伙人隔绝细菌生长在37°C还能抑制TLR4激活。混合实验,所示鼠疫耶尔森氏菌属有限合伙人从细菌生长在37°C可以抑制TLR4正常激活引起的促炎的有限合伙人(149年]。类似的结果在树突细胞,它也表明,tetra-acylated LPS抑制细胞的信号通过TLR2和TLR9识别和抑制upregulation Costimulatory分子mhc ii, CD40和CD86 [150年]。在一起,数据表明,有限合伙人调节TLR信号通过多种机制和中央重视鼠疫耶尔森氏菌属毒性。

鼠疫杆菌还使用III型分泌系统(T3SS)控制在通过注射感染的炎症反应鼠疫外蛋白(Yops)进入宿主细胞胞质。注入Yops块由中性粒细胞吞噬吸收,巨噬细胞和树突细胞,最终导致宿主细胞死亡(151年- - - - - -153年]。这种作用历来是归因于交互与巨噬细胞和中性粒细胞,然而,T3SS活跃与上皮细胞和淋巴细胞在体外,这表明它是扮演多个角色定位在活的有机体内。突变体缺乏T3SS无毒在肺鼠疫模型,他们无法逃避早期肺部先天免疫反应(154年,155年]。损耗TNF -α但不是il - 1β使老鼠的敏感性增加鼠疫耶尔森氏菌属缺乏YopH,但不是野生型细菌,这表明YopH可能影响宿主诱导NF -的能力κB反应。另一种类型III效应蛋白,YopJ,早就知道影响NF -κB在巨噬细胞反应。最近,YopJ被证明有类似的活动,当注入支气管上皮细胞,减少NF -κ调控基因表达,暗示这毒力因素可能有助于防止不必要的炎症反应在感染的早期阶段(156年]。然而,YopJ相对可有可无的毒性在肺鼠疫,表明额外的机制抑制NF -κB调节基因在肺泡巨噬细胞和上皮细胞感染(157年]。

有效的t3吞噬和上皮细胞已被证明是依赖于膜蛋白赋予的粘合性能。三种蛋白质已确定鼠疫耶尔森氏菌属造成这一活动:生病、解放军和Psa。生病(attachment-invasion轨迹)介导绑定到纤连蛋白,细胞外基质的组成部分(158年]。解放军(纤溶酶原激活物)蛋白水解和粘合性能也间接绑定到细胞外基质和其他肺泡巨噬细胞和树突细胞受体159年- - - - - -161年]。Psa (pH值6抗原)菌毛与磷脂酰胆碱结合,细胞膜的成分和表面活性剂β1-linked, galactosyl-linked残留鞘糖脂(162年,163年]。Psa似乎更重要的是具有约束力的肺泡上皮细胞比巨噬细胞表明它可能发挥核心作用的渗透气道上皮细胞(164年]。然而,Psa相对可有可无的毒性在肺鼠疫,而解放军和苦恼是必不可少的(164年]。失去了所有这些因素对靶细胞Yop-induced细胞毒性明显降低,减弱毒性(165年- - - - - -168年]。

鼠疫耶尔森氏菌属有一个粗略的LPS结构和不合成一个o抗原域。相反,细菌利用上面提到的多功能蛋白质抵制被主机抗菌分子杀害。病痛是高度表达的细菌膜26°C和37°C和抵抗complement-mediated杀害血清来源于人类,老鼠、兔子、羊、山羊、和几内亚猪不过是可有可无的抗小鼠血清(169年]。因此,菌株缺乏苦恼是高度减毒的大鼠模型肺鼠疫在老鼠,苦恼突变导致平均死亡时间的增加,也许表明粘附的作用和内化在活的有机体内(170年]。此外,抗菌肽抗菌肽和等β-defensin已经对减毒菌株的抗菌活性鼠疫杆菌体外,和表达的表面位于毒性因素解放军和CaF1(荚膜蛋白质F1)易感性影响这些肽(171年]。人民解放军与广谱丝氨酸蛋白酶活动,肺鼠疫的发展中扮演着重要的角色。Pla-catalyzed乳沟的阳离子抗菌肽提供了一种机制鼠疫耶尔森氏菌属可以打通和灭活营171年]。矛盾的是,CaF1表达式,antiphagocytic pili的形式鼠疫耶尔森氏菌属细胞表面在37°C,可以减少由解放军保护作用引起,可能通过立体干扰或改变的底物特异性。解放军也可以直接调节血清C3(电阻由于蛋白水解活动160年]。

鼠疫物种入侵上皮细胞被认为是能够通过一个或多个丰富和宿主细胞之间的相互作用β1整合蛋白[172年]。至少有三个途径入侵的建议基于致肠病的之间的相互作用Yersiniae上皮细胞,最有效的侵袭素介导的蛋白质,不可能不发生鼠疫耶尔森氏菌属因为这个基因不表达(173年]。然而,入侵的支气管或II型肺泡上皮细胞是由一个有吸引力的模型鼠疫耶尔森氏菌属成功穿透上皮屏障不会造成炎症感染的早期阶段。替代机制,细菌是如何侵入上皮细胞包含一个或多个的作用胞外细菌产生的毒素。支持这个模型中,解放军需要鼠疫耶尔森氏菌属侵犯肺实质,这表明它可能有一个作用,提高渗透的肺泡上皮细胞168年]。

甚至支持高水平的条件下,同时表达的毒力因子,抑制吞噬作用,导致细胞外的生命周期鼠疫耶尔森氏菌属一小部分细菌被吞噬细胞吞噬在体外(174年]。细胞内细菌抵抗抗菌活性和增殖甚至在干扰素-γ激活巨噬细胞(175年,176年]。一旦被巨噬细胞吞噬,防止酸化细菌液泡,开始复制独立于T3SS [177年,178年]。激活巨噬细胞的复制需要的蛋白质里帕直接减少没有水平没有调制伊诺表达式(175年]。细胞内生存也依赖phoPQ(双组分信号转导系统响应低(毫克^{+ 2}]),ugd,pmrK(预测phagosomal抗菌肽抗性基因),mgtC(low-Mg^{2 +}诱导基因)对早期的细胞内生存很重要鼠疫耶尔森氏菌属(179年- - - - - -181年]。此外,抗体的调理素作用鼠疫耶尔森氏菌属促进吞噬吸收,但细菌不被巨噬细胞和细菌清除率调理的抗体需要中性粒细胞(182年- - - - - -184年]。在一起,数据显示,也也许生存在肺泡巨噬细胞和上皮细胞衬气道可能入侵的一个重要毒力机制策略运用在肺鼠疫(164年]。

除了抑制细菌被内化,t3由胞外细菌还能抑制吞噬细胞的活性氧产量需要消除细胞内细菌(153年]。中性粒细胞对Yop-induced细胞凋亡和抑制ROS生产似乎阻止细胞接受phagocytosis-induced细胞死亡(PICD),中性粒细胞所使用的一种机制控制感染和解决炎症(185年,186年]。因此,数据支持一个模型,t3阻止抗体预防Yop注入中性粒细胞,允许ROS生产和后续内部和胞外细菌的死亡。

5。结论

哺乳动物的下呼吸道主要是保护气道上皮细胞的功能。这些细胞被哨兵,策划招聘、炎性细胞的激活和停止当微生物试图侵入肺。通过粘蛋白和表面活性剂的连续生产富含抗菌分子,潜在的有害细菌被困和清除。如果细菌通常可以避免或抵制这些保护机制,他们只需要破坏或交叉这些细胞建立一个复制的利基在炎症细胞的攻击到来之前。鼠疫,弗朗西斯氏菌属,和葡萄球菌,三个细菌病原体的能力引起下呼吸道感染和急性肺炎,拥有多个穿透上皮和逃避先天免疫机制,其中许多利用这些防御机制促进毒性(图1)。这些和其他细菌性肺炎之间的共同之处是利用细胞表面结构,规避识别和抵制气道上皮的抗菌防御。细菌病原体有巨大的连续、快速进化的能力允许有机体适应为了进一步提示宿主-病原体相互作用的平衡有利于入侵上皮,复制,和疾病。

确认

作者后悔,由于空间限制他们无法讨论所有的研究弗朗西斯氏菌属,葡萄球菌,和鼠疫,其中一些代表人类发现发病机制的关键。本文致力于丹尼尔·p·Saathoff的记忆。作者感谢大卫乏味的关键评论。n a会怎样由NIH /美国国家支持细胞和分子生物学训练格兰特T32 GM008396。

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