早孕血清代谢特征相关，在非洲裔美国妇女妊娠期高血压疾病的初步研究

摘要

怀孕（HDP）高血压疾病是妊娠期最常见的心脏代谢并发症，影响近10％的美国怀孕并基本产妇和婴儿的发病率和死亡率的贡献。在美国，非裔美国人的种族妇女在为HDP风险增加。早期的生物标志物能可靠地识别危险妇女HDP仍然是难以捉摸的，但对于早期识别必要和干预的目标，以改善孕产妇和婴儿结局。我们采用了高分辨率的代谢组学（HRM），以确定代谢物和早期（8-14周）谁经过20周的妊娠发展HDP怀孕非洲裔美国妇女的妊娠血清样品中，更改过的代谢途径（ )- 或者先兆子痫（PE; )或妊娠期高血压(gHTN; )-与足月分娩无并发症的产妇相比( )。我们发现四种代谢途径( )在发生PE的女性身上发生了改变 )与足月分娩无并发症的妇女相比，发生gHTN的妇女发生了改变。我们还发现了四种特定的代谢物( )明显上调(维甲酸、kynurenine)或下调(SN-glycero-3-phosphocholine 24-二羟基苯乙酮)与gHTN比较。这些发现支持了在怀孕早期(妊娠8-14周)发现的患有PE和gHTN的非洲裔美国孕妇的系统性代谢紊乱。此外，妊娠早期与PE和gHTN相关的代谢中断是不同的，这意味着它们是独特的实体，而不是同一疾病过程的一个谱系，尽管高血压具有共同的临床特征。

1.介绍

妊娠期高血压病(HDP)包括妊娠期高血压(gHTN)、先兆子痫(PE)，即在既往的慢性高血压基础上重新发生或叠加而成，以及既往的慢性高血压[1]。保守估计，HDP负责每年76000名孕产妇50万婴儿死亡全局。他们一起在怀孕最常见的心脏代谢并发症，影响近10％的美国怀孕[2]，并已在最近几年一直在增加[3.]。在美国，非裔美国人的种族妇女在发展HDP风险最高，而他们的整体怀孕有关的死亡率比提高3.4倍相对于白人妇女[4]。肥胖、孕妇年龄在20岁以下或40岁以上、家族史等都是导致妊娠期妊娠异常的危险因素。对PE的危险因素了解较少，但包括无效胎次和完全多重胎次、PE或慢性高血压病史、糖尿病、肾病和肥胖[5,6]。尽管HDP有巨大的发病率和死亡率负担，其病因和发病机制仍不明确，从而限制了具体的预防和治疗策略的发展。有必要识别妊娠早期临床风险的生物标志物，以提高治疗的及时针对性。

系统生物学和高通量组学技术为理解疾病风险和发病机制的分子机制提供了巨大的希望。特别是，高分辨率代谢组学(HRM)提供了对生物样本中小分子(代谢物)最全面的测量，可以识别在健康或疾病中被激活或失活的代谢途径[7]。HRM使用液相色谱(LC)或气相色谱(GC)与高分辨率质谱(HRMS)和先进的数据提取算法来测量生物样品中的化学物质的广泛光谱[8]。该方法通过使用代谢产物和途径分析的计算方法，补充了靶向代谢组学[9]。人力资源管理是一个很有前途的工具，以揭示代谢物和代谢途径，可能是扰乱早期轨道代谢功能障碍，并可能有助于识别早期发病或那些有风险的条件。

最近的一些研究已经应用人力资源管理来识别在PE中被改变的代谢物和代谢途径[10- - - - - -14据我们所知，也只有一项研究调查了15]。非裔美国人（AA）的女性的人数不足，这些已发表的研究。当前研究的目的是扩大该机构的调查，并聘请HRM早期（8-14周）孕期血清样品，以确定代谢物和谁开发相比，HDP（PE和/或gHTN）AA妇女中，更改过的代谢途径那些谁送来足月，无并发症。

2。材料和方法

2.1。研究设计及人口

这项嵌套的病例对照研究是在埃默里大学(Emory University)的非裔美国人阴道、口腔和肠道菌群妊娠队列研究中对一部分女性进行的。16]。简单地说，孕妇年龄在18-40岁与单胎妊娠呈现在8-14周妊娠的产前检查与格雷迪纪念医院的公费医院，或埃默里大学城医院，私立医院，谁自附属诊所认定为AA被邀请参加这项正在进行的队列研究。进入研究排除标准包括任何慢性疾病的存在，包括慢性高血压。这些谁符合标准，并提供知情同意在登记时间（8-14孕周）进行数据采集。这些妇女被2014年6月和2015年8月，在8-14孕周收集了静脉血之间录取;然后将这些血液样本进行了分析在一个批次来消除分析处理过程中不占批影响的任何机会。选择作为案件的女人是那些谁在怀孕期间有PE或gHTN的诊断（ ）而对照为那些妊娠足月分娩结束，没有怀孕的心脏代谢并发症（39-0 / 7和40-6 / 7孕周之间）（ )。有妊娠期糖尿病经历的妇女被排除在所有分析之外。

2.2。数据收集

数据收集发生在登记来访(怀孕8至14周之间)，并通过医疗记录摘要完成分娩后，以捕获分娩过程中的分娩和妊娠结局。作为更大的队列研究的一部分收集的与本研究相关的措施包括以下内容。

基于产妇自我报告和产前行政记录审查的社会人口调查被用来确定产妇的年龄、教育水平、婚姻状况和保险状况。

病历抽象通过使用标准化图表抽象的工具，以确定以下预和围产期的特点，条件和出生结果的研究小组完成。（1）奇偶校验根据妇女是否有过任何先验项或早产分类。（2）孕前体重指数(身体质量指数)是根据怀孕8至14周的第一次产前检查时的测量身高和体重计算出来的，并根据公认的定义进行分类( ,超重25 - 29.99公斤/米²,healthy weight 18.5-24.99 kg/m², )。（3）出生时的孕周:所有的参与者都在最后的月经期(LMP)和/或早期超声检查中接受了早期妊娠期测定，并给出了登记标准。出生时的孕周是根据分娩记录根据最佳产科估计值确定的[17]，根据8至14星期产前探访(妊娠期39 /7星期至40 /7星期)所得的预产期而定。(4)妊娠心脏代谢并发症:如果妇女有新发高血压(定义为收缩期血液)，则考虑妊娠期高血压(gHTN) 和/或舒张压 ≥20周的妊娠没有蛋白尿或新终末器官的功能障碍的迹象(至少两次血压读数记录至少四小时除外)),被认为是子痫前期如果他们见过相同的血压标准与蛋白尿或终末器官的功能障碍[新迹象18]。子痫前期的病例进一步归类为:如果子痫前期在妊娠34周之前发生，则为早发;如果子痫前期在妊娠34周或以后发生，则为晚发[19]。经不正常的口服葡萄糖耐量试验诊断，妊娠20周后出现葡萄糖耐受不良的孕妇被认为患有妊娠期糖尿病[20.]。静脉采血是由一名抽血医生在登记过程中完成的。从静脉血中提取血清，并在-80℃保存，直到后期分析血清代谢物。

2.3。高分辨率血清代谢组学

HRM使用LC-HRMS(液相色谱-高分辨率质谱联用)完成[21,22]。制备血清样品，每批20份进行分析;每个批次都包括对混合人血清的重复分析，以用于质量控制和参考标准化。在分析之前，将血清从-80°C的储存中取出并在冰上解冻。每个低温管都进行了短暂的涡流处理，以确保均匀性和50μ我转移到一个干净的微逸管。立即用100液处理血清μL冰凉的LC-MS级乙腈(Sigma-Aldrich)，含2.5μL的内部标准溶液与八种稳定的同位素化学物质选择，以涵盖一系列的化学性质。加入乙腈后，在冰上平衡血清30min，然后用离心机(4℃下16.1g，离心10min)去除沉淀蛋白。产生的上清液(100μL) was removed, added to a low-volume autosampler vial, and maintained at 4°C until analysis (<22 h).

样品一式三份用10分析 μ大号注射和与检测单独的HILIC层析柱通过高分辨率质谱（Thermo Scientific的戴安终极3000RSLCnano，Thermo Scientific的轨道阱融合Tribrid质谱仪）。期间HILIC色谱中，电喷雾电离（ESI）源以正离子模式下操作。

高分辨率质谱仪以12万分辨率全扫描模式工作，并以质荷比( )范围85 - 1275。原始数据文件被提取并使用apLCMS进行对齐[23]和xMSanalyzer [24]。唯一检测到的离子由精确的质量组成 ,保留时间和离子丰度 特性。在进行数据分析之前， 使用ComBat [25]。本研究采用正离子模式的HILIC柱数据进行分析。

2.4。代谢注解

对于所使用的HRM方法，超过400种代谢物的身份已被证实的保留时间和MS / MS碎裂标准相对于可信标准（Schymanski等人[26])一级标准。对于所使用的工作流，使用xMSannotator对新陈代谢特性进行注释，其中注释的置信分数来自多级聚类算法[27]。对于使用线性回归和偏最小二乘判别分析(PLS-DA)选择的特征，代谢物的鉴定由Schymanski等人的标准进行了确认。[26]，其中一级鉴定涉及相对于真实标准的质谱和洗脱法的比较，二级鉴定涉及与METLIN光谱数据库(http://metlin.scripps.edu/index.php)。通过Schymanski等指定为3-5级鉴定下信心的注解。[26]使用HMDB (Human Metabolome Database，http://www.hmdb.ca/)[28和KEGG(京都基因和基因组百科全书，http://www.genome.jp/kegg/)[29]。在百万分之5的误差范围内，使用METLIN进行了额外的人工搜索[30.]。本文仅报道了与一级鉴定相对应的代谢物。

2.5。生物信息学和统计学

描述性统计被用来评估参与者的特征，使用卡方或费雪精确检验来评估分类变量和学生的特征 -测试的连续变量。计算上的人口统计和临床变量（ANOVA）方差单向分析，以确定各组之间的差异。对于失败的方差齐性的任何测试中，我们使用了韦尔奇的强劲平等的测试。

代谢组学数据进行过滤，以除去不存在于一个组中的至少80％或> 80％的所有样本的特征。过滤后，缺失值是由最低信号的二分之一为估算所有样品中[该特征检测31]。然后记录数据₂变换分位数归一化[32,33]。采用广义线性回归方法比较各组(PE与健康对照组、gHTN与健康对照组、PE与gHTN组)和协变量(年龄、前期妊娠、前期早产、首次产前BMI)。每一个 而类（上述的比较）和其他协变量作为独立变量的特征被用作独立变量。使用具有阈值的Benjamini-Hochberg的假发现率（FDR）校正方法进行多重假设校正值0.20 [34]。由于本研究的目的是探讨妇女有和没有高血压疾病在妊娠对未来的假设检验的代谢差异，使用不那么严格的方法（原值与FDR阈值)在所有可视化方法中。先前发表的研究表明，FDR校正可导致II类统计误差，同时可保护I类统计误差[35]。利用raw的显著特征进行途径富集分析值提供了一个两步的方法，可防止第I类和第II类错误[8]。为了探讨高血压疾病(PE与gHTN)之间的直接比较，我们使用偏最小二乘判别分析(PLS-DA)，并使用变量重要性进行预测 为进一步注释。1型(日志₁₀ 与 )和类型2（-log₁₀ 相对于保留时间)曼哈顿图分别被用来可视化所有特征在分子质量和化学性质方面的差异表达模式。通过使用主成分分析(PCA)的非监督多变量方法来分析参与者样本的歧视性特征。所有的分析都是使用几个R包，使用一个自动化的工作流包(xmsPANDA版本1.0.7.4)和R版本3.4.3来执行的。

使用Mummichog v2.0进行途径富集分析 这些特征很重要 ,有 [36]。加拿大底鳉被设计为不相关代谢途径进行和网络分析。该软件上已知的代谢反应和途径与零分布的显著代谢物子集的富集模式相比较，从而允许途径的优先化用于进一步评估[8]。

3.结果

3.1。研究样本特征

该研究的样本包括100名参与者:20名HDP患者(11例妊娠早期妊娠，9例妊娠晚期妊娠)和80名未发生并发症的足月妊娠患者。在11例PE中，1例为早发(发病时间为妊娠33周和妊娠5天)，其余为妊娠34周或妊娠34周后发病。根据病例或对照情况，参与妇女的人口学和临床特征见表1;除了奇偶校验外，这些特征在三组中没有变化。零奇偶性是HDP的一个已知的危险因素，并在分析中被控制。

确定HDP患者在妊娠早期是否存在代谢差异( )和控制( ）实施并提供了人力资源管理 特性。此外，发展出特殊亚型HDP的妇女，包括PE ( )和gHTN ( ）与对照组( )并对彼此确定潜在的歧视性特征，如下所述。每个比较中考虑的特征的数量是不同的，因为一个给定的比较中包含的样本根据被比较的临床结果组而不同。FDR未发现明显的代谢物值为0.20。

3.1.1。子痫前期与健康对照组

预处理后，剩下9326个特征进行分析。采用多变量方法，控制胎次、产妇年龄和首次产前体重指数(BMI)， 470个重要特征(原始数据)值< 0.05)被选为区分PE ( )和健康的足月对照( )(数据1(一)和1 (b))。曼哈顿地块显示出差别特征，两者的质荷比范围都很广(图)1(一)）和保留时间（图1 (b))。双向层次聚类分析有助于可视化生物样本和代谢特征之间的相关性，显示病例与对照组的明显聚类(图)图1（c）)。主成分分析(PCA)利用生物样本的鉴别特征，将生物样本间的差异可视化(见图)1（d）)。使用Mummichog的途径富集分析显示明显的富集(值< 0.05)血压调节中已提示的通路包括卟啉代谢、类固醇激素生物合成、维生素A和花生四烯酸代谢(图)1（e）中)。

3.1.2。妊娠高血压与健康对照

预处理后，还剩下9270个特征进行分析。使用多元方法，388个显著特征(原始数据)值< 0.05)被选为区分gHTN ( )及健康控制( )(数据图2（a）和图2（b）)。曼哈顿地块显示出差别特征，两者的质荷比范围都很广(图)图2（a））和保留时间（图图2（b）)。双向层次聚类分析有助于可视化生物样本和代谢特征之间的相关性，并在病例和对照组之间显示了明显的聚类(图)图2（c）)。主成分分析(PCA)利用生物样本的鉴别特征，将生物样本间的差异可视化(见图)图2（d）)。使用Mummichog的途径富集分析显示明显的富集(与果糖和甘露糖代谢相关的通路值< 0.05;涉及天门冬氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸、精氨酸和脯氨酸的氨基酸代谢;和尿素循环代谢(图)图2（e）)。

3.1.3。先兆子痫与妊娠高血压

预处理后，8954个特征仍待分析。使用多元方法，486个显著特征(原始数据)值< 0.05)被选为区分PE ( )和gHTN ( )(数据图3（a）和图3（b）)。曼哈顿地块显示出差别特征，两者的质荷比范围都很广(图)图3（a））和保留时间（图图3（b）)。双向层次聚类分析有助于可视化生物样本与代谢特征之间的相关性，并在gHTN ( )与PE ( )(图图3（c）)。主成分分析(PCA)利用生物样本的鉴别特征，将生物样本间的差异可视化(见图)3 (d))。使用Mummichog的途径富集分析显示明显的富集(值< 0.05)。

选择最有可能歧视发展体育的女性的特征( )和那些有gHTN ( ）通过偏最小二乘法-判别分析(PLS-DA)模型得到了投影(VIP)评分的变重要度。共有169个显著特征值< 0.05， (数据4(一)和4 (b))。其中，四个显著特征被Schymanski 1级标准验证和指定，包括SN-甘油-3-磷酸胆碱，视黄酸酯，kynurenine，和24-dihydroxyacetophenone(图4 (c))。

代谢途径的总结显示明显的富集(基于对于所做的组间比较加拿大底鳉途径富集分析值<0.05）示于表2。当检查结果为PE（ )与健康对照组比较( )和gHTN ( )与健康对照组比较( ）值得注意的是，在显著富集的途径中没有重叠的途径。当检查结果为PE（ )与健康对照组比较( )和PE ( )与gHTN ( ）维生素A的代谢途径中两个比较被显著富集。

4.讨论

在这种高分辨率的代谢组学研究中，我们确定了谁开发HDP AA妇女血清中的关键代谢物和在孕早期，更改过的代谢途径（8-14孕周）（ )相比那些谁送来足月无并发症（ )。据我们所知，这是关于HDP的第一个专门针对怀孕的非裔美国妇女的代谢组学研究，即受HDP影响最严重的妇女群体[37]。我们检查了两种HDP条件——gHTN和pe——并确定了两者之间不同的代谢物和代谢途径的差异。此外，当我们将gHTN与PE进行差别分析比较时，我们发现，与对照组相比，单独检查的条件比合并为单一类别时的差异更大。这一发现与分化的四个不同代谢物当我们gHTN和PE表明gHTN和PE相比是不同的实体不一定具有独特机械的途径和严重的频谱相同的疾病过程,尽管高血压的常见的临床特征(5]。

有四种途径在患PE的女性中显著增强( )与健康的足月妊娠妇女相比( )在我们的研究中。其中一条通路与卟啉代谢有关。据报道，卟啉代谢的改变与卟啉症有关，卟啉症是一组血红素生物合成途径的酶缺陷疾病[38]。根据卟啉的过量产生，卟啉可分为红细胞生成型和肝脏型，也可根据症状分类。在我们的女性样本中发生PE的个体代谢物是与肝脏相关的。卟啉症也分为慢性或急性。慢性或皮肤卟啉症影响皮肤，而急性卟啉症影响神经系统。急性形式之一是急性间歇性卟啉症(AIP)。虽然只有10-15%的基因携带者表现出临床症状，但症状往往未被发现或被误诊，在怀孕期间可能会恶化。虽然没有得到充分的研究，但AIP与不良妊娠结局有关，包括妊娠高血压[39]，而个别个案研究发现，改变卟啉代谢与PE有关[40,41]。我们不知道是否我们的参与者有AIP，因为这种情况没有在临床护理中进行常规筛查。

PE中显著改变的第二个途径是类固醇激素生物合成。临床上，患有PE的女性通常会出现高循环睾酮和低雌二醇的产生，并被认为是内分泌失调[42,43]。这在怀孕的AA女性身上也得到了证明[44]。鉴于在我们的样本中雌二醇代谢物被上调，我们的发现与之前的发现相冲突。然而，另一项最近的研究表明，PE患者体内的高水平睾酮可能通过靶向胎盘中的特定雌激素受体而导致雌激素产生的显著抑制[45]。胎盘是整个妊娠期产生类固醇激素的重要来源，胎盘缺陷被广泛认为是PE的主要病理组成部分[46]。

类固醇激素生物合成的另一途径涉及糖皮质激素。下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的过度活跃和高皮质激素血症是健康妊娠的正常生理反应[47]。与正常妊娠的孕妇相比，PE和gHTN的特点是皮质醇水平较低，这表明在这些情况下可能会增加皮质醇代谢[48,49]。我们的研究结果支持与tetrahydrocorticosterone代谢的下调这一水平下降。

PE患者的视黄醇代谢途径发生改变，该途径的三种代谢物均下调。视黄醇是妊娠期的关键维生素，在细胞分化和胚胎生长发育中起重要作用[50]。视黄醇结合蛋白4 (RBP4)是将视黄醇从肝脏传递到周围组织的脂肪因子。虽然视黄醇代谢在PE中的重要作用尚未被发现，但已经有大量研究对RBP4的作用进行了研究，到目前为止，这些发现与一些研究发现上调，另一些发现下调，还有一些发现没有差异[51- - - - - -54]。

最后，在后来患PE的女性中( )在我们的研究中，第四个显示改变的代谢途径是花生四烯酸代谢。花生四烯酸代谢中的三种代谢物在后来患PE的妇女体内被下调，包括白三烯A4、13、14-二羟基视黄醇和半醛。花生四烯酸代谢和PE之间的关系以前有过报道[55]，似乎与脂质过氧化和氧化应激有关[56]，虽然发现混合并没有定论[57]。然而，最近发表的一项研究也发现，花生四烯酸的胎盘代谢物在PE中发生了改变，可能导致胎盘血管阻力的增加、子宫血流动力学的改变以及PE患者胎盘血管重构的失调[58]。

与PE相比，对gHTN的代谢组学研究还不够深入。在我们的研究中，患有gHTN的女性有5条代谢途径，其中4条涉及氨基酸代谢或分解代谢，1条涉及果糖代谢。果糖摄入量高的饮食与心脏代谢疾病有关[59最近的动物研究表明，母亲果糖摄入量与她们后代患高血压的几率之间存在关联[60]。

在未怀孕人群中，氨基酸代谢的改变与高血压有关[61]，而特定的复合氨基酸通路(如forglycine/serine/alanine/苏氨酸)也被发现会因代谢综合征而发生显著改变[62]。在妊娠中，许多氨基酸途径的我们发现与gHTN关联已经与PE在其他研究中，包括精氨酸，丙氨酸，丝氨酸，甘氨酸和天冬酰胺[相关联11,14,63]。特别重要的是我们与代谢改变与精氨酸的发现给出一氧化氮的直接前体，这是参与血管舒张和血压调节的作用[63]。仅有的另一项发表的研究专门使用代谢组学技术检测妊娠期的gHTN，其发展与妊娠早期甘油三酸酯上调和高密度脂蛋白、乳酸、n -乙酰糖蛋白、磷脂酰胆碱和葡萄糖下调有关(11-13周)[15]。

当我们将gHTN和PE合并为一组HDP，并与健康足月妊娠的妇女进行比较(数据包含在补充文件中)在这里))，唯一有效的途径是维生素A，我们也在PE组中发现了维生素A，它是PE组的一种特殊代谢物( )与女性相比( )。这一代谢物与PE的关系在前面已经描述过。此外，当我们比较gHTN ( )以PE（ ）我们发现另外三种不同的代谢物在这两种情况下要么上调要么下调。SN-甘油-3-磷酸胆碱是一种磷脂，是胆碱生物合成的前体，是磷脂酰胆碱代谢的中间产物。胆碱代谢物与心脏代谢不良危险因素相关，而磷脂酰胆碱与高血压的低发病率相关[64]。L-Kynurenine是从氨基酸l -色氨酸中提取的代谢物，用于生产烟酸。它也被发现对动脉血管舒张和控制血压很重要[65,66]。最终的代谢产物，PE组低于gHTN组2 4 -dihydroxyacetophenone。这是一种用作食物调味料的化合物(http://www.hmdb.ca/)，并没有研究其在体育、高血压或任何其他健康结果中的作用。

总之，我们的发现强调了一些在HDP中已经被描述过的代谢功能和途径，同时也发现了新的和新的代谢产物和途径，它们是PE和gHTN所独有的，特别是在AA女性群体中。我们的研究还提供了证据，表明这两种情况的代谢特征是独特的，很少或没有明显的重叠。仅作为与一级鉴定相对应的代谢物，即通过保留时间和相对于可信标准的MS/MS碎片化标准确认的代谢物[27]，共报告手稿，我们已经在这间差异被发现的代谢产物的身份信心。

虽然我们的研究具有重要的优势，如前所述，一些局限性是值得注意的。首先，虽然本研究的样本量较小，但与其他试点代谢组学研究相比仍具有可比性，同时该研究仅以非裔美国女性为研究对象，这一群体与妊娠期高血压疾病的发生率和结局最为不同[12,15]。由于样本量较小的，然而，这项研究的结果应该被解释为探索;因此需要对大样本专用的研究来证实这项研究的结果。此外，样本太小，只有PE的一个案例，这是早发和其余10例为迟发性，限制了我们的评估早发与晚发性疾病之间差别的能力。使用核磁共振波谱法，平台从LC-HRMS基本上不同（液相色谱高分辨率质谱）在本研究中，Bahado-Singh等人使用的平台。没有发现那些获得的第一个三月期血清样品中某些代谢产物谁后来发展晚发与早发性PE显著差异[11]。由于这些分析是一项初步的、初步的、旨在产生假设的研究，我们的发现将有助于我们在更大的PE女性样本中进行下一步的分析，包括更多的早发和晚发PE病例。第二,我们的数据收集仅限于女性临床验证11至14周妊娠,但是在胎龄范围可能会导致变化怀孕特有代谢物和亚临床疾病黄芪丹参滴丸progression-both条件,没有受到应有的研究到目前为止,这是未知的如何混淆我们的发现。

利用代谢组学来早期识别与PE相关的代谢物越来越受到关注[67]。虽然大多数的研究已经确定特定的代谢物与显著相关或预测PE的后期发展，该领域还年轻，它是具有挑战性的时间来比较，由于变异的研究设计，生物样本类型，胎龄和疾病严重程度的调查结果采样的，和生物信息学分析的方法。尤其是我们的分析包括识别使用加拿大底鳉[代谢途径36]，其以前没有被报道在HDP的代谢组学研究。

代谢组学是用于识别潜在机制，代谢物和代谢与HDP的频谱相关联的途径的有力的方法。我们的研究增加了利用代谢组学技术来识别早期代谢物和代谢途径，可能在HDP发展的轨迹早期信号的重要机制文学的越来越多，特别是在这两个gHTN和PE。在发展HDP的风险，以准确识别女性的能力是必不可少的，以使干预措施的早期开始，以改善孕产妇和婴儿结局。随着人口的HDP受影响最严重，非洲裔美国妇女必须继续在HDP代谢组学研究得到很好的体现。在这一研究领域不断取得进展应使HDP的机制和病因，这将指导今后的预防和治疗工作的了解。

数据可用性

支持本研究结果的数据可根据要求从通信作者处获得。

的利益冲突

没有利益冲突的声明，由任何作者。

致谢

这手稿是由美国国立卫生研究院的资金支持,国家护理研究所的研究(R01NR014800和K01NR017664),办公室主任(UG3 / UH3OD023318),国家环境卫生科学研究所(P50ES926071、P30的ES019776 R24ES029490),女性健康研究办公室(K12HD085850)和美国环境保护署(83615301 Mod。2)。

补充材料

补充图1:与健康足月相比，合并的PE和gHTN。(A)曼哈顿1型地块，-log₁₀ 与质荷比。 功能被发现显著的值0.05。假发现率(FDR)对代谢物无显著影响值0.20。红点表示妊娠期高血压(HDP)降低的特征，蓝点表示HDP升高的特征。(B) 2型曼哈顿地块，-log₁₀ 与保留时间。(C)双向层次聚类分析。HDP用红色表示，健康全期用绿色表示 -轴;上聚集了重要的特性 -轴;这两组妇女是分开的。(D)主成分分析。(补充材料)

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版权

版权所有Erin P. Ferranti等这是一篇开放获取的文章知识共享署名许可，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是正确引用了原文。