糖基化的转铁蛋白受体在妊娠期缺铁和早发型重度子痫前期

文摘

客观的。研究低氧诱导因子- 1的表达α(HIF-1α)、TfR1和TfR1-attached终端单糖与IDAP和严重的子痫前期胎盘的女性。方法。TfR1和HIF-1α被免疫印迹检测。免疫吸附的终端执行TfR1单糖的特定的凝集素结合。结果。在没有区别TfR1和HIF-1的表达α团体之间。指出超表达的半乳糖凝集素污点分析β1 - 4N乙酰氨基葡萄糖在重度子痫前期(Gal-GlcNAc)和甘露糖。结论。Gal-GlcNAc的增加可能是由于增加的触角的结构和甘露聚糖TfR1可能表明存在错误折叠或不完整的蛋白质。这些发现可能与低表达与子痫前期胎盘TfR1的女性。

1。介绍

铁是一种基本营养代谢过程(1]。在怀孕(IDAP)是诊断缺铁性贫血的血红蛋白浓度低(< 11 g / dL)和减少孕产妇血清铁蛋白(< 15μg / L)。这种情况会影响世界上48%的女性(2与有害的后果),孕产妇和胎儿的健康。IDAP工作能力下降,会增加感染的风险,需要更长的恢复时间在怀孕期间(3,4]。此外,IDAP与宫内生长受限(IUGR)有关,低出生体重(激光焊),和早产5,6]

另一方面,干扰铁状态与妊娠高血压,尤其是子痫前期,已报告(7- - - - - -9]。子痫前期是一种促炎的疾病特点是高血压靶器官损伤,与浅滋养层入侵螺旋动脉(10]。在这种情况下的干扰母体血浆的铁蛋白(> 41的价值观μg / L),胎盘床灌注受损,同样,早产、IUGR、激光焊报道(11]。

在怀孕期间,大量的铁从母亲转移到胎儿通过胎盘(12,13),这是被转铁蛋白受体(TfR1)的顶端膜合胞体滋养层(机顶盒)[14]。在以前的研究中,增加胎盘TfR1表达IDAP观察(15- - - - - -18)作为一个可能的代偿机制保护胎儿铁吸收。相反,降低表达TfR1在子痫前期指出,这可能导致IUGR在大多数的怀孕19,20.]。

长时间的胎盘缺氧的状态,子痫前期和IDAP,增加的积累α缺氧引起的亚基的转录因子(HIF-1α)[21]。的HIF-1αβ异质二聚体是由缺氧稳定和促进缺氧反应的绑定元素()一定是在目标基因(22]。这些基因转录的产品负责细胞表型的变化,因此自启动子TfR1一定是,它是容易被诱导转录控制(23]。这一发现表明,在女性与子痫前期,有胎盘缺氧的长期影响下(24),这可能会增加TfR1的水平;然而,证据关于减少TfR1 preeclamptic胎盘提高的可能性,这种机制的基因转录控制失败在这个疾病。

TfR1糖蛋白是由两个85 kDa单体由两个二硫键连接起来。每个单元有760个氨基酸残基的序列:61残基氨基端胞质域,疏水跨膜域,和672年28残留残留在细胞外的领域(25]。在细胞外的域,TfR1包含三个N有关多糖链(26),一个O与低聚糖(27]。表达的改变可能TfR1将转译后的修改与糖基化过程有关。结构和功能的分析聚糖TfR1表明不需要糖基化与转铁蛋白二聚和绑定,但亲和力可能受到特定的多糖的存在与否28]。的失败TfR1糖基化降低了出口TfR1细胞膜(28),因为N聚糖似乎参与适当的折叠的蛋白质(29日]。此外,移除O糖基化的易感性增加TfR1蛋白质水解,生成一种可溶性TfR1 [30.]。

以前,我们发现糖基化剖面的变化滋养层的绒毛与子痫前期与正常妊娠妇女(31日]。在目前的研究中,我们试图探讨变化是否发生糖基化的TfR1与子痫前期胎盘从女性。

2。材料和方法

2.1。主题

样本大小的估计是为了方便在每一组(6胎盘)。每组的胎盘(控制、IDAP和早发型重度子痫前期)是获得择期剖腹产的女性,年龄在18岁到40年,monofetal怀孕晚期妊娠和正常或超重妊娠期身体质量指数(BMI) (32]。女性的体重和身高是用精密设备。的测量体重和身高的女性与子痫前期获得的临床资料。对照组的女性有足够的铁状态和没有子痫前期。

下列标准的美国国会妇产科被认为是诊断女性与早发型重度子痫前期(≤34周):(1)160毫米汞柱的收缩压或更高,或110毫米汞柱舒张压高至少两次相隔4小时,病人躺在床上休息;(2)蛋白尿5 gr在24小时尿液收集或更高;(3)少尿的少于500毫升的24小时尿;(4)血小板减少症(血小板< 100000 /毫升);(5)在劳动或没有病人了临床上妊娠综合症(溶血、肝酶升高、低血小板计数)样本集合的时候(33]。子痫前期的女性没有改变铁的状态。严重preeclamptic妇女产后12周恢复正常血压值。

IDAP孕妇没有子痫前期。缺铁性贫血的诊断根据世卫组织标准(2]:血红蛋白< 11 g / dL和血清铁蛋白< 15μg / L。

排除标准是病人诊断为体重不足或肥胖,先前存在的蛋白尿和高血压,之前怀孕与遗传或先天性畸形,肾脏疾病,感染或促炎州出现在当前的妊娠,糖尿病,胶原疾病,自身免疫性疾病,癌症,或精神物质的使用。

2.2。测定血红蛋白、铁蛋白和c反应蛋白

血清铁蛋白检测的电化学发光免疫测定(ECLIA)自动分析仪(罗氏模块化分析E170)。血红蛋白由cyanmethemoglobin测试方法修改自动阅读设备(Abbott细胞动力学3700)控制和IDAP妇女团体。早发性的严重preeclamptic女性血红蛋白值是来自医疗记录。所有组c反应蛋白被immunoturbidimetry测量,自动分析仪(罗氏模块化P800),和用于正确解释的结果孕产妇铁蛋白。当c反应蛋白高于1.5 mg / dL因此血清铁蛋白浓度低于30的截止μg / L分类一个缺铁34]。

2.3。胎盘绒毛和蜕膜基板的处理

胎盘样本处理在剖腹产后第一个小时,据Kliman等人修改的协议Maldonado [35]。胎盘子叶是机械的分类删除后蜕膜和绒毛滋养层的获得胎儿血管被丢弃。胎盘绒毛的碎片被储存在−70°C到处理。滋养层的组织与磷酸盐缓冲盐水洗(PBS)、青霉素、链霉素补充了1%,250年μ克/毫升的两性霉素(GIBCO-Invitrogen)。从每个样本,200毫克的滋养层的绒毛在缓冲机械均质,用150毫米氯化钠加蛋白酶抑制剂(蛋白酶抑制剂鸡尾酒Calbiochem, 100毫米,80牛抑肽酶μM, Bestanin 5毫米,e - 64缓蚀剂1.5毫米,Leupentin 2毫米,三羟甲基氨基甲烷HCl液1米)。离心15000 rpm,执行4°C, 15分钟和蛋白质提取收集。蛋白质浓度测定使用商业套装™皮尔斯BCA蛋白质分析。

2.4。免疫印迹

聚丙烯酰胺凝胶电泳是在10%,1%十二烷基硫酸钠(sds - page)。在加载缓冲区(0.5 M Tris-HCl, pH值6.8,30%的甘油,巯基乙醇6%,10% SDS, 0.01%溴酚蓝在蒸馏水),40岁μg蛋白的溶解;蛋白质的分离是在130 v。蛋白质在116 mA 60分钟然后转移到PVDF膜(BIO-RAD)使用半干压滤Towin缓冲区(甲醇20% v / v)。一夜之间,细胞膜被孵化与HIF-1 4°Cα抗体(1:50 0;BD生物科学,帕洛阿尔托,CA), TfR1抗体(1:50 0;CD71 (b3/25),圣克鲁斯生物技术,Inc .)和反β肌动蛋白或反α微管蛋白(1:1000;Calbiochem)。膜是孵化60分钟在室温下与二次抗体结合辣根过氧化物酶;乐队是可视化使用增强化学发光(SuperSignal西Pico热科学)和x射线胶片。靶蛋白的相对量表示为一个比例β肌动蛋白或α微管蛋白免疫印迹分析

2.5。免疫吸附的TfR1

1.5毫升微型离心机管500 - 1000μg蛋白提取的加载。主要抗体(CD71 (b3/25),圣克鲁斯生物技术,Inc .)被添加(5 - 10μl / 0.2 - 2μg)和样本孵化3小时在4°C。蛋白质A / G Plus-agarose(圣克鲁斯生物技术有限公司)(20μl)和孵化一夜之间轨道振动器。在2500 rpm的免疫沉淀反应是由离心5分钟在4°C和得到的上层清液被丢弃。颗粒是洗4次为1.0毫升PBS离心和可溶性40μl 1 x电泳样品缓冲和免疫沉淀反应蛋白被加载到一个凝胶电泳和免疫印迹。鼠标IgG1对人类肌动蛋白单克隆抗体被用作控制免疫吸附(皮尔斯生物技术)。

2.6。检测终端在TfR1单糖

凝集素污点分析使用工具挖多糖分化(罗氏)。转让后,膜被封锁了30分钟(9毫升屏蔽解决方案1 x)和孵化与凝集素与digoxigenin 1小时。的凝集素雪花莲凝集素(玲娜),Sambucus黑质凝集素(SNA),曼佗罗凝集素分别(DSA)检测甘露糖,α2-6-linked唾液酸和半乳糖β1 - 4N乙酰氨基葡萄糖(Gal-GlcNAc),稀释至0.1% v / v在缓冲区1 (TBS;1毫米MgCl₂1毫米MnCl₂1毫米CaCl₂,pH值7.5)。的凝集素Maackia amurensis凝集素(MAA)和花生凝集素(机构)检测,分别α2-3-linked唾液和加1 - 3 Gal-NAc v / v,稀释至1.0%和0.5。孵化与多克隆绵羊anti-digoxigenin抗体结合碱性磷酸酶0.1% v / v是1小时。膜都沉浸在染色溶液含硝基蓝四唑/ BCIP (5-bromo-chloro-3-indolyl磷酸盐),2.0% v / v,准备在缓冲2 (Tris-HCl 0.1米,0.05米MgCl₂0.1米,氯化钠,pH值9.5)的检测lectin-glycan复杂。黑暗的沉淀中观察到膜时,蒸馏水的反应是停止。负荷控制,我们跑样品相同两个凝胶电泳室:其中一个是用于凝集素污点化验和另一个被转移到PVDF膜为了检测immunoabsorbed TfR1 (40 ug)(补充图1)。

2.7。统计分析

的强度和蛋白质和多糖乐队的面积约束的计算是通过图像J软件,版本1.44。世行,高分辨率的扫描图像获得与惠普扫描和x射线胶片捕捉®软件,版本40.0.245.0(16位tiff图像),用于测密度术和规范化。磅的多糖微乐队和规范化进行,IgG抗体用于免疫吸附。克鲁斯卡尔-沃利斯的组织比较测试数据与非参数分布。数据的中位数和他们的范围。分析了使用GraphPad PRISM 5.0®程序(软件有限公司,拉霍亚,Ca,美国)。

3所示。结果

3.1。社会人口特征的样本

表1总结了妇女的3组的临床特点,符合入选标准。女性IDAP显示低铁蛋白(P= 0.0026)和血红蛋白值(P= 0.0060)和与先兆子痫的妇女显示收缩压和舒张压(最高的价值P= 0.0047,P= 0.0036)。妊娠年龄与先兆子痫的妇女较低(P= 0.0023),由于过早的严重性迹象表明在所有情况下都被迫终止妊娠。孕妇和产妇的母亲的年龄和体重指数显示,两组之间没有差异。

3.2。蛋白表达

铁吸收通过胎盘由TfR1锚定的顶端膜SBT。的表达TfR1测试从孕妇获得的微绒毛;组之间没有显著差异(数据指出1(一)和1 (b))。

Preeclamptic胎盘与加重缺氧状态有关;然而,没有统计上的显著差异HIF-1的表达α在这里组织检查(数字2(一个)和2 (b))。

3.3。免疫吸附的TfR1

确定糖基化的TfR1三组的女性,immnunoabsorbed蛋白质。两个乐队(补充图2),可能由于存在不同糖化形式的TfR1:低分子量蛋白质(约85 kDa)和高分子量的蛋白质(约91 kDa),因为它被Georgieff在胎盘组织36]。

3.4。胎盘TfR1的特性

终端聚糖的微分表达式是由植物血凝素的相对强度污点模式计算了微。Gal-GlcNAc被DSA凝集素,表明增加相对表达水平(P< 0.05)与子痫前期胎盘TfR1的女性相比IDAP和健康对照组(数字3(一个)和3 (b))。

终端的模式甘露糖明显高于(P< 0.05)与先兆子痫的妇女相比IDAP和对照组。此外,终端甘露糖在一群大约70 kDa只有在与先兆子痫的妇女,但没有发现任何其他团体(数字4(一)和4 (b))。此外,这个乐队没有出现在TfR1的免疫印迹。

的表达无统计学差异α2-3-linked唾液酸,加1 - 3 Gal-NAc观察对比组,虽然与先兆子痫的妇女已经倾向于增加唾液酸的表达式α2 - 3(补充图3)。

的表达α2-6-linked唾液酸没有检测到系统网络体系结构(SNA)凝集素的分析,表明没有TfR1单糖的(数据没有显示)。

4所示。讨论

胎盘是一个临时的器官成为启动子之间的营养物质和废物交换孕产妇和胎儿血液循环。新加坡旅游局转移的营养给胎儿paracellular和传输机制等简单易化扩散,carrier-mediated运输,或者通过受体介导膜泡运输,TfR1[一样37,38]。

如前所述,IDAP TfR1的表达和子痫前期存在障碍。在我们的研究中,我们没有发现显著变化的表达TfR1团体之间的女性。与IDAP妇女的情况下,这可以归因于一个短暂的缺铁的不利影响。在这个意义上Zhang et al。39)发现了一个更高的女性早产的发生与IDAP在怀孕的头几个星期,而那些贫血,发生在怀孕的最后三个月显示减少并发症的风险,特别是早产。因此,决定性的事件产生胎盘蛋白的表达变化如TfR1可能是缺铁的调制的时候;换句话说,胎儿铁吸收必须减少只有在一种慢性贫血的状态,当铁缺乏的胎盘存储(40]。

先前的研究表明,增强TfR1表达preeclamptic胎盘将极有可能因为TfR1基因具有一定是(41,42]。preeclamptic胎盘,长期缺氧在妊娠前三个月已经证明(22,43)和HIF-1α是异常升高(44,45]。然而,我们没有发现显著变化的表达TfR1 preeclamptic女性,我们也没有发现显著变化HIF-1的表达α。因为TfR1 HIF-1的信号通路的产物α(23),有可能HIF-1的相似的表达模式α解释相同的表达式TfR1 3组的妇女进行了研究。这可以解释,因为缺氧的程度在女性与子痫前期和IDAP并不高于对照组。Huppertz et al。46],认为子痫前期的起源并不是因为滋养层入侵导致缺氧的失败,而是一个扰动影响分化发展的滋养层。因此,我们的研究结果可以解释Huppertz等提出的意义一样,它可以被认为是女性IDAP或子痫前期不HIF-1α激活信号通路在妊娠晚期妊娠。

Khatun et al。19胎盘的差别),观察对这些TfR1 preeclamptic女性;在其他研究中是由于细胞内铁的浓度差别这对这些[47]。因此,我们发现营养状态的变化,证明了高浓度的血清铁蛋白92.5 ng / ml(表1),表明干扰体液环境中这群女人。众所周知,血清铁蛋白是一种急性相反应物,因此增加的铁蛋白观察preeclamptic女性可以在这种疾病与炎症相关的观察(48]。此外,怀孕被定义为一个系统性炎症状态,和增加标记如c反应蛋白据报道(49]。在我们的研究中,有一个显著的差异在c反应蛋白的浓度之间的群健康的孕妇和群与子痫前期孕妇(42 0 2 - 0 mg / dL和0,68 - 1、98 mg / dL,分别),这表明炎症可能在子痫前期大条件。

糖蛋白占据中心位置在新陈代谢和细胞间的相互作用;对于胎盘TfR1,转录后修饰的作用在怀孕或糖基化模式的差异一直缺乏研究。Orberger和同事(50),测试了TfR1多糖结构,发现复杂N聚糖与bi - triantennary形式,其中一些与天线lactosamine丰富。主要提供的天线α2-3-linked唾液酸的目的。

在这项研究中,我们进行了描述的糖基化模式TfR1表示在怀孕妇女的胎盘与干扰和健康女性使用外源凝集素。在与先兆子痫的妇女,一些化验有可能确定TfR1 Gal-GlcNAc和甘露糖终端模式的过度DSA和玲娜凝集素,检测到的分别。与IDAP妇女的团体,与对照组相比没有变化。我们并没有发现使用系统网络体系结构(SNA)凝集素对唾液酸反应。

但值得一提的是,在这群女性IDAP我们没有发现差异表达不同的糖基化模式与其他组相比。尽管表达的变化没有在这项研究中,发现功能测量铁的吸收和运输等滋养层细胞应该执行为了描述TfR1在IDAP的病理生理学的作用。

关于糖基化概要文件,我们认为DSA凝集素结合与神经氨酸酶没有预处理的糖蛋白,表明存在nonsialylated聚糖细长的天线。这些聚糖可以复杂,bi或triantennary描述Orberger et al。50),或也tetra-antennary。这也可能表明混合聚糖的存在在妇女的三组51]。与子痫前期的过度糖基化模式在女性可能与增加天线的存在,可能是由于酶活性增强。分类帐et al。52),描述triantennary聚糖超表达的孕妇的血清转铁蛋白,这可能与增加的活动有关N- - - - - -与铁运输增加acetylglucosaminyltransferase IV和关联。天线的存在丰富的lactosamine可以扮演一个角色在细胞内贩卖transferrin-iron-TRf1复杂。化验由Carlsson et al。53),表明galectin-3血清转铁蛋白结合,这联盟似乎是决定性的绑定和后续交易的复杂。也可以考虑在TfR1 polylactosamine-enriched天线的表达在识别过程中发挥作用的复杂galectin-3。

玲娜凝集素的结合,表明mannosylated低聚糖的存在可能是混合动力车(54在妇女的胎盘样品组。此外,过度的终端模式甘露糖在女性与子痫前期可能包括低聚糖polymannoses(相关₁男人。₉GlcNAc₂,男人₉GlcNAc₂和人的三个不同的同分异构体₈GlcNAc₂),这可能表明一个不完全折叠的蛋白质(55]。在糖基化过程中,前驱寡糖(相关₃,男人₉,GlcNAc₂)转移到新兴的糖蛋白的内质网(ER) (56]。这个前体随后修剪或细长的行动不同的酶,导致三种类型之一N聚糖(高度mannosylated、或复杂的混合)。如上所述,中间的产品α甘露糖苷酶提供信号保留蛋白质分泌通路,防止进一步的处理,因为它可以发生在急诊室的压力(55]。这些蛋白质保留等监护人结合蛋白(毕普)或GRP78,热休克蛋白家族的一员位于呃,不完整或错误折叠的蛋白质结合(57]。与先兆子痫的妇女,很可能胎盘异常可能导致的故障,导致错误折叠的蛋白质(58),在这种情况下TfR1。防止缺陷的进展TfR1分泌通路,TfR1蛋白质如毕普必须保留,可以共沉淀,并解释未知的蛋白带观察当使用玲娜凝集素。在诱变化验,威廉姆斯和新奥集团(57),报道一群大约78 kDa当免疫沉淀反应TfR1。他们表明,共沉淀与突变TfR1毕普的这种蛋白质。我们显示这个,但是我们没有建立与TfR1蛋白质共沉淀。

胎盘TfR1表示α2 - 3唾液酸代替α2 - 6唾液酸和超表达的趋势α2 - 3唾液酸在preeclamptic胎盘。符合我们之前发现,胎盘蛋白提取物preeclamptic胎盘是高度sialylated [31日),包括那些有关α2 - 6的位置。Van den Eijnden等人提出了一个低表达α2 - 6 sialyltransferase作为一个可能的解释的减少α2 - 6 TfR1中唾液酸糖蛋白(59]。另一个替代的假设可能是TfR1三级结构的构象变化,减少了交互α2 - 6 sialyltransferase与其他蛋白质发生(60与具体sialydase[]或增加互动61年]。

减少α2 - 6唾液酸可以促进增加galectin 3半乳糖结合终端TfR1和Transferrin-iron-TfR1的形成复杂的铁吸收过程中(53,62年]。此外,过度的α2 - 3唾液酸的TfR1 preeclamptic胎盘可以与细胞膜的乳沟阻力(63年)依照拉特里奇的化验报告α2 - 3唾液酸去除TfR1蛋白质对文化媒体发布。

TfR1的糖基化模式的差异与先兆子痫的妇女可能会影响蛋白质的各种特征,进而会影响其功能。微分绑定的终端单糖残基的寡糖链与先兆子痫的妇女会引起质量的变化,加载,三级结构的蛋白质分子的立体效果64年]。这些变化可以修改出口TfR1细胞膜或修改其配体的亲和力,事件可能影响铁吸收的胎盘,胎儿营养状况反过来可以修改。

数据可用性

中位数和提供的数据范围从微密度分析用于支持本研究的发现已经存入URLhttps://www.dropbox.com/sh/txc43l7but8waxs/AACQTt9F_ifswletZMqhCOWMa ? dl = 0。

伦理批准

程序是由医学研究所生物伦理委员会批准的安蒂奥基亚省大学的医学院。的研究是符合道德标准进行人体实验建立的赫尔辛基宣言》和卫生部哥伦比亚的008430号决议。

同意

知情同意是由所有参与者签署。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突的发展这种沟通

作者的贡献

Alejandra玛丽亚Gomez-Gutierrez负责设计并进行分析和统计分析,准备手稿。Beatriz Elena Parra-Sosa准备手稿。塞萨尔Bueno-Sanchez负责设计和统计分析和准备手稿。

确认

我们应感谢教授安吉拉·帕特里夏·Cadavid繁殖组主任和克劳迪娅·玛丽亚·维拉斯医学院教授Nutricion y Dietetica,支持这项研究和anne - lise满身Haeni的批判阅读手稿。安蒂奥基亚省大学(Estrategia de Sostenibilidad) Departamento Administrativo de Ciencia Tecnologia e Innovacion-Colciencias(批准号520165740853),是承认。

补充材料

补充图1。免疫印迹的immunoabsorbed TfR1。负荷控制,我们使用了两种凝胶在同一电泳室。其中之一是用于凝集素污点化验和另一个被转移到PVDF膜为了检测immunoabsorbed TfR1 (40 ug)。免疫印迹分析的代表形象。b .依照光密度分析中没有显著差异immunoadsorbed TfR1加载。对照组(C)、IDAP (A),和早发型重度子痫前期(PE)。补充图2。免疫吸附TfR1。免疫沉淀反应的免疫印迹TfR1胎盘绒毛的对照组(C)、IDAP (A),和早发型重度子痫前期(PE)。 A mouse IgG1 monoclonal antibody against human actin was used as a control of immunoprecipitation. Supplementary Figure 3. Expression ofα2 - 3与唾液酸共检测到的凝集素。a代表图像的凝集素污点;积极控制使用胎球蛋白和消极控制Asialofetuin。b的表达α2 - 3与唾液酸的TFR1滋养层的绒毛在对照组(C),该集团与IDAP (A),并与早发型重度子痫前期组(PE)。无统计差异。补充图4。代表图像的免疫印迹TfR1 HIF-1α。完整的电影。a . TfR1和b HIF-1α。(补充材料)

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