文摘
遗传、内分泌和代谢机制女性生殖众多复杂,显示复杂功能进化一个女人的一生。这一至关重要的课程可能在三个后续阶段系统化:卵巢和生殖细胞直到产前发展在子宫内逮捕卵泡生长和随后的临时暂停性腺的功能;出现生殖成熟度过青春期,重新启动的肾上腺和性腺的活动;和成人卵巢周期的功能允许排卵,女性生育能力的一个关键事件,并要求修改并发子宫内膜和其他卵巢皮下组织。事实上,这种生理发展的终极目标是实现排卵和妊娠的安装提供一个适当的环境,女性生育能力的完善。严格的监管这些过程很重要,因为中断在任何时候在这种进化可能等同于无数endocrine-metabolic扰动对妇女和不良后果的后代在怀孕期间和产后。本文提供了一个总结关于女性生殖生理过程的关键方面的功能。
1。介绍
从历史上看,人类生殖的现象已经唤醒了极大的兴趣。的第一个科学描述,由希波克拉底,可以追溯到公元前五世纪,这一代的新生命来自工会的男性的精液和女性月经出血。超过两年之后,我们现在知道,繁殖源于复杂的生物事件,配子的结合,精子和卵母细胞,起着基本的作用[1]。
在最早的阶段,配子来源于放弃体细胞的特定细胞谱系分化成原始生殖细胞(包括),关键部件在繁殖2]。在女性人类卵巢代表一个基本结构支持的发展包括在他们的进化(3]。一旦他们已经成熟到原始卵泡,一个阶段达到出生之前,一旦这个问题已经到了青春期,folliculogenesis开始,一系列的细胞变化所必需的成熟和准备第二波的内在结构和功能修改卵巢周期,进而使结束女性生育能力的关键事件:排卵(4]。在合奏中,这些过程允许代新生活,繁殖。
事实上,女性生殖生理需要复杂的相互作用激素,metabolic-energetic, genetic-epigenetic,协调内部和extraovarian因素,调节的连续发展雌配子(5]。中断在任何这些组件可能会导致不孕,女性全球健康令人担忧的问题,目前影响4850万20-44岁女性6]。此外,女性生殖生理的改变常常忍受其他器官系统的影响,如多囊卵巢综合征的经典例子7]。超出了女性生理和心理的影响(8),这些变化也反映了他们潜在的不可告人的健康后代(9]。由于女性健康和后代的深远的影响,本文旨在描述生理和分子现象涉及女性的生育能力。
2。概述女性生殖功能:生育三幕的戏剧作品
卵巢经过一系列广泛的结构和功能的修改在一个女性的生活,为了提供生殖潜能(4]。图1按时间顺序总结了主要的事件在这个时间表。这些过程都受到监管由多个内分泌信号,反映在充足的促性腺激素的波动,性激素,和其他介质的血清浓度在生命的不同阶段(表1)。尽管如此,这些分子只是选择代表丰富的介质从许多相互关联和重叠的神经内分泌调节系统,生殖和代谢信号集成(10]。
就像戏剧,这个序列可能在三个基本部分图示或“行为”:(1)设置:胚胎起源和在子宫内卵巢的发展,小儿静止;(2)积累:卵巢和肾上腺在青春期和神经内分泌激活提示开始性成熟,和(3)高潮:folliculogenesis分子机制和正常的卵巢周期。
3所示。我:卵巢的Setup-Prenatal发展和生殖细胞
在哺乳动物中,产前时期是一个关键阶段的所有器官和系统的功能开发。在女性生殖领域,它包括性分化,根据染色体负载继承了两性生殖,形成未来的雌性配子(图2),由连续协调遗传相互作用[11]。
3.1。性腺的分化
配子(精子和次级卵母细胞是单倍体细胞负责代的后代通过受精,在单个细胞的形成高潮,受精卵的基因组结合所得的前任的基因组。从这关键的一步,受精卵继承一对性染色体(XX或XY)将把这种细胞单位转变成一个多细胞生物性别表型(12]。一旦胚胎胚芽层的权威组织,泌尿生殖嵴,增厚的体腔上皮叠加在前一部分中肾,变成了性腺的普利摩顿和热解色谱发展的主要网站13]。在人类与XY性染色体负载,对不起启动子的转录因子结合Sox9Sox9核心元素的Testis-Specific增强剂(乐购),驱动支持细胞的分化,反过来又推动睾丸的形成。在没有Y染色体,未分化或双电位的性腺不表达该基因,其下游也触发机制,导致形成一个卵巢,所谓的标准流程(14]。
虽然这个描述反映了传统方法这些现象是一个“标准”或被动的过程,目前是一个复杂的,活跃的一系列事件涉及协调各种基因的表达(15,16]。在这些中,FOXL2转录因子通过得罪似乎发挥重要作用Sox9活动(17]。另外,卵巢分化途径包括R-spondin同族体1 (RSPO1),分泌的一种蛋白质在性腺的原基增加Wnt4信号调节β连环蛋白的活动。这个中介可以把原子核和与肝细胞的核因子1同源框(HNF1A)调节转录活性和细胞粘附在卵巢形成(18]。
3.2。规范和原始生殖细胞的迁移
包括一个广泛的经验和复杂的一系列细胞转换为了成为可行的配子受精准备(图3)。在胚胎干细胞中,那些最终演变成包括出现很早,必须从体细胞胚血统和激活他们的全能消除他们的祖印记,这构成规范(19]。这些过程需要强烈的遗传和表观遗传重编程是同时发生的,这些细胞的迁移对泌尿生殖嵴(图4)[20.]。
老鼠在受精后6天左右,大约人类fourth-fifth一周(21),胚胎外的外胚层科目少量原始外胚层的细胞的胚胎外胚层高水平的骨形态发生蛋白4 (BMP4) [22]。这引起的表达Prdm1基因(PRD1-BF1和RIZ domain-1)编码的B Lymphocyte-Induced成熟蛋白1 (BLIMP1),这似乎是一个重要的“开关”过渡到生殖血统(23,24]。这个过程通过抑制Let7 LIN28合作,Prdm1抑制因子(25斯特拉的),并允许表达的早期标志包括(26]。损失体细胞发展相关的各种基因的表达也见过,等evx1,tbx1,和mesp1与发展有关的ectodermic和mesodermic结构(27]。
大约在8.5天,第五和第八周人类之间(21),这些新生的热解色谱开始表达基因的典型多能细胞等Oct4,Nanog,Sox2(28),开始他们的迁移对性腺的原基(29日]。特定的遗传编程坐标扩散,生存,这些细胞的迁移。相关的分子包括迁移包括化学引诱物,如Stromal-Derived因素(SDF1 / CXCL12) (30.]和干细胞因子/ c - kit配体(SCF / KITL) (31日],它绑定到特定的受体表达的表面包括(32,33]。Wnt3A糖蛋白,似乎也干预包括迁移和增殖,通过稳定的可能β连环蛋白(34]。
另一个分子的行列式在新生pluripotentiality包括表达DNMT3 DNMT4,家庭调解的DNA甲基转移酶甲基化的胞嘧啶主要在“CpG”(Cytosine-phosphate-Guanine)序列,原始5-methylcytosine (5 mc)网站重要的基因组印记(35]。这些基因组邮票必须抹去实现固有的全能完全指定的包括(36]。这个脱甲基作用是一个活跃的现象,发生在老鼠约11.5天,sixth-seventh一周在人类21TET1], TET2, TET3酶从Methylcytosine加双氧酶一千零一十一易位(春节)家庭,促进这个过程通过铁与氧化5 mc -和2-oxoglutarate-dependent机制(37,38]。
值得注意的是,这些表观遗传变化不影响源于母胚细胞基因组;因此,维护各种基因的甲基化,产生表观遗传不对称在这些位点相比paternal-origin基因组(39]。发展Pluripotency-Associated蛋白3 (DPPA3)或Stella因子,159 -氨基酸蛋白表达在胚胎植入前的胚胎,胚胎干细胞和热解色谱,似乎这些位点的分子盾”。斯特拉是能够阻止TET3 mc源于母基因组5日活动,和一些父亲的基因座(39]。这组蛋白的选择性来源于微分识别。孕产妇基因组相关主要是脱甲基H3组蛋白(H3K9me2),这是斯特拉约束力的目标(40]。这个联盟似乎引起构象的性格阻碍TET3 mc[5日活动38]。结果是,包括印记(Stella具有防腐作用41]。
并行,新生的热解色谱进行组蛋白修饰,大概大规模替代组蛋白介导的希拉NAP1,作为一种“修复”要求赔偿的全能28]。完成这个genetic-epigenetic重组和本地化的热解色谱性腺的原基规范的结束和迁移过程,分别是(11sixth-seventh周],大概发生在人类42]。细胞不完整或偏离过程受到凋亡由于缺乏prosurvival信号(43]。
3.3。卵子发生:有丝分裂、减数分裂和减数分裂被捕
一旦基因组重组,包括继续在性腺的丰富的有丝分裂原基,导致生产大量的细胞,现在计价生殖母细胞,或oogonia雌性,这一过程称为卵子发生。性生殖母细胞的身份在很大程度上依赖于微环境的信号。DAZL的此时,生殖母细胞表达ARN-binding蛋白质,不仅是必要的沉默体细胞遗传编程与标记的多能性相关,但也促进足够应对这些微环境线索性腺的原基(44,45]。在这方面,主使者在卵巢原基自洽场/ KITL [46),基本成纤维细胞生长因子(bFGF)和成纤维细胞生长因子2,4,8 (47,48]。在这个场景中,在周10 - 20 oogonia形成囊肿或暂时的生殖细胞巢或集群来自多个有丝分裂分裂并不完全完整胞质分裂(49]。这些巢群众约16生殖细胞由细胞质相互联系的桥梁和体细胞包围,显得至关重要的功能完整性配子(50]。
然而,减数分裂的基本事件在卵子发生感应,注定要产生单倍体基因组,两性生殖的必要条件(51]。这个过程在几周内开始大约11 - 13日在人类52),与相邻mesonephros-secreted维甲酸(RA)作为一个关键触发(53]。的确,这个分子诱导表达的刺激视黄酸8 (Strat8)蛋白在减数分裂前的生殖细胞,由RXR核受体(54,55]。尽管下游详细机制仍不清楚,Strat8信号似乎表达下调的合成Nanos2减数分裂的抑制剂通过转录后的修改主要在这一过程中介质(56,57]。此外,DAZL可能施加一个宽容的角色RA信号(58]。表观遗传重编程似乎是一个需要一步进行减数分裂,包括和oogonia都受到高RA性腺的间质浓度,然而只有后者进入减数分裂(2]。
相比之下,RA还参与男性性发展,然而它的影响未见,直到青春期,雄性生殖细胞在G被捕0/ G1直到这个阶段,减数分裂是喜欢在这种性别55]。为此,在在子宫内生活,在婴儿期,RA由羟化酶降解,CYP26B1 CYP26C1,在支持细胞中表达59]。塞尔托利氏细胞所分泌的纤维母细胞生长factor-9也有助于抑制upregulation减数分裂Nanos2(57,60),协助在睾丸间质细胞的分化61年]。
在女性,形成生殖细胞巢和诱导减数分裂同时发生。20周之前,这些集群开始断裂通过凋亡细胞死亡,一些不稳定的囊性结构。在这一点上,边远体细胞开始入侵鸟巢和包围卵母细胞,定义原始卵泡的结构(62年,63年]。另一方面,减数分裂包含连续两个周期,减数分裂和减数分裂二世,各有四个阶段:前期,中期,后期,末期64年]。卵母细胞通过前期我和双线期被逮捕,他们沉默的等待感应gonadotropin-dependent成熟的青春期,当他们将获得初级卵母细胞状态(65年]。这个状态是由成熟促进因素(强积金)维护复杂,它包含一个催化亚基、细胞周期蛋白依赖性激酶1 (CDK1)和调节亚基,细胞周期蛋白B1 (CB1) [66年,67年]。CDK1展览两个监管网站,可能会被WEE1 / MYT1磷酸化,抑制其活动(68年,69年),而去磷酸化CDC25A许可进展通过减数分裂我70年]。这是通过不断促进高浓度的阵营存在于卵母细胞,使活化蛋白激酶A (PKA),导致钢筋WEE1 / MYT1和抑制CDC25A [69年]。这些高营浓度似乎源自持续激活受体刺激G protein-coupled供应需求的第二信使[71年]。卵母细胞在这个阶段可能被捕生存多年来由于decondensed染色质促进基因转录,以及与周围的体细胞,双向沟通提供营养(72年]。
3.4。程序性细胞死亡:明确的卵母细胞池的形成
三分之二的原始卵母细胞遭受程序性细胞死亡,在计价的现象“凋亡波”,被认为是细胞的“质量控制”机制(73年]。这是假定通过内在发生细胞凋亡通路,由两个潜在激活触发器:(a) prosurvival信号的抑制卵母细胞(74年)和(b)染色体改变源于缺陷前期我73年]。现金流量表主要prosurvival信使/ KITL [75年)、白血病抑制因子(76年)、胰岛素样生长因子I (IGF-I) (77年),诱导细胞凋亡调节蛋白的表达Bcl-XL, bcl - 2,和Bcl-w78年]。自噬可能扮演一个次要角色作为另一种形式的细胞死亡在这种背景下,尽管各种死亡仍然未知的因果关系(79年]。
细胞在凋亡波构成最后的原始卵泡池用于女性的生殖生命的全部80年,81年]。初级卵母细胞保持静止,直到青春期,与卵巢周期的每个迭代中促黄体激素(LH)增长将恢复减数分裂(82年]。事实上,女性人类天生就有大约1 - 2百万原始卵泡(83年]。这个女性的一生储备逐渐减弱,随着卵泡放弃这池由于死亡或进入folliculogenesis [84年]。
4所示。第二幕:Buildup-Onset生殖成熟
青春期男性和女性儿童的过程成为年轻人,理解一些事件:(a)配子发育成熟;(b) adrenarche,肾上腺雄激素合成和分泌的发作;(c) pubarche,阴毛的外观;的成熟(d) gonadarche hypothalamus-hypophysis-gonadal轴(HHGA),与性腺的性类固醇合成和分泌;只在女性,(e)乳房初长,出现乳房发育和(f)月经初潮,出现排卵和月经出血。虽然这些现象被广泛的时间顺序变量,结合,它们允许收购生殖潜能(85年,86年]。
这些事件发生的年龄是非常变量和无数的环境和遗传因素(87年]。例如,全国健康和营养调查(NHANES III)发现白人女孩乳房初长经验的平均年龄10.4岁,而在非裔美国人同行,平均为9.5岁(88年]。同样的,它往往发生在墨西哥的美国女孩和最新的亚裔美国人(89年]。这些不同的模式在世界范围内也看到在不同人种的背景(87年,90年]。尽管如此,最频繁,乳房初长往往都伴随着pubarche,之后大约1 - 1.5年,通常月经初潮之前大约2.5年之后乳房初长(91年]。
近年来,青春期开始似乎已经转换到年轻的年龄在1 - 2年;假设解释这种转变包括外在和内在因素(92年]。对于前者,环境激素和雌激素和抗雌激素的活动,如多溴化联苯和滴滴涕(DDT),强大的性早熟(电感器93年]。另一方面,营养状况似乎是青春期发病的重要内在调节器并行遗传因素:身体质量指数较高的女孩往往显示乳房初长,pubarche,甚至更早月经初潮,8至9.5岁;反之,低体重和营养不良可以显著延缓这一过程(94年]。以下部分描述分子原则规定青春期发病及其各个组件。
4.1。一生中神经内分泌调节性激素合成
尽管HHGA生殖功能至关重要,它是活跃在早在胎儿发育阶段。事实上,胎儿睾丸功能上半年妊娠期开始,首先由人体绒毛膜促性腺激素(hCG),然后由LH刺激跟着hypothalamus-hypophysis门户系统的开发周11 - 12,睾丸雄激素是男性性分化的关键(95年]。相比之下,虽然胎儿卵巢显示稀缺CYP11A1和CYP17A1 steroidogenic活动,这个器官被认为是关于激素合成功能静止在子宫内生活和初级阶段,只有完成重要的雌激素的合成在青春期;然而,这个延迟机制仍然未知的(96年]。
然而,男女双方似乎经历了一个过程描述为“新生儿的微型青春期,”一个重要HHGA激增活动出生后,可能由于促性腺分泌抑制的解除孕产妇雌激素。这个峰值持续约12个月的女性,它表现为温和的乳房发育,在男性,大约6个月,需要睾丸间质增生和支持细胞,和适度增加外生殖器的大小(91年,97年]。
这个事件是成功的“少年暂停,”促性腺激素的分泌,因此性腺的类固醇,回到静止由于充分发展的神经结构调节下丘脑中心(85年]。这个场景中突显了促性腺的关键作用脉动的分泌的“总开关”HHGA的成熟。反过来,这种分泌模式受到调制相互作用的抑制和兴奋性神经内分泌和突触系统GnRH-secreting细胞,在众多内生和外生环境信号。优势兴奋性信号允许这种脉动的模式,导致性腺类固醇生成的成熟:gonadarche(85年,97年]。
谷氨酸和γ-amino-butyric酸(GABA)兴奋和抑制性下丘脑神经递质是关键对于青春期发病,分别。减少gaba ergic语气,相应增加glutamatergic语气,似乎是这个场景的基本过程(98年]。底层的触发器,这种转变可能是雌激素和孕激素受体的表达在glutamatergic和gaba ergic神经元,这是之前没有青春期,然而这种致敏性荷尔蒙的刺激仍然不完全理解(99年]。allopregnanolone提出机制包括监管角色,似乎修改谷氨酸和GABA分泌,以及调节下丘脑神经元NMDA和GABA受体表达[One hundred.),和内源性阿片类物质的抑制作用,建议政府引起的性早熟的纳洛酮(101年]。
减少gaba ergic基调已经观察到伴随着kisspeptin增加关键信号(102年]。Kisspeptin,下丘脑神经肽编码的Kiss1基因,早就知道在性发育至关重要,与突变的GPR54规范其受体的基因,与生殖功能的丧失在人类和老鼠103年,104年]。下丘脑神经元kisspeptinergic处置因物种而异(105年];在人类,他们一直位于弓状核(一个)和前腹侧的室旁核(AVPV),人口最前(106年]。在青春期,kisspeptin和GPR54表达式是调节在两个原子核,伴随着更大的促分泌(107年,108年]。此外,kisspeptinergic病时信号可能会放大性重组在下丘脑神经元预测(109年]。
尽管如此,kisspeptinergic神经元和AVPV性类固醇信号的反应各不相同:AVPV,性激素似乎忙LH分泌,完成一个积极的反馈电路导致的卵巢性腺类固醇的强化版本,这可能是特别重要的在排卵期前的LH波(110年]。另一方面,刺激的kisspeptinergic神经元似乎减少LH分泌,建议监管作用[111年]。
这些神经通路也受到另一个层面的监管自己:各种信号反射的整体代谢状态是集成到一个调节“somatometer”[112年]。这些信号包括瘦素、葡萄糖和胰岛素水平,和其他很多(113年]。事实上,繁殖是一个昂贵的进化过程的能量消耗和投资,因此,最优metabolic-energetic环境需要启动这些现象的112年]。
众所周知,瘦素似乎调解脂肪仓库在青春期发病的影响。瘦素是一种蛋白质的分泌adipokine内脏和皮下脂肪组织,不仅在生殖还参与免疫和代谢生理(114年]。瘦素可以自由流通或绑定到其可溶性受体(sOB-R),这限制了其可用性膜受体(115年]。大约有40%的kisspeptinergic特快瘦素神经元膜受体(116年代表之间的基本联系,脂肪组织和性发展。在和谐,这些元素作为传感器的能量存储,通过促进促搏动性分泌足够的脂肪组织的存在(117年]。此外,瘦素还直接支持FSH和LH分泌(86年]。此外,表达sOB-R似乎是反肥胖和DHEAS水平,从而导致肥胖的作用作为一个青春期的加速器(118年),概述了adrenarche之间可能的协同机制和瘦素gonadarche归纳。
相反,女性用稀缺的身体剧烈体育活动常常显示中断促性腺分泌模式(119年]。同样,神经性厌食患者经常表现出低促性腺激素、雌二醇水平(120年在脑脊液中降低瘦素浓度121年]和更高层次的循环sOB-R [122年]。此外,青春期延迟被描述为一种自适应机制的缺乏能量储备,如出现营养不良和其他疾病(123年]。
尽管这瘦素在HHGA调制的关键部分,它的作用似乎没有绝对的,单独作为瘦素已被证明无法正常化LH分泌在动物模型的热量restriction-induced hypoleptinemia [124年]。因此,整合其他刺激也很重要。为此,胰岛素似乎通过各种途径作出贡献。胰岛素似乎直接施加积极影响促性腺激素的分泌,存在剂量依赖的相关性以及对gaba ergic和神经肽Y-secreting神经元的抑制作用,从而抑制促性腺表达和分泌(125年]。胰岛素也有间接影响其他下丘脑中心(通过调节食欲126年]。
成熟的HHGA伴随着二次性的外观特征,推动性类固醇。在女性,雌激素是关键的乳腺的结构和功能的开发。雌激素受体α终端ductolobular表达在上皮细胞,是青春期乳房发育的主要驱动力,而β同种型存在于肌上皮细胞、成纤维细胞和脂肪细胞的胸部,但它被认为扮演一个次要角色127年]。在乳房组织,雌激素信号触发旁分泌和juxtacrine中介从上皮细胞分泌,进而有利于细胞增殖在邻近的细胞(128年]。
Metabolic-energetic调制也与乳房发育:生长激素(GH)和IGF-I起源于本地和系统性,干预就像雌二醇,促进各种生长因子的表达(129年),在这amphiregulin也许是最显著的,因为它放大所有增殖信号由其余地方生长因子表达,允许加速发展的青春期乳腺130年]。
4.2。Adrenarche Pubarche:肾上腺雄激素的作用
Adrenarche需要成熟的网状带(ZR)、肾上腺皮质的最内层,伴随着肾上腺雄激素合成和分泌的增加,特别是19-carbon脱氢表雄酮和脱氢表雄酮,和幽灵androgen-dependent头发,pubarche,其基本的临床表现131年]。
相比的突出作用肾上腺雄激素在胎儿的生命,他们是妊娠期间增强雌激素合成的关键前体(132年),它们的重要性有关成人生殖功能尚不清楚。事实上,adrenarche的发作和gonadarche基本上是独立监管,和adrenarche gonadarche似乎没有必要发生(133年),尽管过早成熟和先天性肾上腺增生HHGA的主题,表明目前存在的unelucidated链接(134年]。
同样,adrenarche的起始是明确的机制还不清楚。内在和自主修改在肾上腺结构和功能可能在这方面的一个重要现象:出生后,胎儿肾上腺区影片的基调,使大脑皮层的扩张,良好定义的束状带和球状带,但稀缺ZR-like细胞(135年]。这种转变与急性脱氢表雄酮和脱氢表雄酮合成减少。这种肾上腺架构存在婴儿期,只有稀疏ZR-like小岛直到adrenarche, ZR获得其成人配置。尽管如此,这个时间表保持神秘的分子机制136年]。
adrenarche关于荷尔蒙信号,ACTH并不被视为引发其血清水平不改变在这个事件中,尽管它似乎扮演一个宽容的角色,作为个体与ACTH受体突变无法接受adrenarche [137年]。proopiomelanocortin的替代蛋白水解衍生品,ACTH的前兆,也被提出了,但结果不确定的(138年]。同样,CRH可能会促使脱氢表雄酮的合成,但CRH和ACTH的相对影响活动在这个场景中undiscerned [139年]。
最后,代谢状态也可能adrenarche的重要调节器。这种影响似乎早在开始在子宫内,低出生体重可能引发adrenarche肾上腺机能亢进,报告的出生体重和DHEAS水平成反比关系,独立的皮质醇水平(140年]。同样的,在体外治疗胎儿肾上腺细胞的胰岛素,IGF-I, IGF-II一直与显著的脱氢表雄酮合成(140年),以及增强对ACTH信号敏感,更CYP17A1和3βHSD2表达式(141年]。此外,瘦素可能调解肥胖这一事件的影响:事实证明,增加CYP17A1活动在体外(142年),尽管它的重要性在活的有机体内在adrenarche待定(143年]。
不管启动信号,adrenarche的基本特征是增加肾上腺雄激素水平(图5)。这种增加源于CYP11A1和CYP17A1主要的协调互动,和3βHSD2和SULT2A1131年]。首先,与明星CYP11A1行为相符合的信号,由ACTH刺激,推动定量upregulation肾上腺类固醇生成(144年]。另一方面,CYP17A1展品双重作用,表现出两个17所示α羟化酶和17日20-lyase活动21-carbon类固醇,导致形成19-carbon分子,如脱氢表雄酮(145年]。而其17αΔ羟化酶活性显示类似的功效4和Δ5类固醇,其17日20-lyase活动显示了Δ偏爱5基板。因此,这种酶脱氢表雄酮是主要的产品,17岁α-hydroxypregnenolone作为中间代谢物,得到脱氢表雄酮、雄烯二酮(146年]。adrenarche期间,ZR显示表达的增加不仅CYP17A1,而且细胞色素b5,hemoprotein所需的17日20-lyase CYP17A1的函数。这个辅因子与CYP17A1优先与锆、表达式在其他区域较小,部分解释缺乏显著的增量在糖皮质激素合成adrenarche [147年]。
此外,3βHSD2不参与脱氢表雄酮途径但起着间接协同的作用。这种酶催化Δ的转换5类固醇的Δ4同系物(145年]。未知的机制,这种酶表达下调的ZR adrenarche期间,导致强Δ脱氢表雄酮的生产5通路(131年]。最后,SULT2A1 adrenarche调节,从而保证代谢物继续沿着Δ的途径5类固醇,磺化阻碍活动CYP17A1和3βHSD2,最终有利于脱氢表雄酮合成锆148年]。
尽管DHEAS是生物活性,可能是再转换脱氢表雄酮硫酸酯酶在外围组织和随后转化成二氢睾酮,一个活跃的雄激素,5α还原酶。这一步是至关重要的,因为它成倍繁殖相比,其生物活性较弱的肾上腺雄激素(149年]。的关键表现adrenarche pubarche, androgen-dependent头发在耻骨的发展,腋下的,和胸区域,以及男性的面部毛发。此外,皮肤的顶浆分泌腺的发展产生特有的体味(137年]。
5。第三幕:Climax-Folliculogenesis和卵巢周期
一旦获得组织学和功能成熟的组件HHGA,卵巢周期开始时,涉及一系列的内分泌面向交互的驱逐卵母细胞,排卵,由于子宫内膜并行修改,为植入提供必要的支持,因此协调行动以确保女性生育能力(150年,151年]。卵巢周期包括两个阶段,卵泡和黄体(图6),每个都有不同的内分泌概要文件在此总结。
5.1。卵泡期:准备排卵
卵泡是卵巢的基本morphophysiologic单位,因为它们代表了主要内分泌器官和生殖室。原始卵泡出席出生可以灭亡,作为卵巢衰老的一部分,或输入folliculogenesis (FG) [152年]。FG包含一系列的细胞变化所需的成熟卵泡,在准备排卵(153年]。
从原始卵泡,卵母细胞周围只有单层鳞状的颗粒细胞(GC),这顺序发展描绘了4典型阶段:初级,二级和三级或格拉夫氏囊(153年)(图7)。第一个结构性转变FG包括鳞状GC转换为立方形的细胞,它定义主卵泡(154年]。后来,至少两层的立方形的GC存在于次级卵泡,也表现出调节FSH,雌激素和雄激素受体表达(155年),以及一个额外的体细胞层,外壁细胞(TC),在基板的外表面19]。后者决定了细胞极性和艾滋病控制增殖和分化156年]。
这些早期的修改似乎FSH-independent和依靠intraovarian机制(157年]。肽如bFGF、IGF-I表皮生长因子,和生长分化Factor-9 (GDF-9)在这方面是很重要的,因为它们表达的卵母细胞在FG,促进分化和增殖的GC, TC的刺激发展,抑制分化成luteocytes,促进雌二醇分泌(158年]。GDF-9似乎这些影响的主要驱动力,直到进入窦的阶段(159年]。同样,她们血液中的抗苗勒氏管激素,转化生长因子-的成员β(TGF -β)的家庭,是一个强大的卵泡生长抑制剂,管理原始卵泡进入成品(159年]。
后来事件取决于FSH,其次,LH信号(160年),包括增生肥大的GC和TC,以及的幽灵estrogen-rich GC之间充满液体的空间,由于渗透梯度产生的透明质酸和硫酸软骨素分子出现在GC,以及upregulation水通道蛋白和重建细胞间连接的161年]。这些变化的累加效应促进卵泡迅速增加体积和合并这些空间,导致腔的形成,它定义了格拉夫氏囊(162年]。
选择优势卵泡至关重要为了保留卵巢周期的完整性(163年]。复杂的内分泌基础相互作用这方面:在卵泡期,逐步增加循环FSH水平诱导表达LH受体和芳香化酶在卵泡(159年]。GC后果,雌二醇的分泌增加,导致抑制FSH的分泌,标志着一个过渡FSH - LH-dependent刺激(164年]。这一转变取决于主导的“救援”从其他FSH-recruited卵泡卵泡发展将随后遭受闭锁。LH-rescued卵泡也准备应对LH峰在卵巢周期(153年]。
苯丙酸诺龙优势卵泡增长和抑制素是重要的监管机构(165年]。这些信使属于TGF -β家庭(166年)和二聚体等活跃:苯丙酸诺龙是由两个β子单元,β一个,βB,βC,或βD;最广泛的研究了苯丙酸诺龙(一种βA -β为),激活素B (AβB -βB为)和苯丙酸诺龙AB (aβA-Βb异质二聚体)[167年]。另一方面,抑制素是组成的α亚基二硫苯丙酸诺龙之一β,产生两个形成:抑制素(α- - - - - -β),或抑制素B (α- - - - - -βB) (168年]。激活素和卵泡抑制素合成,以及垂体促性腺的细胞和胎盘组织,其中包括(169年]。
苯丙酸诺龙直接介入卵泡发展的两个主要礼仪:(a) extraovarian效果,通过支持在脑下垂体FSH合成,和(b) intraovarian自分泌信号通过GC,自我刺激的扩散和upregulation芳香化酶和FSH受体的表达在这些细胞中占主导地位的卵泡(170年]。优惠感应IGF-II芳香化酶表达的优势卵泡的CG可能扮演一个次要角色在这个场景中(171年]。一旦达到窦的阶段,苯丙酸诺龙还在TC上调LH受体表达,基本LH-mediated救援的优势卵泡(172年]。此外,苯丙酸诺龙似乎减弱LH-induced雄激素分泌在TC (173年]。——卵泡激活素信号是由过分生长,单体的糖蛋白自也分泌GC,结合其受体结合激活素和块残留(174年]。
状卵泡期和优势卵泡大小和雌激素合成增加,激活素水平降低和抑制素水平升高175年]。抑制素也发布了GC,尤其有关在窦的阶段,加强雄激素生产TC,这对后续的芳构化是必要的基板(176年]。此外,抑制素似乎也直接影响经济增长的非惯用毛囊(170年,173年]。
因为类固醇激素的关键激素产品卵巢周期的根本影响系统和卵巢,卵巢类固醇生成是严格监管145年]。事实上,在卵泡,类固醇代谢之间区分GC和TC在卵泡期(图8),这两个拥有杰出的光滑内质网和丰富的脂质囊泡,steroidogenic细胞的典型特征(177年]。GC表达CYP11A1 CYP19, 17岁βHSD1, TC表达CYP17A1和缺乏CYP11A1水平。因此,GC的初步产品是孕烯醇酮解理CYP11A1胆固醇侧链的后,扩散的TC要转换主要通过CYP17A1雄烯二酮。这个雄激素返回GC完成酶途径对雌二醇,类固醇激素的关键产品在卵泡期(145年]。
这些卵巢雌激素诱导子宫修改平行事件,导致子宫内膜增殖与强烈的上皮细胞和间质细胞有丝分裂活动,导致子宫内膜厚度的近三倍,伴随着伸长、卷曲螺旋动脉(178年,179年]。
5.2。排卵:女性生育能力的大爆炸
midcycle前不久,雌激素浓度达到峰值,导致LH波排卵的关键。这实现acme由于招聘的启动子区域Kiss1通过雌激素受体αkisspeptinergic AVPV神经元亚型,从而上调kisspeptin合成和分泌,进而促进促,LH分泌并最终提高卵巢雌激素分泌,从而完成一个积极的反馈电路(180年]。
生成的高程LH水平促进孕酮分泌和增强纤溶酶原激活物在GC [181年,182年),导致增加组织血纤维蛋白溶酶的激活胶原酶和TC刺激肿瘤坏死因子释放,从而提高collagenolysis基质金属蛋白酶的诱导表达。这些机制的综合作用是滤泡壁的削弱他们的顶端183年]。此外,TNF强化局部前列腺素的合成(184年];和LH驱动器卵泡血管生成和血管重建,主要通过诱导血管内皮生长因子(185年),导致等离子体渗透毛囊,卵泡肿胀。在调和,滤泡壁退化和肿胀在排卵完成:卵泡破裂,驱逐的卵母细胞和窦的流体186年]。
排卵前,卵母细胞必须通过减数分裂二世恢复减数分裂我和进步。卵母细胞静止在前期我拥有一个完整的核被膜,在一个阶段称为胚泡的破裂是减数分裂的早期迹象表明重头再来69年]。因为LH飙升与这个崩溃,但是没有LH受体存在于卵母细胞,间接机制被怀疑转达这个信号从GC和TC卵母细胞,然而剩下模糊(187年]。尽管如此,结果的关键是减少细胞内营,这可能是由于(a)增加cGMP浓度3磷酸二酯酶的激活,从而支持阵营退化(188年];(b)激活抑制性G蛋白(189年];或(c)干扰刺激G protein-coupled受体(190年]。营水平较低导致缓解PKA-mediated CDC25B的失活,然后可以抑制WEE1 / MYT1活动,从而使强积金促进细胞分裂(69年]。这个部门是不平等,导致形成卵母细胞极体远小于。事实上,不对称的轴杆附件导致皮质激活CDC42在后期,这决定了表面形成极体(191年]。这个过程是借助于RhoA-based收缩环的收缩有助于定位一锭杆和一组染色体到CDC42崭露头角的隔间(192年]。
立即一旦我完成减数分裂,卵母细胞进入减数分裂,抑制细胞生长的因素保持强积金处于稳定状态,从而抑制Anaphase-promoting复杂/ cyclosome (APC / C),因此停止通过细胞周期进展中期II,从而防止孤雌生殖的激活和胚胎的发展没有父亲的基因贡献(193年]。这些特征定义次级卵母细胞的细胞周期只有继续两性生殖,当精子触发calcium-calmodulin蛋白激酶II-mediated抑制解除的APC / C [193年,194年]。发生这种情况是因为变幻虫的细胞周期蛋白B的降解26 s亚基,与从中期过渡到后期恢复减数分裂二世195年]。
5.3。黄体期:植入的时间窗口
排卵后,黄体化发生在卵巢,集团的架构和生理变化旨在提供对新发布的卵母细胞的支持。虽然这些变化加剧排卵后,他们开始大约36小时排卵前,由韩飙升典型的这段时间,进而遵循增加促性腺脉冲(196年]。此外,排卵期前的黄体化对卵泡破裂,至关重要,因为它需要感应cox - 2表达的GC进行黄体化,PGE2的增加产量(197年]。反过来,这中介促进组织纤溶酶原激活物(tPA)的合成,有利于纤维蛋白溶解和卵母细胞释放198年]。
卵泡破裂之后,这个组织进行彻底重组,形成的黄体和其组成细胞的有丝分裂逮捕。Steroidogenic细胞受显性修改:TC成为小黄体细胞(SLC);和GC成为大型黄体细胞(LLC) [199年]。SLC保留TC的雄激素的合成能力,在GC和LLC保持芳香化酶表达。然而,公司开始表达3βHSD2,使孕激素分泌的细胞类型,尽管它是更大的在LLC(图8)[200年]。虽然在SLC孕激素合成直接引起LH,通过PKA激活和明星磷酸化(201年),在有限责任公司,它似乎依赖于PGE2 PKA激活(202年];然而LLC似乎也需要为这个事件相比,低水平的营地SLC (203年]。此外,SLC似乎表达5α还原酶5β还原酶和3α-hydroxysteroid氧化还原酶,allopregnanolone合成的关键酶204年),neurosteroid发情行为的重要的调制(205年]。
这些重组steroidogenic细胞伴随有广泛的血管生成为了这个组织提供营养,由当地嗜中性粒细胞,macrophage-secreted使者(206年]。这些包括VEGF-4行为通过delta-like ligand-4 / notch信号[207年],巢蛋白,丝状蛋白有关新创毛细血管的发展(208年]。一氧化氮是另一个基本的监管机构,根据卵巢微环境和前列腺素F2的监管之下α,可以作为luteotropic或luteolytic代理通过调制的血管生成209年]。
这些事件导致升高孕激素合成和分泌典型的这个阶段,进而面向最优为植入,从而维护功能相关性卵巢子宫周期(210年]。这些影响包括增加糖原和粘液的分泌和更曲折的螺旋动脉(211年]。同样,入侵的免疫细胞增加,主要是通过NK细胞,巨噬细胞,T细胞,达到峰值在这个阶段,注定要调节滋养层的入侵和血管生成212年,213年]。
性激素水平的提高也为luteolysis构成早期信号,通过负反馈(降低垂体促性腺激素分泌210年]。在细胞水平上,外在,Fas / Fas-L-dependent [213年)和内在的细胞凋亡途径似乎参与。关于后者,luteocytes拥有众多prosurvival信号如LH、瘦素、糖皮质激素,抑制蛋白质的表达内在proapoptotic如伯灵顿和cIAP-2 [214年),而luteocyte压力会激活p53通路(215年]。最终,luteolysis使结束的透明样变化黄体luteocytes死,原始的白体。这个过程涉及合成的由卵巢细胞外基质成纤维细胞(216年),而最终的吸收这些遗迹,和随之而来的返还排卵期前的卵巢结构,取决于当地巨噬细胞活动和myofibroblasts [217年]。
6。解析:结论
排卵后,女性生殖功能的轴心从根本上受胎的存在。事实上,如果没有,黄体会迅速退化,促使卵巢周期的重新启动和月经出血的开始。另一方面,充分的存在一个受精卵植入子宫内膜会提示蜕膜反应,增加子宫内膜分泌和间质水肿218年]。这些修改允许足够的合胞体滋养层发展,反过来,可以授予通过人类绒毛膜促性腺分泌黄体素,维护代表许多内分泌改变固有的第一妊娠(219年]。
在健康的条件下,卵巢周期定期产生这种分歧到更年期,卵巢的自然停止的主要功能:folliculogenesis和卵巢周期(220年]。这个过渡特性更简短的周期的早期阶段,由于短和小卵泡卵泡阶段(221年]。这种现象似乎主要是由于减少抑制素B和抗苗勒氏管激素的合成,导致增强FSH释放,从而增加雌激素的合成。反过来,这将促进早些时候引发的LH飙升222年]。后者的分泌模式和促也改变,与脉冲频率的下降(223年),与中断的神经网络调节促性腺激素释放224年]。的自尊和信号减少了抑制素B和抗苗勒氏管激素,增加proapoptotic基因的表达在卵泡卵母细胞推动加速消耗储备直到它最终耗尽(225年]。在这个场景中,有一个循环雌二醇水平明显下降,因为只有extraovarian这种激素的来源仍然活跃,特别是脂肪组织(226年]。雌激素水平较低导致广泛的多系统生理变化(220年]。事实上,更年期,女性生殖功能的“谢幕”,是一种公认心血管疾病和骨质疏松症的危险因素,在许多其他疾病227年]。
进一步了解女性生育能力的分子机制是必要的,为了提供更好的管理多个干扰可能出现在其复杂的监管体系,这些后果在生殖领域以外的全球女性健康。
缩写
| 17βHSD1: | 17 -β-Hydroxysteroid脱氢酶1 |
| 3βHSD2: | 3 -β-Hydroxysteroid脱氢酶2 |
| 主持人:5 | 5-Methylcytosine |
| ACTH: | 促肾上腺皮质激素 |
| 一个: | 弓状核 |
| AVPV: | 前腹侧的室旁核 |
| bFGF: | 碱性纤维母细胞生长因子 |
| 阵营: | 环腺苷酸 |
| CRH: | 促肾上腺皮质激素的释放激素 |
| CYP11A1: | 胆固醇侧链裂解酶 |
| CYP17A1: | 17α20-lyase羟化酶/ 17日 |
| CYP19: | 芳香化酶 |
| 脱氢表雄酮: | 脱氢表雄酮 |
| 脱氢表雄酮: | 硫酸脱氢表雄酮 |
| FG: | Folliculogenesis |
| FSH: | 促卵泡激素 |
| GABA: | γ-Amino-butyric酸 |
| GC: | 颗粒细胞 |
| “大酒店”: | 生长激素 |
| 促: | 促性腺激素释放激素 |
| 促: | 人体绒毛膜促性腺激素 |
| HHGA: | Hypothalamus-hypophysis-gonadal轴 |
| IGF-I: | 胰岛素样生长因子I |
| IGF-II: | 胰岛素样生长因子2 |
| 韩: | 促黄体激素 |
| 有限责任公司: | 大的黄体细胞 |
| 强积金: | 成熟促进因素 |
| 包括: | 原始生殖细胞 |
| PKA: | 蛋白激酶 |
| 类风湿性关节炎: | 视黄酸 |
| SLC: | 小黄体细胞 |
| SULT2A1: | 脱氢表雄酮sulfotransferase |
| 自洽场/ KITL: | 干细胞因子/ c - kit配体 |
| 明星: | 急性Steroidogenic监管蛋白质 |
| TC: | 卵泡膜细胞 |
| ZR型: | 网状带。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。