母体甲状腺功能障碍和癫痫发作的风险孩子:丹麦全国队列研究

文摘

甲状腺激素对大脑发育至关重要,母体甲状腺疾病可能会影响儿童神经认知发育。某些类型的癫痫发作可能也取决于发展中中枢神经系统的早期接触,我们推测,母体甲状腺功能障碍可能会增加孩子发作的风险。在丹麦以人群为基础的研究包括1699693名活胎产的单例对象,从丹麦国家医院注册我们获得信息孕产妇过度或甲状腺功能减退的诊断和新生儿发作,发热性癫痫,癫痫的孩子。母体甲状腺功能障碍的诊断之前或之后出生的孩子是注册在单例新生儿的百分之二。在调整分析,母体甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退诊断孩子出生后的第一次癫痫的风险显著增加的孩子。此外,甲状腺功能减退诊断出生后的孩子是一个重要的风险增加新生儿和发热性癫痫。没有明显的关联是孕产妇诊断之前出生的孩子。我们推测如果某种程度的母体甲状腺功能障碍已经在母亲怀孕期间诊断出生后的孩子,如果未经处理的条件可能存在神经发育的风险。

1。介绍

甲状腺激素对胎儿大脑的发育至关重要(1,2)和所需的正常髓鞘形成,调节大脑皮层的细胞迁移,海马和小脑,分化的神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞,突触发生(3]。甲状腺激素受体表达在发展中人类胎儿大脑在怀孕的前三个月(4,5胎儿甲状腺激素的生产之前。因此,母体甲状腺激素的主要来源是甲状腺激素供应胎儿上半年怀孕,他们也有一个重要的角色在胎儿大脑发育在下半年怀孕了缺乏神经症状的先天性甲状腺功能减退与失败的胎儿甲状腺6]。

甲状腺疾病是常见的在生育年龄的女性要么公开或亚临床疾病(7,8),几项研究解决母体甲状腺功能障碍对儿童神经认知发展的影响(9- - - - - -12]。癫痫是一种神经紊乱的表现和结果异常或过度放电的一组神经元在大脑中(13]。癫痫发作可能依赖于早期中枢神经系统(CNS)改变[14,15,发生在生命的第一年发病率最高(16]。癫痫在新生儿期是重要的认识到他们经常与一个潜在的神经毒性暴露,可能影响大脑发育16]。新生儿期后,发热性癫痫发作是最常见的类型的癫痫儿童影响2 - 5%的儿童(17]。癫痫的特点是反复发作,是最常见的严重的神经功能障碍在童年15]。发热性癫痫发作和癫痫的病因学是只有部分理解,但提出了环境和遗传风险因子(15,17]。

我们假设母体甲状腺功能障碍、过度和甲状腺功能减退,孩子会增加癫痫的风险通过微妙的大脑结构的变化。我们调查了影响母体甲状腺功能障碍的诊断之前,期间,和怀孕后新生儿癫痫发作的风险,发热性癫痫,癫痫的孩子。更确切的说我们假设一个母体甲状腺功能障碍和癫痫发作的风险之间的联系的孩子可以由一个或多个以下的机制。(1)“胎儿规划。不正常的甲状腺激素水平在怀孕期间或治疗前甲状腺疾病可能影响胎儿的大脑,增加孩子容易发作。协会与母体甲状腺疾病诊断之前出生的孩子可能会被预期。(2)遗传学。遗传因素传递给孩子的父母患有甲状腺疾病会增加孩子容易发作。如果遗传因素发挥作用,与父亲与母亲甲状腺疾病诊断甲状腺疾病或出生后的孩子可能也会。(3)亚临床甲状腺疾病。母体甲状腺功能障碍的影响在怀孕期间和/或但临床上诊断和治疗儿童出生后可能会增加孩子容易发作。协会与母体甲状腺疾病诊断出生后的孩子可能会被预期。

2。材料和方法

2.1。研究人口和设计

我们进行了一项基于人群的队列研究使用丹麦全国寄存器。一个独特的数字个人识别号码用于所有国家注册在丹麦,丹麦和民事登记系统(18]我们确认所有活胎产的单件之间在丹麦1月1日1978年11月30日,2006年。

丹麦国家医院注册(DNHR) [19)持有所有录取数据丹麦医院自1977年以来,所有医院门诊自1995年以来访问。对于每一个入学注册包含入院和出院日期和诊断分类根据8日修订的国际疾病分类(ICD-8)从1977年到1993年,第十届修订(icd - 10)从1994年起。我们包括在——和门诊访问主要或额外的首次诊断(参见下面的选择ICD编码)在1月1日2007年。疾病的“爆发”被定义为住院的日子,和孕产妇疾病发作之前/之后被归类为儿童和怀孕期间的诞生。怀孕期间被减去估计出生时胎龄从孩子出生之日起。

2.2。甲状腺机能障碍的诊断

母体甲状腺功能障碍的诊断从DNHR获得。甲状腺机能亢进被定义为ICD-8: 242.00 - -242.29和icd - 10: E05-E05.9(不包括甲状腺功能亢进factitia (E05.4),生产过剩的促甲状腺激素(E05.8A)和甲状腺毒性心脏病(E05.9A))。甲状腺功能减退被定义为ICD-8: 243.99, 244.00 - -244.09(不包括继发性甲状腺功能减退244.02)和icd - 10: E03-E03.9和E89.0(不包括未指明的先天性甲状腺肿(E03.0A)和甲状腺萎缩(先天性E03.1B,获得E03.4))。

2.3。癫痫的诊断

癫痫的诊断从DNHR ICD使用以下代码:发热性癫痫ICD-8: 780.21和ICD - 10: R56.0 R56.0A,癫痫ICD-8: 345.09 - -345.99和ICD - 10: G40.0-G41.9,和不明癫痫ICD-8: 780.29和ICD - 10: R56.8。诊断过程中法术(ICD-8 780.20和icd - R56.8C)并不包括在内。

新生儿癫痫发作被定义为诊断结果:P90.9或任何上述癫痫诊断获得在新生儿期(头28天)。发热性癫痫发作后被定义为一个发热性癫痫的诊断新生儿期和5岁前没有前诊断新生儿癫痫发作和癫痫。最后,癫痫后被定义为癫痫的诊断新生儿期(13]。

2.4。协变量

从医学出生注册表(20.),自1973年以来已计算机化,我们获得的信息对孩子的性别,出生时胎龄、出生体重、5分钟阿普加分数,孕产妇平价和年龄孩子的诞生。

从统计丹麦我们获得的信息对孕产妇同居,收入、起源、和地理住宅在出生的孩子。信息只能从1980年开始,和数据从1980年被用来替代缺失的值在1978年和1979年。孕产妇同居和起源我们取代了额外的可用信息的缺失值之前或之后五(起源)或三年(同居),哪个是第一位的。母亲居住在出生的孩子作为一个指示符变量用于碘摄入量。碘是甲状腺激素合成所需,丹麦以前碘缺乏地区差异:中度缺碘在西丹麦和丹麦东部轻度缺碘(除以大贝尔特海峡)。介绍了强制性强化盐碘2000年,增加了降低推荐尿碘水平在2004 - 2005年(21]。

从DNHR我们获得父母癫痫和发热性癫痫的诊断信息,孕产妇子痫前期的诊断/子痫(ICD-8: 637.03 - -637.19和icd - 10: O14-O15.0)和糖尿病(ICD-8: 249.00 - -250.09和icd - 10: E10.0-E14.9和O24-O24.9)和儿童脑瘫的诊断(ICD-8: 343.99和344.99和icd - 10: g80 - 80.9)和先天畸形(ICD-8: 740.99 - -759.99和icd - 10: Q00-Q99)。

我们排除了失踪的孩子母亲的身份证号码的信息协变量或产妇:奇偶校验、起源,015年,同居1257年,收入1335,从而为后续离开1699693年最后一个单例对象队列。单身没活着在新生儿期()或移民()在新生儿期并不包括在后续研究发热性癫痫发作和癫痫的风险。

3所示。统计分析

儿童随访从出生(新生儿发作)或从29天出生后(发热性癫痫发作和癫痫),直到第一,入学日期或门诊访问与癫痫的诊断,移民,或死亡或直到出生后28天(新生儿发作),5岁(发热性癫痫),或2006年12月31日(癫痫)。

Cox比例风险模型被用来估计风险比(人力资源)和95%置信区间(95% CI)对新生儿癫痫发作的风险,发热性癫痫,癫痫儿童受母亲过度或甲状腺功能减退诊断之前和/或之后出生的孩子相比,儿童未曝光。情节的比例风险假设测试日志累积危害。稳健标准误差调整孕产妇多胎妊娠之间的依赖。单变量和多变量分析和多变量分析我们调整了潜在的混杂因素包括性别的孩子(男孩/女孩),出生年(< 1980、1980 - 1982、1983 - 1985、1986 - 1988,1989 - 1991,1992 - 1994,1995 - 1997,1998 - 2000,2001 - 2003,2004 - 2006),和下面的孕产妇变量获得孩子的出生的时候:年龄(< 20至24、25 - 29 - 34、35-39≥40年),平价包括指数怀孕(1、2、3,≥4),同居(已婚/未婚),收入(1日,2日,3日,4日四分位数),起源(出生在丹麦/不是出生在丹麦),住所(丹麦东/西),和孕产妇发热性癫痫的诊断和/或癫痫在丹麦国家医院注册登记(DNHR) 1月1日之前,2007 (yes / no)。并行分析,人力资源有95% CI为癫痫儿童暴露于父亲的甲状腺功能障碍的风险估计。

阿普加分数、出生体重、胎龄是先天的考虑可能的中间体,因此不包括在主模型。分析排除后重复(a)诊断为脑瘫的孩子,先天畸形和/或5分钟阿普加分数低于7 (,440),(b)出生的孩子母亲与子痫前期的诊断/子痫和/或糖尿病(126812),(c)的孩子在出生时胎龄< 37岁或> 41周或出生体重不适合孕龄(低于10或以上第90个百分位妊娠周和性别)(505397)和(d)患儿的诊断甲状腺疾病(2391)。

母亲吸烟是评估潜在的混杂的人群的儿童出生在12月31日,1995年,当母亲在怀孕期间吸烟的信息在DNHR可用。统计分析使用占据版本11(美国德克萨斯州占据Corp .)、大学城)和5%的选择的意义。这项研究是通过丹麦数据保护机构。

4所示。结果

4.1。母体甲状腺功能障碍的诊断与怀孕

1699693活胎产的单件之间在丹麦1月1日1978年11月30日,2006年,我们发现34582单例(2.0%),他的母亲被诊断为甲状腺机能亢进(1.3%)或甲状腺功能减退(0.7%)在1月1日前DNHR注册,2007年。表1呈现特征的儿童和母亲出生的儿童根据产妇的诊断甲状腺功能障碍之前或之后出生的孩子。

大多数暴露单件出生母亲患有过度或孩子的出生后甲状腺功能减退(74.3%)的平均时间从出生的孩子母亲的诊断10.7年(范围0.003 - -28.9年)。孕产妇诊断之前或在出生的孩子,从诊断到出生的孩子的平均时间为3.0年(0 - 27.5年)对甲状腺机能亢进和1.7年(0 - 29.8年)甲状腺功能减退。

的单身母亲甲状腺机能障碍的诊断之前出生的孩子和胎龄的有效信息,2498单例分娩后产妇在妊娠期间首次诊断甲状腺疾病。数据1和2说明单例的分布分娩孕产妇超或甲状腺功能减退诊断怀孕期间和怀孕之前和之后在1年的时间间隔;母亲怀孕期间诊断的相对频率高甲状腺功能减退与甲状腺机能亢进。

4.2。主要分析

儿童随访28.9年,和图3说明了孩子的累积百分比没有癫痫的诊断根据随访时间和母体甲状腺功能障碍。表2介绍了在后续诊断为癫痫的儿童数量。总的来说,诊断为癫痫(新生儿癫痫发作、发热性癫痫发作和/或癫痫)经常发生在孩子的母亲过度诊断或甲状腺功能减退(5.3%)比正常儿童(4.6%),。对发热性癫痫诊断年龄中位数为1.4年和5.3年癫痫,在18.2%的情况下诊断为癫痫发生在生命的第一年。

原油和调整人力资源风险的癫痫儿童根据不同发作类型和孕产妇甲状腺功能障碍(表2)。调整后的模型只改变了估计略;而母体甲状腺功能减退首次确诊之前或之后出生的孩子是与新生儿癫痫发作的风险增加相关,发热性癫痫,癫痫,母体甲状腺机能亢进只显示统计学意义与癫痫协会。

4.3。时间的诊断

我们随后评估如果儿童癫痫的风险增加母亲与一个超级或甲状腺功能减退的诊断根据时间不同的诊断与出生的孩子(图4)。孕产妇超,甲状腺功能减退诊断孩子出生后的第一次与癫痫的风险增加有关的孩子。孕产妇诊断之前出生的孩子,估计人力资源显示,而类似的风险增加。然而,病例数较小和置信区间。因此,协会未达到统计上的显著水平。

母体甲状腺功能减退与发热性癫痫发作的风险增加和新生儿癫痫发作的孩子。图5说明了分层分析发热性癫痫的儿童根据母体甲状腺功能减退的诊断。只有孕产妇诊断出生后的孩子与孩子发热性癫痫发作的风险大大增加,这适用于孕产妇疾病的诊断在出生后5年,超过5年的孩子。新生儿癫痫发作的孩子,母亲诊断之前和之后出生的孩子显示风险增加,但结果只能达到统计学意义在孩子母亲孩子的出生后诊断(诊断之前出生的孩子:1.65(0.88 - -3.06),出生后的孩子:1.83 (1.27 - -2.65))。

在2498名儿童的母亲过度或甲状腺功能减退诊断怀孕期间,共有111名儿童癫痫在跟踪(新生儿,发热、癫痫),调整人力资源风险发作的儿童没有表明,产妇孕期诊断显示高风险:新生儿发作人力资源1.64 (95% CI 0.82 - -3.28), 1.10(0.88 - -1.36),发热性癫痫发作和癫痫1.25 (0.85 - -1.84)。然而,人数不多,不允许分层由母体甲状腺功能障碍的类型。

4.4。父亲的甲状腺机能障碍

我们确认5742单例(0.3%),其父亲诊断为甲状腺机能亢进(3981)或甲状腺功能减退(1761)在DNHR注册之前,2007年1月1日,在这些儿童中,288(5%)诊断为癫痫(新生儿,发热、癫痫)。儿童癫痫的风险没有显著增加接触的观察甲状腺疾病(调整人力资源新生儿发作0.87 (95% CI 0.45 - -1.68),发热性癫痫0.99 (0.86 - -1.15))。癫痫的风险调整人力资源这个孩子是统计学意义的边缘1.20 (95% CI 0.99 - -1.46)。

4.5。敏感性分析

排除诊断为脑瘫的孩子,先天畸形和/或阿普加分数低于7 nonrestricted分析揭示了几乎相同的调整人力资源。然而,这种排斥后,母体甲状腺功能减退和新生儿癫痫发作的风险之间的联系的孩子不再是统计学意义(调整人力资源1.34 (0.83 - -2.16))。限制向儿童群体与出生体重适合妊娠足月出生的时代并没有改变结果孕产妇甲状腺机能亢进,但对于甲状腺功能减退新生儿癫痫发作的风险(调整人力资源1.42(0.87 - -2.32))和癫痫(1.18(0.98 - -1.43))不再显著。

孩子母亲的排斥与子痫前期的诊断和/或糖尿病并没有改变结果。一小群儿童甲状腺疾病的诊断(甲状腺机能亢进甲状腺功能减退,1431)在诊断年龄中位数为14.6年。这组发作的频率更高(8.4%),但相似的关联后这些孩子的排斥。限制分析第一个孩子并没有改变结果,也不排除孩子在国外出生的母亲。我们确定了627100单例孕产妇在妊娠期间吸烟的信息可用。相同的主要模型应用到这群限制显示类似的协会无论母亲吸烟纳入模型(数据未显示)。

5。讨论

5.1。原理的发现

根据丹麦全国注册我们发现儿童癫痫发作的风险增加的母亲出生后在丹麦医院诊断为甲状腺功能障碍的孩子。母体甲状腺功能减退新生儿癫痫发作的风险增加,发热性癫痫发作和癫痫,而孕产妇甲状腺机能亢进仅仅揭示了儿童癫痫的风险增加。没有明显的与母体甲状腺功能障碍诊断之前出生的孩子和父亲的观察甲状腺机能障碍。

5.2。大脑发育、甲状腺激素和癫痫的风险

甲状腺激素对胎儿大脑的发育至关重要(2)和参与一系列的发育事件包括调节大脑皮层的细胞迁移、海马、小脑和神经元的分化,寡树突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞3]。中断在大脑皮层的正常过程开发和胶质功能提出了一些潜在的癫痫的原因(14]。皮质的畸形发展是宏观或微观异常大脑皮层的脑皮质发育过程中可能产生的在怀孕的第一或第二三个月,可能使癫痫发作(22]。神经胶质细胞nonneuronal细胞参与神经元功能和维护组织内稳态,和已经提出,特别是星形胶质细胞和小胶质细胞功能障碍可能导致癫痫的病理生理学23]。

它是有趣的缺乏和过量的母体甲状腺激素可增加儿童癫痫的风险,但对老鼠的实验研究提供证据,孕产妇超,甲状腺功能减退可能与早期胎儿大脑发育[影响深刻24]。

5.3。新生儿和发热性癫痫发作的风险

母体甲状腺功能减退与甲状腺机能亢进与新生儿和发热性癫痫发作的风险增加有关的孩子。在童年和发热性癫痫发作是最常见的癫痫最常见的良性(25]。虽然病因学只是部分理解遗传和环境危险因素已经被描述25]。发热性癫痫发作和大脑发育,争议存在的可能与海马硬化和萎缩(17]。有人提出了海马的结构变化可能先前存在,使发热性癫痫发作或由于长时间发热性癫痫发作和增加癫痫的长期风险17,26]。关于可能的与母体甲状腺功能减退,证据显示大脑发育期间甲状腺状态会引起海马的结构和功能改变(27),一项研究报告说,儿童先天性甲状腺功能减退定期左旋甲状腺素替代发展就越不容易发热性癫痫(28]。

新生儿癫痫发作通常与一个根本原因,通常是围产期分,而且中风,出血,感染,或代谢紊乱16]。母体甲状腺功能减退和新生儿癫痫发作的风险之间的关系不再是重要的排除诊断为脑瘫患儿时,先天畸形,或低阿普加分数或者限制分析足月出生的儿童出生体重适合孕龄。这些因素可能构成中间体因果通路(29日- - - - - -31日),因此调整,可能引起偏差包括对撞机偏差(32]。另外,缺乏重大协会后排除可能是由于研究的人口规模。

5.4。时间的诊断与孩子的诞生

癫痫发作的风险增加孩子的母亲后来诊断为甲状腺功能障碍可能与干扰胎儿大脑发育次生异常母体甲状腺激素水平。我们只发现了一个重大协会母亲出生的孩子出生后诊断的孩子。轻度甲状腺功能障碍可能出现多年前诊断(33,这些孩子可能是受母亲亚临床甲状腺疾病在怀孕期间。另一方面,孩子母亲确诊之前或在怀孕期间可能不会受到母体甲状腺激素水平异常在相同的程度上自孕产妇疾病的适当治疗有望启动。的另一个可能的解释与母体甲状腺功能障碍诊断出生后的孩子可能是遗传因素连接母体甲状腺功能障碍和癫痫发作的风险孩子;然而,与父亲的观察甲状腺疾病没有明显的联系。最后,我们不能排除如果缺乏与母体甲状腺功能障碍的诊断之前出生的孩子和父亲的甲状腺功能障碍是由于孩子在这些群体的数量相对较少,因此缺乏动力检测现有的差异有统计学意义。

5.5。优势和局限性

我们研究的力量的大型研究人口和长期随访期间几乎完整的跟踪。因此,偏见由于研究参与者的选择是不可能的。我们意识到这种风险违反“不调节对未来”的原则(接触注册结果发生后)在分析协会与母体甲状腺疾病诊断出生后的孩子。的时间从出生的孩子母亲诊断变得“不朽”,这可能会导致偏见(34]。然而,我们估计这种偏见在后续小由于低死亡率。

在DNHR诊断评估的质量,以及诊断的阳性预测值的发热性癫痫发作和癫痫是93和81%,分别为(35,36]。甲状腺疾病的诊断,而不是尤其是怀孕但在一般人群中,只显示错误分类在2%的情况下(37]。我们能够区分孕产妇超和甲状腺功能减退,但进一步分类孕产妇疾病和/或癫痫是不可能的有效性降低当数字在ICD-code数量的增加38]。

错误分类的暴露和结果确实存在在我们的研究人群;然而,我们相信这是nondifferential误分类。孕产妇疾病发作被定义为第一次进入医院的日子。我们只包括女性医院甲状腺疾病的诊断,我们没有甲状腺功能测试的结果,甲状腺自身抗体,闪烁摄影,和/或治疗方法。我们认为,孕妇一般被称为医院诊断和治疗(39),但他们可能会出现症状,甚至在一般治疗开始实践年前转诊医院。另一方面,我们不能排除,孕产妇的管理诊断甲状腺疾病第一次出生后的孩子可以发生在惯例。在我们的研究人群中,母体甲状腺机能亢进比甲状腺功能减退更频繁。这可能是由于不同的推荐模式过度和甲状腺功能减退。此外,丹麦人口碘缺乏的一部分研究期间,在此期间有相对更多的人群中甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退40]。第一次怀孕期间母体甲状腺疾病的诊断相对更经常发生在甲状腺功能减退而甲状腺机能亢进。这一发现可能,甲状腺机能亢进在生育年龄的女性可能会出现明显症状时导致诊断,而甲状腺功能减退可能不会发现,直到怀孕期间症状夸大或者甲状腺功能参数筛选。

虽然我们调整后的潜在的混杂因素,无边无际的混杂可能仍然存在。产妇在怀孕期间感染和使用抗生素的信息(41)是不包括这些变量并不会与我们的接触。

5.6。的角度来看

筛选的潜在益处和危害孕妇在怀孕早期甲状腺机能障碍近年来一直在进行讨论,详细讨论了在(42]。本研究讨论增加了进一步的证据,如果未来的研究证实,许多孕妇患有未确诊的甲状腺机能障碍,这孩子的神经认知疾病的风险增加,筛选可以表示为(几个作者所建议的43,44]。

6。结论

孕产妇超,甲状腺功能减退诊断出生后的孩子可能增加癫痫的风险。此外,母体甲状腺功能减退诊断相关的孩子出生后新生儿癫痫发作的风险增加和发热性癫痫。结果导致猜测是否存在未被发现的母体甲状腺激素畸变在母亲怀孕期间诊断出生后的孩子。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

拨款支持的研究从“Musikforlæggerne艾格尼丝og克努特Mørks喜欢。支持“吴春森个人博士后资助从丹麦医学研究理事会(fs: 12 - 32232)。

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