文摘
慢性疾病,如2型糖尿病和心血管疾病是世界范围内死亡和残疾的主要原因。尽管代谢综合征已经以不同的方式定义,最终认识到这种疾病的结合的重要性是它帮助识别高危个体对2型糖尿病和心血管疾病。证据从观测和实验研究链接不良在生命早期,特别是有关营养,在成年期慢性疾病易感性。这样的研究提供了基础和框架的相对较新的领域,发展健康和疾病的起源(DOHaD)。虽然已经取得了巨大的成就在识别假定的具体业务相关的概念和机制在生命早期成年患慢性疾病的风险,一个完整的图片仍然是模糊的。迄今为止,该领域的主要焦点一直在围产期营养不良和特定的营养缺陷;然而,当前的全球健康危机围产期的超重和肥胖的要求营养过剩和特定的营养过度被检查。摘要组装当前思想DOHaD背后的概念和机制,因为它们与孕产妇营养,并强调特定的贡献由宏观和微量元素。
1。介绍
代谢综合征已经成为一项重大的公共卫生挑战估计有22%的美国成年人有这个条件(1]。国际糖尿病联合会达成共识小组将代谢综合征定义为中央肥胖,加上以下的任意两个:提高甘油三酯,降低高密度脂蛋白(HDL)胆固醇、空腹血浆葡萄糖,和高血压2]。共识小组还建议额外的标准应该是进一步研究代谢综合征的一部分包括层析评估内脏肥胖和肝脏脂肪,脂肪组织的生物标志物(瘦素、脂联素)和葡萄糖耐量测试。综合症的原因仍不明朗,但病理生理学似乎很大程度上归功于胰岛素抵抗,过多的脂肪酸,通量和慢性炎性状态(3]。没有特定的治疗代谢综合征。疗法包括生活方式的改变(例如,减重和增加体力活动)和药品代理,但预防优先。越来越多的证据表明,某些不良围产期期间为代谢综合征的发展作出贡献。这个早期阶段可能会提供一个有吸引力的点在疾病过程中预防和干预策略。
在1970年代Forsdahl,使用官方统计数据挪威县、报道,贫困在青春期,紧随其后的是繁荣,呈正相关,死于冠心病的风险(4]。尽管没有生物机制,Forsdahl推测,某种形式的永久损伤造成的营养赤字可能涉及(4]。1986年,巴克和他的同事们开始出版报告不良子宫内环境之间的关系,确定主要由低出生体重,增加冠心病的风险。这些研究涉及检查中期和后期生活中男人和女人的三围出生时被记录在档案和记录英国办公室(5,6]。在进一步的调查,发现低出生体重和心脏病之间的关系也存在低出生体重与2型糖尿病之间葡萄糖耐量和2型糖尿病的患病率逐渐下降与出生体重增加(7]。此外,在后续研究中,出生体重与代谢综合征的存在被发现(8]。在这项研究中代谢综合征定义为葡萄糖耐量,高血压和高血脂。在男性和女性中,代谢综合征的患病率逐渐增加出生体重下降。的64岁男性的出生体重2.95公斤(6.5磅),22%有代谢综合征和发展综合症的风险超过10倍的男性的出生重量超过4.31公斤(9.5磅)8,9]。代谢综合征与低出生体重之间的关系促使作者表明,代谢综合征,也被称为X综合症,被重新命名为“小婴儿综合症”(8]。总的来说,这些研究生成Forsdahl-Barker假说,识别Forsdahl的原始想法和巴克作为开发人员的概念10]。后的几十年里他们最初的出版物,Forsdahl-Barker假设变得更被称为“胎儿起源”假说和产生的一个新的分支科学知识和调查称为健康和疾病的发育起源(DOHaD)。
历史上,调查在胎儿起源假说都集中在孕产妇营养不良和特定的营养不足。今天,世界面临着营养不良的双重负担,包括营养过剩和不足(11]。据估计,孕产妇和儿童营养不良的根本原因是全球350万人死亡(12]。同时超重和肥胖是主要的发达国家和发展中地区的公共卫生挑战的世界。2005年,世界上33%的成年人口(13亿人)是超重或肥胖,并据估计,到2030年,世界上57.8%的成年人口(33亿人)将超重或肥胖13]。增加营养不良的双重负担的复杂性是社会经济地位的影响。总的来说,发达国家的低社会经济地位与女性的后代之间的低出生体重和肥胖女性的患病率更高(14]。因此,未能控制社会地位可以掩盖一个高出生体重之间的关系和随后的肥胖以及肥胖相关的疾病15]。顺便说一下,尽管绝大多数的文献关于DOHaD出生时专注于小尺寸之间的关系,增加了疾病的发病率在成人的生活中,现在认识到,高发病率的疾病发生在这两个小出生,出生的大,从而反映出u型曲线(15,16]。本文简要概述DOHaD背后的假定的概念和机制和组装的想法如何改变产妇食用特定的营养可能不可逆转代谢综合征的直接“胎儿规划(图1)。
2。概念和机制
2.1。发育可塑性、编程和不匹配
对于大多数器官和系统可塑性的关键时期是在子宫内的开发(17]。发育可塑性是有机体的能力改变其表型,以应对环境的变化(18]。如果这个改变或适应是永久性的,它被认为是一个“编程”变化和与持久的影响在结构和/或功能18,19]。编程是一种公认的生物现象,在本质上是例证。Gluckman和汉森用草甸田鼠的例子(草原pennsylvanicus)来说明编程(16]。草甸摩尔出生在秋天有更厚的头发外套比出生在春天(20.]。这发生的反应胎儿母体派生的信号为一天长度(21]。厚外套反映了一种自适应编程响应帮助确保生存在寒冷的环境预测在子宫内(16]。巴克使用汗腺的功能活动说明可塑性和编程(17]。人类出生时也有类似的汗腺的数量,但从本质上说,他们是功能性。在生命的最初几年腺体的比例成为功能取决于温度的孩子暴露。热的条件下,更多的功能汗腺。几年后这个过程是完整的和功能性的汗腺的数量是固定的17]。编程更改也可以试验证明了考试成人(100天)的雌性老鼠都被赋予了一项单一的皮下注射睾丸激素在2、5、10、20天的年龄22]。那些注射了从出生到10天的年龄有持久的器官重量的变化,特别是大的肾上腺和脑垂体重量和较小的卵巢和子宫的重量,以及没有黄体,未能发展正常的女性性行为,和永久不育(22,23]。这些畸变在形态学和生理学减弱或消失在这些老鼠注射10或20天的年龄,表明塑性期间大鼠雄性激素敏感时期从出生到10天的年龄(22]。
在大多数情况下,编程是有益健康和生存的有机体。然而,“不匹配”的问题发生在个体发育适应一个环境接触到另一个(24]。回顾汗腺的功能活动提供一个例子,孩子经历了热条件会更好适应这种情况在以后的生活,因为更多的汗腺功能提供冷却速度的能力。而孩子经历了冷却条件下面临的问题不匹配,无法冷静下来在炎热条件下很容易,因为更少的汗腺功能。这种不匹配现象的其他例子包括人民对低端的出生体重正常,随后成长在富裕社会患高血压、2型糖尿病和心血管疾病(16,25]。不匹配的问题被认为是参与当前的“流行”2型糖尿病和心血管疾病在印度的年轻人和中年人群26]。几个国家,包括印度,正在经历快速的经济和营养过渡,暴露个人条件,促进体重增加(27]。印度当前的代谢和心血管疾病激增可能引发的青少年时期的营养不良和营养过剩。在印度儿童的一项研究中,出生小,相对脂肪和高到了8岁最不利的心血管疾病的风险概况,包括代谢综合征的组件。作者评论可能预防儿童肥胖的预防疾病的重要性在低出生体重的印度人(26]。重要的是要注意,印度作为一个种族更容易代谢综合征的发展,与白种人相比,由于有表型的高脂肪和低精益质量(28]。
2.2。节俭的表现型假说
提出的“节俭的表型”假说,黑尔斯巴克,建议胎儿和产后早期营养不良营养节俭的征收机制在个人成长。在条件严重剥夺宫内发育中的胎儿可能会失去胰腺等功能和结构单位β细胞,肾元,心肌细胞(29日]。这样的变化被认为是一种自适应机制,确保胎儿的生存。另外,发展畸形的变化可能反映了类似于畸形发生(16]。节俭的显性假说是基于研究的468名男性的比例与葡萄糖耐量或2型糖尿病逐渐下降与出生体重和体重增加1年(30.]。从这个研究假设,宫内营养不良导致重要器官的生长,尤其是大脑,以牺牲其他器官(例如,内分泌胰腺导致β细胞发育不全)。这种适应性可能增加胎儿的生存机会通过保留“大脑”,但导致难以应对营养丰富作为一个成年人。
有趣的是,节俭的显性假说受到了的“胎儿救助”假说提供了一个不同的解释胰岛素抵抗在受灾宫内生长受限(31日]。在这个交替的解释不是胰腺的发育不全β细胞,导致葡萄糖耐量,而是那就是胎儿发展外周胰岛素抵抗。正是这种外周胰岛素抵抗,确保充足的葡萄糖输送到重要器官,如大脑随后减少不必要的组织,如骨骼肌交付。支持胎儿打捞假设来自宫内生长受限研究老鼠。在这些动物模型中,葡萄糖运输(葡萄糖摄取和葡萄糖转运蛋白mRNA和蛋白水平)在肺癌和骨骼肌减少growth-restricted胎儿,而葡萄糖运输是不受影响的大脑(32,33]。
肾脏是另一个器官被认为是影响营养节俭。在人类和动物研究小的后代,由于产妇营养不良和其他原因,减少了数量的肾单位已与高血压密切相关(16,34,35]。在人类,nephrogenesis完成在子宫内出生后,没有新的肾元形成;因此肾元赤字出席出生持续一生中(29日,36]。在研究人类婴儿受到宫内生长受限、肾单位数量估计低于对照组(35]。类似的研究发现肾单位减少20%人类新生儿低出生体重的数量比正常出生体重新生儿。此外,研究人员发现在出生时体重之间的积极关系和肾小球的数量以及出生时体重和肾小球体积之间的负相关37]。这减少肾元可能反映了一个适应,直接利用能源和资源保护,但没有长期的优势(16,34]。
2.3。追赶生长
追赶生长,也称为补偿性增长,就是孩子们回到基因大小经过一段时间的增长轨迹延迟或逮捕。它可能发生在任何阶段的增长,但最常观察到在生命的前2年(38]。研究发现,赶超增长往往导致过度补偿,即有机体超过正常体重,经常有过多脂肪沉积。这和过度的快速增长与成人肥胖的发展,有关胰岛素抵抗,代谢综合征和2型糖尿病38- - - - - -40]。
怀孕和童年的雅芳纵向研究(面向)出生队列,孩子显示追赶增长,根据指定的收益标准差计算分数,介于0和2岁,是重,高,胖(体重指数、体脂百分比和腰围)比其他孩子(5岁38]。一项研究评价葡萄糖耐量和血浆胰岛素浓度在1400多个年轻人(26 - 32岁)在德里,长大的印度,发现瘦在婴儿期和葡萄糖耐量或糖尿病的存在在成年早期41]。作为一个群体,年轻人在研究葡萄糖耐量或糖尿病体重超标。然而,他们不是在儿童超重或肥胖。相反,他们的特点是高速度的增长体重2岁后(41]。
Cianfarani和他的同事推测,出生后不久的巨大努力恢复了增长包括胰岛素和胰岛素样生长因子(IGF)。婴儿宫内生长受限影响胰岛素和igf - 1的浓度较低,和这些参数发生在产后正常化(42,43]。人们认为组织的胰岛素和igf - 1在胎儿长期枯竭,然后突然暴露于出生后不久两种激素的浓度可能会增加对抗胰岛素的行动通过开发胰岛素抵抗。因此,在这个提议的场景中,胰岛素抵抗是代谢防御机制保护生物体免受低血糖症(39]。除了胰岛素抵抗和2型糖尿病,加速体重在生命早期与高血压有关(44,45和冠心病46]。
赶超增长的含义是,迅速提高儿童早期增长营养丰富的饮食可能引起伤害加班,鼓励增长缓慢,实际上可能是有益的。在一项研究中,提供了稳定的好处(即的证据。,not accelerated by dietary means) growth, investigators measured fasting concentrations of 32-33 split proinsulin, a marker of insulin resistance, in adolescents born preterm who had participated in randomized intervention trials of neonatal nutrition [47]。禁食32-33分裂胰岛素原浓度是在这些特定的新饮食比鉴于lower-nutrient饮食和体重大在生命的前2周47]。
2.4。氧化应激
过多的活性氧会导致调制基因表达和/或直接破坏细胞膜和其他分子在关键发展窗口。许多人认为氧化应激是主要的不良胎儿生长之间的关系,后来代谢综合征的风险升高,2型糖尿病和其他疾病(40]。吸烟、高血压/子痫前期、炎症、感染、肥胖、营养不良是常见的原因早产或低出生体重以及已知的氧化应激源。营养不良可以直接导致pro-oxidative状态通过创建蛋白质和微量营养素缺乏。蛋白质提供抗氧化剂合成所需的氨基酸,如谷胱甘肽和白蛋白,以及许多微量元素本身是抗氧化剂,例如维生素A、C和E [40,48]。胰腺β细胞活性氧尤其敏感,因为他们是低酶抗氧化防御设备(49]。它已被证实,氧化应激可以冲胰岛素分泌(50]。与胰腺癌的易感性β细胞氧化应激,相信早期和持续的接触氧化侮辱可能导致代谢综合征及相关疾病的最终表现(40]。
高氧化应激已经观察到人类婴儿小胎龄(SGA)比那些适合孕龄(AGA)和早产儿比足月婴儿。重要的是要注意,早产(出生在<怀孕37周)的低出生体重婴儿一般但不一定是增长限制或小胎龄。一项研究使用脐带血比较之间的氧化应激状态SGA婴儿营养不良的母亲和AGA婴儿健康的母亲发现氧化应激升高,由增加大量的丙二醛(脂质过氧化的主要产品之一),减少了大量的抗氧化剂谷胱甘肽和抗氧化剂的减少活动超氧化物歧化酶和过氧化氢酶SGA的婴儿相比,AGA控制(51]。
人类研究确定维生素A, C, E水平脐带血的术语和早产婴儿和母亲的血在交货时间(52]。母体维生素A和E水平高于线值,然而,是孕产妇和线之间的正相关程度的这两种维生素。与维生素A和E,绳维生素C含量高于孕产妇的水平,和绳和母体维生素C水平相关性不显著。比较维生素水平在术语和早产儿,出生的婴儿拥有更高水平的维生素A、C和E .作者得出的结论是,维生素A和E,新生儿水平依赖于孕产妇和早产婴儿相比,血清脂溶性抗氧化维生素较少足月婴儿因此可能更容易受到氧化应激(52]。
妊娠期糖尿病,巨大胎儿的常见原因,与氧化应激有关,可能对婴儿发展的影响。研究评估氧化和抗氧化状态在怀孕糖尿病(妊娠期糖尿病或1型糖尿病)妇女妊娠26 - 32周了增加氧化应激在糖尿病的人53]。丙二醛水平显著提高,和维生素A和E水平显著降低糖尿病的女性比控制。此外,谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶活性显著降低糖尿病妇女;谷胱甘肽过氧化物酶是降低妊娠患者和1型糖尿病,而超氧化物歧化酶减少仅在1型糖尿病患者(53]。
2.5。肾上腺轴
循环糖皮质激素的增加可能发挥作用在成人疾病的早期编程。实验研究在动物和人类流行病学研究表明置位点的改变-肾上腺轴(HPA)作为一个重要的长期变化发生在与减少胎儿生长。怀孕的动物模型表明,暴露在各种各样的压力,包括营养限制,导致后代的诞生与高架基底或压力引起的糖皮质激素分泌54,55]。人们认为产妇在怀孕期间接触压力随后导致胎儿暴露在过度糖皮质激素导致持久改变HPA轴的活动。支持这一假说的研究在大鼠中,胎儿胎盘接触母体在妊娠期服用类固醇的新生儿体重降低和产生高血压成年子女。在这样的一个研究中,地塞米松政府怀孕的老鼠在天15 - 20妊娠导致的后代出生体重降低,血压升高,增加基底血浆皮质酮,信使rna的海马神经元糖皮质激素受体的表达,降低和减少海马盐皮质激素受体的基因表达56]。在羊的一项研究中,大坝与地塞米松治疗2天;治疗组1在怀孕22天的治疗,治疗组2治疗59 -怀孕66天(145天)57]。期间收到了地塞米松的后代从大坝妊娠11天,但不是天59 - 66的妊娠,血压升高。等研究表明,过量的糖皮质激素暴露在特定发展阶段或“windows”程序高血压(57]。怀孕的羊的另一项研究发现,严重的短暂营养不良妊娠后期改变成年子女的HPA轴的功能。那些暴露于妊娠期营养不良了10天了改变包括类固醇水平增加促肾上腺皮质激素(ACTH)响应相比从大坝美联储的后代随意从大坝营养不良或后代20天(58]。
在人类涉及三个人群流行病学研究发现,成年人较低出生体重有空腹血浆皮质醇浓度升高,与当前的血压(皮质醇浓度呈正相关59]。作者得出结论,HPA轴的活动可能增加链接低出生体重与成年后高血压(59]。在超过300人的一项研究中,与出生体重增加血浆皮质醇浓度逐渐下降;这一趋势是独立于年龄、身体质量指数(60]。提高血浆皮质醇浓度明显与高血压相关的血浆葡萄糖浓度和胰岛素抵抗,这表明编程HPA轴的可能机制低出生体重和代谢综合征之间的关系在成年生活60]。
2.6。神经肽
下丘脑中起着至关重要的作用在调节食欲和身体成分的方式应对来自神经肽的线索。一系列的研究,主要是在啮齿动物中,探索的可能性,产妇在怀孕期间营养可能会改变后代的能量摄入水平通过诱导改变下丘脑电路和表达式,本地化和行动的具体的神经肽。中央和周边神经肽功能监管的食欲。食欲刺激神经肽包括神经肽Y (NPY)、agouti-related肽(AgRP)和生长激素释放多肽。相反,食欲的神经肽包括可卡因和amphetamine-related成绩单(车),促黑激素要看更多有关憩苑()、血清素、胰岛素和瘦素(61年,62年]。值得注意的是,超重和肥胖往往会对胰岛素和瘦素产生抗药性;因此这两种神经肽通常升高在这样的团体。下丘脑有多个神经中枢,或核,各种生理变化很敏感。下丘脑核包括弓状核(ARC),室旁核(PVN)和腹内侧核(VMN)参与的生物活性和相当程度的重叠(63年]。一般来说,电弧是许多不同的通道信号参与能源体内平衡等各种功能(64年),而PVN与血压和压力反应(65年]和饱腹感的VMN [63年]。每个也扮演了一个角色在中枢神经系统调节食物摄入量和体重。
对老鼠的研究发现,在胎儿或新生儿期暴露于营养过剩会导致永久的改变在身体脂肪量和成人大脑下丘脑神经元回路调节食欲。杜诺Plagemann,和他的同事们发现采用形态学畸变和下丘脑的后代的糖尿病水坝或在那些暴露于牛奶糖尿病水坝。在他们早期的一项研究中,糖尿病的后代大坝VMN永久的发育不全,减少胰岛素响应葡萄糖,葡萄糖耐量,增加对糖尿病的易感性(66年]。随后研究了接触牛奶从糖尿病水坝的影响。在这项研究中,后代控制大坝cross-fostered糖尿病大坝开发早期产后生长延迟和显示结构和功能下丘脑“malprogramming”与食欲刺激和抑制(67年]。接触牛奶糖尿病大坝导致食欲刺激剂的upregulation NPY和AgRP要看更多有关憩苑的差别,对这些基因的食欲抑制剂。虽然研究人员将发现改变VMN在先前的研究中,他们发现神经元在PVN总数增加,如前所述,与血压调节有关(67年]。顺便说一下,他们的研究小组进行了一个人类,临床研究和报道之间的关联新生儿摄入母乳从儿童时期糖尿病的母亲和血压升高68年]。
瘦素已经收到了大量的关注关于食欲和身体成分的早期编程。在啮齿动物的研究建立新生儿(产后一天3-13)瘦素治疗能否缓解产后肥胖和相关的代谢后遗症,发生营养不良的后代水坝,瘦素治疗逆转编程表型(69年]。在这些大鼠瘦素治疗的好处包括放缓新生儿体重增加和规范化的卡路里摄入量,体重,脂肪质量,空腹血糖和胰岛素69年]。研究瘦素缺乏()老鼠了永久破坏神经投射通路从弧(70年]。在成人 老鼠,瘦素治疗没有逆转这些神经解剖学的缺陷;然而治疗新生儿 小鼠与外生瘦素获救电弧的发展预测(71年]。
2.7。表观遗传学
表观遗传学是指以外的所有修改基因DNA序列本身的变化,包括DNA甲基化和组蛋白修饰18,72年]。DNA甲基化是一种复制后修改,主要是发现的胞核嘧啶磷酸胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸序列(CpG) [73年]。细胞中DNA甲基化基因表达稳定。甲基化状态的变化(过度或hypomethylation)一直与各种疾病包括恶性肿瘤(73年]。组蛋白DNA允许包装成核小体,染色质的基本单位(74年]。组蛋白受到大量的转录后修饰可能控制染色质的结构和/或功能纤维。不同的修改可能有不同的后果,如转录激活或DNA修复(74年]。
体内每一个细胞都具有相同的遗传信息;是什么使细胞、组织和器官不同的是,不同的基因的激活或表达。越来越多的证据支持环境因素诱发的疾病易感性的表观遗传变异的作用。刺鼠的实验研究表明一个角色产妇饮食诱导表观遗传变化的后代(75年,76年]。刺鼠的得名是由于它们携带刺鼠基因(77年]。那些带着刺的等位基因占统治地位或开发复杂的特征统称为黄色肥胖综合症。黄色的肥胖综合症包括黄色皮毛的多效性的影响,肥胖、高胰岛素血症、高血糖,对肿瘤的易感性增加(77年]。女/一个老鼠methyl-supplemented饮食与额外的叶酸,维生素b - 12,胆碱和甜菜碱与雄性交配前2周刺鼠和在怀孕和哺乳期沿着刺鼠基因传递给后代完好无损,但表现出与pseudoagouti分布转向有更多的后代表型(76年]。Pseudoagouti老鼠是棕色,倾斜、健康、生活超过他们的黄色的兄弟姐妹75年]。这种转变在外套颜色的分布是由CpG甲基化的轨迹(76年]。环境因素诱发的表观遗传变化的另一个例子是减少胰腺和十二指肠同源框1 (Pdx1),也称为胰岛素启动子因素1、宫内生长受限的大鼠模型。Pdx1是一个转录因子的发育和功能所必需的胰岛素产生胰腺β细胞。老鼠面对宫内生长受限永久减少Pdx1的表达式β细胞在成年后罹患2型糖尿病(78年,79年]。减少Pdx1转录是通过一连串的表观遗传修饰介导的特点是损失的近端启动子上游刺激因子- 1绑定Pdx1,招聘组蛋白脱乙酰酶1和辅阻遏物Sin3A,和脱乙酰作用的组蛋白H3和H4最终促成最终沉默Pdx1 [78年]。
荷兰1944年饥荒已经被各种调查作为一个相当于实验研究探讨围产期营养不良的影响在人类80年]。持续的饥饿冬天家庭研究提供了实证支持的假设时艰难的环境条件导致人类表观遗传变化贯穿人的一生。人已经暴露于饥荒期间periconception, 6年后,少DNA甲基化的胰岛素样生长因子ⅱ(IGF2)基因与未曝光相比,同性兄弟姐妹(81年]。荷兰饥荒人群也被用于研究饥荒的继代影响曝光。女性子宫内暴露于饥荒,而后来的后代出生体重低于女性的后代不暴露于饥荒。这种效果的在子宫内暴露于饥荒后出生体重在随后的一代坚持控制了潜在的干扰和干预变量(82年]。
2前瞻性群组研究,戈弗雷和他的同事使用DNA提取脐带组织获得在孩子出生后评估肥胖9岁的测量在候选基因的启动子甲基化状态的论文认定(83年]。5个候选基因选择基于许多标准包括动物数据(83年- - - - - -85年)和相关性与整体基因甲基化状态和肥胖。类维生素a X受体-甲基化α(RXRA) chr9: 136355885 +(组1和2)和内皮一氧化氮合酶(以挪士)chr7: 150315553 +(仅在队列1)出生时是与更大的肥胖在以后的童年。虽然相关数据并不能证明因果关系之间的DNA甲基化在童年,出生和肥胖症的观察表明,表观遗传学是参与“胎儿规划后的肥胖83年]。
3所示。大量营养素的贡献
3.1。蛋白质
相当数量的实验研究,主要在老鼠,探索蛋白质的影响限制胎儿成长和以后的健康。讨论的部分在节俭的表现型假说,蛋白质限制在怀孕期间被发现生产小型的后代有肾单位数目减少,可能导致高血压的发展在成年期(16,34,35]。低蛋白暴露在胎鼠也已被证明能够导致减少胰腺β出生时细胞群和胰岛素分泌减少日后可能由于dietary-induced减少增殖率和细胞凋亡的增加β细胞(86年]。刚断奶的(26-day-old)大鼠暴露于低蛋白在妊娠期和哺乳期都小,降低了血清胰岛素和增加血清葡萄糖和甘油三酸酯(87年]。此外,低protein-exposed后代增加了肝甘油三酯和肝脂肪生成的酶的表达有利于脂肪合成。作者建议fat-synthesizing酶表达的增加可能占血清和肝脏甘油三酯水平的增加在这些暴露于低蛋白和增加,这些可能使后代过度积累的脂肪和最终肥胖和胰岛素抵抗[87年]。蛋白质限制可能参与编程食物偏好。老鼠的研究表明,妊娠期暴露在低水平的蛋白质由于产妇限制建立一个偏爱高脂肪食品(88年]。当给定的选择选择高脂肪,高蛋白质,或高碳水化合物食物,12个水坝美联储低蛋白饮食的后代在妊娠消耗更多的高脂肪食物和大大减少高碳水化合物的食物比他们的控制。30周的年龄,没有差别在两组之间的食物选择的模式。他们的研究结果表明,早期暴露于营养不良项目偏爱高脂肪食物,因此产妇营养可能会影响途径参与控制食欲或感知的适口性的后代(88年]。
虽然文献蛋白质限制和疾病风险相当广泛,它在很大程度上是基于动物模型中很少有评估蛋白质的特定角色限制在人类疾病的风险。一项研究在苏格兰的男性和女性怀孕的母亲试图决定如何饮食影响血压的40岁的成年子女(89年]。作者发现,母亲的饮食与血压之间的关系,他们的后代都是复杂的。当孕产妇摄入动物蛋白低于每天50克,一个高碳水化合物摄入量与血压的后代。相反,当每日蛋白质摄入量高于50克,低碳水化合物摄入量与血压升高有关。另一个发现是,血压升高与降低胎盘大小有关。他们的结论是,血压在成年后可能影响孕期母体摄入的蛋白质和碳水化合物,这可能是介导通过对胎盘生长的影响89年]。
3.2。碳水化合物
所有膳食碳水化合物可以转化为葡萄糖90年]。在动物和人类研究中,宫内暴露于高糖饮食和/或高血糖已经发现增加代谢综合征的风险。在老鼠中,高果糖饮食两周导致增加收缩压和血浆胰岛素和甘油三酯浓度比正常的食物喂养的大鼠(91年]。在另一个老鼠研究早期和长期接触高蔗糖的饮食(HSD)评估确定是否这样的风险缓解蔗糖喂养在以后生活的不利影响(92年]。水坝被喂以标准或HSD(70%卡路里蔗糖)开始前1周育种和整个妊娠期和哺乳期。断奶后,所有男性后代美联储HSD直到20周的年龄,然后详细的代谢和确定的形态学资料。sucrose-fed水坝的后代表现出更高的肥胖和增加肝脏甘油三酯含量与更高的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度。尽管意义和机制还不清楚,有些复杂的观察是大幅增加骨骼肌的胰岛素敏感性和更高浓度的脂联素的后代sucrose-fed大坝与标准饮食水坝的后代。甘油三酯、游离脂肪酸、总糖耐量和胰岛素敏感性的脂肪组织比较两组(92年]。
数据来源于青少年怀孕的坎登研究涉及高糖消费的双重风险增加提供小胎龄婴儿(93年]。此外,评估数据的基于种族检测了大幅减少妊娠期间在波多黎各的青少年与高糖饮食,而没有高糖饮食对妊娠期的影响在黑人和白人青少年。作者评论说,其他的研究涉及种族之间比较发现西班牙裔妇女更可能有怀孕期间碳水化合物代谢的异常糖耐量异常测试就是明证和妊娠期糖尿病的发生率增加93年- - - - - -95年]。怀孕复杂化母体糖尿病,以任何形式,把后代患肥胖症和葡萄糖耐受不良的风险(29日,96年]。在研究18 - 27岁女性糖尿病所生(妊娠期糖尿病或2型糖尿病)的母亲,超重的风险翻倍相比,糖尿病母亲的后代的后代人口背景(97年]。此外,代谢综合征的风险增加4倍对后代的母亲妊娠期糖尿病和2.5倍和1型糖尿病的母亲的后代。后代代谢综合征的风险显著增加与增加母体空腹血糖以及2小时口服葡萄糖负荷后血糖。他们的发现表明宫内暴露于高血糖导致代谢综合征的发病机理,因此糖尿病母亲的后代风险组织这种情况(97年]。
3.3。脂肪
我们实验室进行了多个实验研究旨在确定高脂肪饮食在母胎健康的作用。在这样的一个研究中,老鼠暴露在高饱和脂肪的饮食在妊娠期和哺乳期开发成人肥胖、高血糖、胰岛素抵抗、高血压,尽管美联储一个标准的啮齿动物饮食post-weaning [98年]。鉴于氧化应激是一个潜在的机制连接胎儿暴露在代谢综合征的发展,一批怀孕的老鼠与槲皮素补充,一种强大的抗氧化剂,减轻高脂肪饮食暴露的不利影响98年]。同样,Bouanane和他的同事使用一只老鼠模型来确定餐厅的饮食的影响,有42%的能源来自脂肪,在氧化剂/抗氧化状态以及各种代谢标记(99年]。大坝美联储食堂饮食发展增加体重,高血糖、高胰岛素血,hyperleptinemia,高脂血症,氧化剂/抗氧化剂有利于氧化应激之间的不平衡。雄性和雌性后代显示类似的效果,坚持在出生后,显示一个无情的产妇饮食对新陈代谢的影响和身体状态的存活的后代99年]。发展的dietary-induced妊娠糖尿病小鼠模型,我们实验室证明,高饱和脂肪的饮食消费观念和在怀孕之前可能导致胰岛素抵抗和胎盘血管损伤和这些异常可能是由于氧化应激(One hundred.]。弗里亚斯和他的同事们,使用非人类灵长类动物模型,以确定长期食用高脂肪饮食对怀孕的影响结果,发现这种饮食的消费,独立的孕产妇肥胖,导致子宫血流量明显降低,胎盘炎症、上升和增加胎儿非酒精性脂肪肝病的风险,就是明证增加肝脏甘油三酯的水平,增加了肝脏氧化应激(101年,102年]。高脂肪饮食的后代大坝也表现出升高肝gluconeogenic酶和转录因子的表达。此外,扭转产妇高脂肪饮食,低脂饮食在随后的妊娠胎儿肝甘油三酯水平和改善部分规范化gluconeogenic酶表达。作者得出结论,极易对胎儿发育过剩的油脂,独立的孕产妇糖尿病和/或肥胖,可能增加儿童脂肪肝的风险(102年]。
人类的观察性研究也发现高脂肪摄入量与怀孕和生育的结果以及长期健康的后代。病例对照研究的912名妇女承认产科医院流产,流产的风险是与消费直接相关的主要类型的脂肪,黄油和石油,而显著的反向关系成立自然流产的风险和消费之间的绿色蔬菜,水果,牛奶,奶酪,鸡蛋和鱼103年]。综合膳食评估结果的妇女妊娠糖尿病史的发现,再次发生妊娠期糖尿病的女性在随后的妊娠明显脂肪摄入量占总能量的比例高于女性没有复发(104年]。脂质和脂质紊乱中发挥核心作用的代谢综合征及其相关疾病的发展(105年]。动脉粥样硬化病变是已知的在生命早期开始(106年]。脂质条纹在主动脉中观察到3岁的孩子(107年)和尸体解剖年轻士兵在朝鲜战争和越南战争中被揭示了先进的冠状动脉病变(108年,109年]。同样,青年动脉粥样硬化的Pathobiological决定因素(PDAY)研究了动脉粥样硬化在解剖15到34岁的人死于各种创伤和观察到先进的动脉粥样硬化病变在青少年和年轻成年人血清脂蛋白浓度是一个风险因素110年]。
4所示。微量营养物质的贡献
虽然微量营养素缺乏一些良好的疾病的原因,如坏血病和佝偻病(111年),微量元素的作用在成人疾病的胎儿起源尚未详细探讨。然而,现有的证据表明他们的潜在的重要性112年]。许多微量元素抗氧化剂或成分的抗氧化防御系统。提供的部分氧化应激例子关于微量元素,抗氧化剂,可能与各种短期和长期对后代的影响。与胎儿糖皮质激素暴露孕产妇微量营养素的摄入量有关,产妇饮食的老鼠模型限制的铜、锌和维生素E演示活动水平降低胎盘11β-hydroxysteroid dehydrogenase-2,一种酶,这种酶保护胎儿免受过度暴露于孕产妇糖皮质激素(113年]。如肾上腺轴上的一节中所述,胎儿出生时暴露于糖皮质激素与小尺寸和胰岛素抵抗和高血压成人的生活。实际上,在这项研究的后代暴露在微量营养素饮食有显著降低出生时体重和crown-to-rump长度以及增加收缩压和胰岛素水平post-weaning相比那些暴露在控制饮食。讨论了表观遗传学中,实验研究的影响methyl-supplemented饮食含有添加叶酸和维生素b - 12显示这些微量元素的潜在作用诱发后代表型的变化,主要包括慢性疾病的发展能力的影响。孕产妇膳食锌限制在老鼠的研究表明,在宫内及产后缺锌的增长可能导致血压和肾脏损伤海拔在成年期(114年,115年]。有关肾功能改变,早期接触缺锌导致的肾小球滤过率下降,减少肾单位的数量和大小。这些动物也有蛋白尿、高脂质过氧化终端产品,和增加肾细胞凋亡和纤维化的证据114年,115年]。
很少有人类研究探索早期微量营养素缺乏的角色发展的成人代谢紊乱。现有的报道,结果往往是相互矛盾的,意义是模棱两可的。在两个随机对照试验,在尼泊尔,一个发现,孕妇每天补充多种微量营养素导致略微降低血压的后代为2.5岁(116年),其他没有发现对血压的影响产妇补充多种微量营养素在6至8岁的孩子(117年]。浦那(印度)的一部分产妇营养研究,提高孕产妇红细胞叶酸浓度在怀孕28周与更高的肥胖和胰岛素抵抗在6岁儿童118年]。相反,在英格兰的一项研究发现,母体叶酸摄入18岁或者怀孕32周不是与儿童身体成分的任何措施9岁(119年]。显然需要更多的工作来解决复杂的微量元素之间的交互和来确定这些交互可能参与了慢性疾病的发生和发展。
5。结论
现在普遍认为,某些慢性疾病的成人可能的起源在子宫里。研究探讨提供证据表明,母亲在怀孕期间的饮食可以施加重大影响的短期和长期的健康孩子包括代谢综合征的编程。目前的挑战是确定共同的机制和途径参与不同的围产期营养不良范例,破译特定营养素的生理和病理作用,并确定哪些组件的产妇饮食可能是最好的修改优化孕产妇健康,胎盘的完整性,出生的结果,和终身健康的后代。大道的影响的研究,尤其是产科和预防医学,规定有效的跨学科交流和知识转移发生,生成的信息向公众传播。最近鼓励提供证据证明产前营养建议似乎有效地降低早产的风险似乎和平衡能量和蛋白质的补充提高胎儿生长和可能减少死产的风险和婴儿小胎龄(120年]。
而令人信服的证据支持DOHaD领域有许多问题和争议包括物种差异,体重和身体成分和双胞胎的研究。首先,物种差异(如母亲的年龄,平价,妊娠期长度、胎儿数量,和胎儿胎盘发展变化)时,应该考虑来自动物研究结果外推到人类。啮齿动物生殖和产科研究特别重要,因为人类和小鼠胎盘之间十分相似的121年- - - - - -123年];然而,啮齿动物和人类之间有许多差异特别是有关早期发展。啮齿动物是晚成雏的物种,他们的器官成熟的出生后,这也解释了为什么在啮齿动物产后因素可能更相关的物种,而预处理和围产期因素在人类发展中扮演着至关重要的作用。人类婴儿的高血糖的母亲发展巨大胎儿,而高血糖的啮齿动物水坝通常有正常大小或小崽。早熟的人越多β细胞产生胰岛素胎儿在出生之前,从而增加葡萄糖运输和增长造成,不发生在啮齿动物的内分泌胰腺产后变得功能(62年,124年,125年]。第二,研究相关的暴露后生命早期疾病的风险很大程度上是基于体重和/或身体质量指数;然而,这些测量提供没有身体成分的信息。最近的研究包括身体成分的评估,和证据表明,低出生体重反映相对增加肥胖,而高出生体重反映精益质量(15]。身体成分分析使用的增加可能会提供一个更完整的理解为什么小婴儿很容易代谢综合征的发展,一个协会,可能涉及到出生时增加肥胖和精益质量下降。最后,对于双胞胎的研究,特别是同卵双生,造成相当大的争论领域(15,29日]。双胞胎面对身体和养分限制和一般小于单例。胎儿起源假说表明,这些人应该从代谢和心血管疾病发病率和死亡率的增加,但这还没有被证明是必要的(15,29日,126年]。DOHaD是一个相对较新的领域的研究和这种差异可能得到解决。更完整的理解孕产妇健康和营养的作用的代谢综合征和其他疾病的发生和发展是预防慢性疾病的希望在他们最早开始。
作者的贡献
b Brenseke和m . r .多嘴的人造成了同样的工作。