Heart-Placenta轴在怀孕的第一个月:感应和预防心血管出生缺陷

文摘

根据动物研究人类怀孕,我们的研究表明,叶酸(FA)缺乏症以及一次性暴露于环境因素在人类妊娠前两到三周可以导致严重的先天性心脏病(chd)。考虑到大约49%的意外怀孕,怀孕的这段时间可以被认为是高风险的心脏,神经,以及出生缺陷,因为女人通常不知道她怀孕,可能尚未采取预防性行动保护胚胎发育过程中。使用禽流感和鼠标脊椎动物模型,我们表明,足总补充预防冠心病引起的酒精,锂,或海拔代谢物的同型半胱氨酸,FA不足的标志。所有这三个因素影响了重要Wnt信号通路抑制Wnt-mediated心脏领域的基因表达,导致心肌细胞迁移的延迟,cardiomyogenesis和冠心病。最优保护cardiogenesis观察与足总补充提供发生在早晨剂量高于目前的概念和产前维生素补充剂。我们的研究证明通路和细胞过程参与心脏发育期间一个碳代谢的保护。

1。环境影响

使用鼠标和禽类胚胎模型外推法的实验结果表明,环境因素存在于子宫内第二次人类怀孕的第三周(16至19人,几天后受精;老鼠胚胎天ED 6.75到7.5;禽流感,HH阶段4阶段5 -)可以改变早期发育过程中导致严重的心脏异常(1- - - - - -5]。一些扰动可能改变发展的方式可能不是出生时伴有明显,但出生后导致心脏问题的敏感性,或随着年龄越来越。在最近的一项研究发表在2012年9月(6),国家卫生研究院共同基金研究人员报道了全基因组关联研究(gwas)的遗传变异,特别是有关非编码区域的DNA,积极调节基因的表达。他们发现88%的GWAS变异是在监管基因的DNA区域是活跃的胎儿发育,包括变异与成人疾病有关。发现大量的疾病有关的变异位于监管DNA区域是活跃在胚胎发育阶段表明环境因素影响子宫内环境可以影响早期胚胎阶段不仅出生缺陷的风险,但也有大量的成人疾病。健康和成人疾病的发育起源的概念出现的数据,子宫内的环境影响心血管疾病和精神疾病长到成年7- - - - - -9]。

在人类妊娠早期概念之后,受精胚胎植入子宫壁。成功的植入需要足够的产妇子宫灌注和内源性激素准备允许最初的胚胎存活率和妊娠晚期器官发展和增长的一个术语。植入后不久,心肌细胞规范和承诺之间发生16 - 19天postconception (pc)。建立的循环和心脏跳动管21天电脑在人类怀孕。在鼠标开发中,心脏规范对应于胚胎天6.75 (E) E7.5即心脏新月形式。接下来,殴打,线性,管状的心形式,然后循环和有隔膜的(E10.5)形成具有四个心室(人类妊娠期4 - 6周)。人类心脏形态发展完成8周的年龄。

心脏发育异常导致先天性心脏病可以关联到胎盘发育异常与异常滋养层入侵和重构合成异常转移母亲对胎儿的营养和氧气(10,11]。特定基因的研究涉及细胞消融p38α有丝分裂原激活蛋白激酶(地图)或过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)胎盘功能,证明了他们是至关重要的,当伤口只有在胎盘,导致心脏缺陷。胎盘功能获救时通过聚合与四倍体胚胎(四倍体的桑椹胚未能导致胚胎组织,只有胎盘),这纠正心脏缺陷(10,11]。这些研究强调关键heart-placental轴的存在只是开始被认可。

heart-placental轴与并行开发利用许多常见的胎盘和心脏分子和基因(11- - - - - -16),反映了亲密和协同发展的器官。胎盘的关键发展的两个重要途径,同期植入,心脏发展的早期发展规范Wnt /连环蛋白信号和通路与叶酸代谢相关17- - - - - -21]。如果改变这些途径,发展异常接踵而来。未能维持妊娠或有正常的心脏发育异常可能是由于胎盘功能和心脏功能。怀孕的胎儿损失可能发生之前,通常的检测在5到6周的妊娠(估计是一个重要的百分比的受精胚胎)或发生后启动胚胎的心跳。胎盘血流体积是早期心输出量的主要决定因素,胎儿生长,和幸福22,23]。相关的胎盘异常妊娠期间胎儿先天性心脏病有有害影响怀孕的结果。可能存在严重的饥饿的胎儿血液循环和增长失败被捕,严重低氧血症和边际心输出量与自发发生损失的怀孕。早产可能导致出生的新生儿预后不良与早产和低出生体重有关。管理与早产和新生儿先天性心脏病与围产期死亡率非常高。

环境暴露的潜在机制会导致先天性出生缺陷、以及疾病多在以后的生活中,没有明确的实验的定义,但有证据表明,细胞过程相关的细胞命运决定,涉及细胞谱系调制(4,24]。在心肌细胞中规范,它是最早发生细胞命运决定,因为heart-cardiovascular系统是第一个器官系统发展。49%的怀孕都是计划外的统计(25),将显示第一个月是一个高风险时期早期胚胎和专门为心血管疾病的发展,神经发生,在所有三个器官系统和胎座式的细胞早期规范和分化过程中重要的步骤是由发生相同的信号通路,专门报道,Wnt /连环蛋白信号。

我的研究的重点一直在心脏发育的早期阶段,特别是心脏细胞的监管规范和使用鼠标和禽类胚胎分化模型。在人类胚胎,跳动,管心额外和胚发行量将血液到心脏出席21天。因为心脏细胞命运的决定是几天前发生的,大约在人类妊娠16 - 19天,这些早期的人类怀孕是不可能在细胞和分子水平分析。因此,小鼠模型是一个优秀的哺乳动物模型来分析发展过程导致心脏功能。与现代技术,心脏结构和功能的关系可以用多普勒超声监测在老鼠胚胎(图1)。

非侵入性评价胎儿心脏功能在怀孕早期人类使用临床超声心动图是具有挑战性的。最早的早期胎儿cardio-circulatory动力学变量建立了11 - 14周妊娠的26]。这些关键发育过程已经开始在cardiogenesis怀孕的时候通常在周确认5/6受精后也可能涉及到为什么先天性心脏缺陷出现在全球1%的新生儿和出生缺陷是最常见的。当心灵是第一个器官系统发展,紧随其后的是神经系统,我们的最近的研究在早期开发使用环境暴露在原肠胚形成可能有助于解释为什么心脏出生缺陷如此普遍,婴儿死亡率的主要原因。在第一个月,妇女可能会继续使用处方药或休闲毒品,吸烟,喝酒,可能是2型糖尿病或肥胖,和不健康的生活方式和饮食后,也保护他们的胚胎与围产期叶酸的补充规定。

多个早期流程与类似的信号通路相关的心,胎盘和神经发育,因此发展不同的组织在同一胚胎可以影响相同的曝光(27]。在最近的一项研究的婴儿在亚特兰大市区,28.7%的婴儿与冠心病也有相关的主要非心血管畸形(28]。如果一个读文献提供给妇女得知怀孕的概念通常在5到6周后,小册子主要集中在神经系统发育和使用叶酸在怀孕期间针对第二个怀孕的第三个月。可能由于缺乏知识环境暴露在早期胚胎发育的影响,一般很少有不良对心脏的影响结果的讨论,计划怀孕的重要性,和使用叶酸在怀孕前,继续,直到怀孕被证实,以保护胚胎发育的早期阶段,特别是心血管系统(5,18),胎座式(29日),和神经发生30.]。

2。心脏出生缺陷

我们与动物模型结果表明,即使在怀孕之前意识到,许多不同形式的心脏出生缺陷可能出现只有一个单一的环境暴露发生在原肠胚形成。心脏结构和功能缺陷小鼠胚胎我们展示了可以用一次性接触毒品锂结果,酒精,或同型半胱氨酸,后者叶酸缺乏的标志(5,18]。我们分析了不同参数的使用超声心动周期和脐血液流动(VisualSonics Vevo 770年,Inc .)、多伦多、钙、仪表)40 mHz传感器或临床仪器(Andover飞利浦Sonos的5500年,MA) 12 mHz换能器。两个传感器显示类似的血流模式。产妇子宫动脉血流速度波形,获得和使用指数计算。心脏和血管的血流量在每个胚胎使用二维实时超声心动图检测。彩色多普勒是用来确定胚胎心脏和定向脉冲多普勒血流速度波形(图1)。对于静脉血流动力学,我们使用期间出现倒流的心房收缩(波)静脉导管和脐静脉脉动的存在。超声心动图异常模式与心肌和阀缺陷已发表(17,18]。我们的研究表明,叶酸补充的观察心脏缺陷是可以预防的,开始在怀孕早期和periconceptional比目前更高剂量的维生素。

3所示。常见的心脏出生缺陷出现急性环境接触锂,同型半胱氨酸或酒精

先天性心脏病(CHD)的原因很多,但一般认为,大多数的突变在胎儿器官,但母亲不是导致环境的改变可能会导致胎儿畸形的胚胎发育过程中(32- - - - - -36]。细胞的变化过程,涉及到细胞命运决定和测定细胞谱系被认为构成许多出生缺陷,重要的是要了解的途径在规范和heart-placental轴的早期分化阶段。什么尚未探索的病因或同时环境调制胚胎心脏和胎盘功能蛋白质和发展途径。目前还没有做过任何研究生物标志物的测定冠心病心脏发展的高风险时期,也就是说,在人类妊娠3 - 6周的,因为大多数女性不知道自己怀孕,直到胎盘异常/心脏微环境已经有其有害影响的早期发展中胚胎。

已经证明,正常的心脏功能与正常心脏结构的形成(37,38]。多个mechanotransducing结构和分子坐标检测血流与形态发生的39- - - - - -42]。在小鼠的研究中,我们观察到,即使是一次性环境暴露在原肠胚形成(ED 6.75到8.0;推断人类妊娠,16 - 19天postconception)与脐动脉血流异常,胎儿体重降低,结构和功能的心脏异常(4,5,18]。尽管哺乳动物胚胎在子宫,保护环境化学,药物,和孕产妇营养失衡会干扰信号通路导演胎盘,在妊娠早期胚胎发育。这些环境因素被认为导致至少7%到10%的先天异常(43]。因为生化分化先于形态学结果(图通常由天2),期间对环境化学物质如先于可见地貌成因的影响。

在我们的研究中,我们主要集中在胚胎暴露于药物锂(李)广泛用于双相情感障碍,代谢中介同型半胱氨酸(HCy)叶酸通路,或酒精(乙醇;EtOH)。相同时间的急性暴露,所有三个诱导misexpression Wnt-mediated基因相似的基因十六进制和Islet-1心脏发生的新月在规范中。随后,所有暴露导致心脏、阀和胎盘异常(4,24]。曝光效果与早期出现相交,关键信号通路,规范化Wnt /连环蛋白通路,重要prechordal板,在心脏感应,阀开发(24,44- - - - - -47),胎座式(48,49和神经发生50- - - - - -52]。改变发生在胎盘和心脏领域应对急性照射小鼠胚胎的ED 6.0下午6点,也就是说,ED 6.75,李,酒精,或同型半胱氨酸水平升高,与变化~一周后在脐ED15.5血液流动,心脏(心肌)函数和异常的形成,和阀门异常63.2%,86.6%,和66.1%的胚胎,分别4,5,18]。控制胚胎展示心脏的正常发展相比,有一个半月瓣异常高发的急性暴露的时间。一次性暴露在E6.75对应于胚胎原肠胚形成,当胚胎由只有三个胚芽层(图2(一个)),外胚层、中胚层和内胚层。这是一个周期(在此期间,主要的第二心脏字段被指定(数字2 (b)- - - - - -2 (d)在两国前胚胎的中胚层区域(31日,53- - - - - -57]。这两个十六进制主的心字段规范的表达,一个重要的诱导物Islet-1第二个心脏领域的一个标志,导致流出的发展(58,59),与急性抑制环境暴露(5,18]。调节基因表达的延迟导致延迟移植心脏前体细胞胚胎的中线导致致命的条件称为cardiabifida和/或分化异常部分的心墙4]。依赖接触长度和剂量,心里变化发展是关于cardiabifida程度和心肌的影响(见图3)。暴露可能导致早期胚胎死亡、心脏异常有关阀门或传导系统的感应,或者最终心肌疾病的成年人。

心脏瓣膜缺陷是最常见的心脏缺陷的子类型,和占-30%的心血管畸形(25%60]。我们的发表结果在原肠胚形成锂曝光管理建议一个额外的可能依据阀的高发病率与早期胚胎暴露缺陷。我们观察到早期的细胞群外在心脏领域出现在原肠胚形成,特别是prechordal板细胞(61年- - - - - -64年),容易受到环境暴露和锂未能在正常数据有助于细胞群所在的腹侧楼前肠,导致背间充质突出(DMP)的地区(65年]。科比等人表明,这些细胞最终进入心内膜61年]。我们接触锂的研究表明,这种细胞群在DMP出现最初prechordal板,并在迁移之后到心内膜可能会与心内膜垫导致valvulogenesis有关。如果prechordal板细胞抑制由锂暴露在他们的迁移,然后细胞Wnt-expressing阀区域更稀疏比控制胚胎和瓣膜功能异常在实验胚胎(4]。原肠胚形成的早期发展比通常被认为是与阀异常,尽管有证据表明早期的细胞病理分析人口导致阀门(65年- - - - - -67年]。阀结构形态发生本身发生以后,也就是说,形成管状心脏后(68年,69年]。

4所示。环境对胎盘的影响

这同一时期胚胎暴露在原肠胚形成也与胎盘的形成(15,16,70年]。我们最近发表的接触锂、同型半胱氨酸或酒精调节基因和蛋白表达在人类HTR-8 / SVneo extravillous在文化和体内小鼠胎盘滋养层相同的胚胎,表明心脏异常(71年]。胎盘功能的核心是它的血管迷宫,一系列平行的细支血管调节养分滋养层,气体和废物交换同时使母胎血液供应保持独立。植入后,angiogenic-vasculogenic过程促进形成高度形成树枝状的迷宫血管床(72年]。除了滋养层的螺旋动脉重塑的作用,迁移的滋养层针对趋化因子(73年在殖民)是重要的母体蜕膜74年]妊娠(ED 7.5−10.5之间75年]。Wnt拮抗剂Dickkopf-1 Wnt /的调制连环蛋白信号传导中起着至关重要的作用在调节平衡utero-placental活跃的和不活跃的Wnt信号之间的相互作用(76年,77年]。虽然人类胎盘形成不同于啮齿动物模型中,存在同源性对滋养层入侵和重要的监管元素(78年]。我们发现酒精暴露以及锂和同型半胱氨酸并不影响细胞增殖,而是滋养层细胞迁移(17]。这三个环境因素调节胎盘nonmuscle-myosin-heavy-chain——(NMHC)活动花絮和NMHC-IIB表达式(图4)。NMHC-IIA报道胎盘中有独特的作用,当删除胚胎杀伤力了(79年]。NMHC-IIB,蛋白质与细胞活性有关,也有一个角色在心脏循环和小梁形成39,80年,81年]。

5。叶酸正常Heart-Placental轴形成的保护和预防出生缺陷

有一个普遍接受叶酸艾滋病预防神经管缺陷。有越来越多的证据,包括我们自己的,补充叶酸可以预防或减少风险和严重的先天性心脏病引起的异常子宫微环境。产前治疗叶酸可以预防神经管缺陷和减少冠心病的严重程度在临床研究82年- - - - - -88年]。在动物分析使用小鸡和小鼠模型,补充叶酸或同时补充叶酸和肌醇可以防止许多环保分子的产生畸形的影响可以影响人类的妊娠,包括酒精(5,18]。在人类流行病学研究,叶酸剂10毫克/公斤已经证明有效预防心血管缺陷(87年]。在我们的老鼠研究代谢体重剂量当量10.5毫克/公斤的体重完全预防心脏缺陷引起的原肠胚形成过程中(5,18),但更温和剂量为6.2毫克/公斤只提供了部分保护。没有有害影响正常发展指出了这些剂量。这些结果表明,略高剂量的叶酸可能是必要的预防出生缺陷的心脏比神经管缺陷,1毫克/公斤足总可以为高风险怀孕。老鼠研究使用叶酸剂量比我们高出4倍,也就是说,40毫克/公斤,表明这样一个高剂量是有害的正常胚胎发育89年]。看来,这些研究人员使用剂量范围内有毒。建议需要更多的临床研究来定义一个最佳的足总剂量预防冠心病的人类怀孕。

叶酸通路不仅涉及嘌呤和嘧啶合成重要的DNA合成和细胞增殖,而且主要的合成甲基供体S-adenosylmethionine (SAM)重要的甲基化反应的细胞脂质,蛋白质、RNA和DNA。DNA甲基化是表观遗传调控的关键基因表达的90年- - - - - -92年]。表观遗传因素引起先天性心脏病,胎盘功能障碍被怀疑是导致冠心病的复发风险的增加影响一个孩子。在细胞分化、基因表达模式控制机制通过两个原则。最好的理解是通过DNA序列本身。第二个或“后生”与遗传基因功能的变化是独立发生主要DNA序列的改变。最合适的表观遗传修饰DNA甲基化和组蛋白修饰,在Wnt信号这两个函数,一个关键通路在早期cardiomyogenesis [24,44,45,47,93年,神经发生50,94年- - - - - -96年),和胎座式48]。脊椎动物DNA甲基化一般局限于胞嘧啶(C)核苷酸序列CG,称为CpG岛。DNA甲基转移酶(Dnmts)负责DNA甲基化的酶。原则来源细胞的甲基S-adenosyl甲硫氨酸(SAM)合成了英足总代谢循环。受精后胚胎早期,DNA发生进步脱甲基,成为hypomethylated多功能阶段(97年]。细胞分化,更获得hypermethylated状态,细胞“锁定”自己的特定的命运和其他基因沉默通过甲基化98年]。因此,特异性的DNA甲基化模式预计将为特定的细胞类型。然而,最近的证据表明,所有与分化基因甲基化和基因甲基化必然是沉默。表观遗传学在重要领域进行分析与出生缺陷的关系。

规范Wnt信号感应cardiogenesis[所必需的44)发生,但如果强或长时间超出正常时心脏领域的表达下调Wnt拮抗剂如消退和Wnt 11日就抑制分化(24,47,99年]。在人类消退基因表达涉及监管由DNA甲基化在其启动子(One hundred.]。最近的报告表明,酒精暴露的DNA甲基化变化情况,在小鼠胚胎早期神经胚形成(101年)和5-methylcytosine表达在神经发生的模式(102年]。另一项研究报道慢性饮酒之间的相关性,例如,脱甲基的精子DNA通常hypermethylated印地区(103年]。因此,根据我们的研究和其他一些项目的决定权而言,一个碳代谢的分析和具体的表观遗传的影响胚胎诱导的环境暴露胎盘和叶酸预防心脏异常,异常的发展是必要的。鉴于高百分比的意外怀孕,叶酸的作用机理和交叉通路一起在妊娠早期预防性机制涉及到表观遗传效应定义placenta-heart轴至关重要。

越来越意识到在过去的4到5年,注意力水平的提高需要带到环境因素发生在怀孕的第一个月在先天性心脏病的病因104年]。流行病学研究和统计提供必要的基础研究早期胚胎发育与子宫环境和出生缺陷的形成。120000年至160000年出生的孩子们每年有重大出生缺陷(3% -5%的活产)。百分之十二的招生儿科医院与儿童出生缺陷(105年]。不承受压力和人数的先天缺陷的孩子和家庭,十五最重要的出生缺陷的社会成本80亿美元。基因突变和染色体异常占大约28%的出生缺陷中影响个体(106年]。然而,超过66%的出生缺陷与未知,最有可能的多因子的原因,包括环境的影响。了解如何以及何时在子宫内环境因素影响胚胎基因调控和摄动将提供洞察哪些途径预防疾病和出生缺陷的方法通过减少暴露在生命早期的影响,而不是治疗异常时常常通过手术或疾病症状发生在成年期。

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版权©2013 Kersti k . Linask。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。