孕期补充叶酸对子痫前期的影响:叶酸临床试验研究

文摘

子痫前期(PE)是高血压和蛋白尿,开发在怀孕期间和影响至少5%的怀孕。叶酸的作用在妊娠子痫前期:叶酸临床试验(事实)旨在招募3656名高危妇女体育评估一个新的预防策略:补充叶酸在怀孕。孕妇的风险增加发展体育向审判参与中心之间8^0/7和16^6/7周的妊娠中随机1:1的比例叶酸4.0毫克或安慰剂后书面同意。Intent-to-treat人口将进行分析。事实上研究由加拿大健康研究所的研究,2009年,从加拿大卫生部于2010年获得监管部门的批准。一个基于网络的随机系统和电子数据采集系统提供了平台,参与中心随机合格的参与者和实时输入数据。到目前为止我们有二十参与加拿大中心,其中18正在积极招聘,和七个参与澳大利亚中心,其中两个正在积极招聘。招聘在阿根廷,英国,荷兰,巴西,西印度群岛,美国预计将从2013年第二或第三季度开始。这个试验是注册NCT01355159。

1。介绍

子痫前期(PE)是孕产妇和新生儿发病率和死亡率的主要原因(1,2]。它占孕产妇死亡的约三分之一,排名第二在怀孕相关的死亡原因在工业化国家(3,4]。3 - 25倍胎盘早期脱离的风险增加,血小板减少症,播散性血管内凝血,肺水肿,吸入性肺炎(5)与体育相关联。此外,女性体育的历史继续在未来心血管事件的风险增加6,7]。自交付是唯一治愈、PE表示早产的主要原因[8]。体育占25%的极低出生体重婴儿(9),多达60%的这些婴儿患有学习障碍和与一个低智商10]。体育也可能增加心血管疾病的风险在后代“成人疾病的胎儿起源”[11,12]。

有强有力的证据来自动物和人类的研究,包括我们自己的大型队列研究(13,14)支持虚拟保护叶酸对体育的影响。我们进行了一次彻底搜索2008年文学(MEDLINE(1966 - 2013年9月),EMBASE(1980 - 2013),和Cochrane中央登记的对照试验(Cochrane图书馆2013),使用下面的结合医学主题标目(网)条款:叶酸,叶酸,多种维生素,维生素,妊娠期高血压或高血压妊娠或妊娠性高血压、和体育。我们确定了十个相关研究,包括六个群组研究,两个病例对照研究,两个随机对照试验(相关的)。前面三个群组研究评估叶酸含有多种维生素的影响(包括叶酸)和妊娠高血压(包括PE) (13,15,16),所有显示保护叶酸对体育的影响。最近从丹麦大型队列研究还表明,经常使用叶酸在怀孕的风险降低有关PE在体重正常的女性(17]。然而,最近的两项研究在中国18)和荷兰(19未能发现叶酸对体育的影响或妊娠高血压。病例对照研究(患者)在叙利亚没有报告原油和调整后的优势比(或)[20.]。基于可用的数据,我们计算了或者是0.14 (95% CI -0.31 = 0.06),显示出强烈的叶酸的保护作用。在一个大的病例对照研究涉及1017名孕妇在匈牙利与医学记录PE和37134孕妇没有体育,Banhidy等人发现有一个新生婴儿的降低早产的风险孕妇补充叶酸后早发性体育从怀孕早期21]。再分析的随机对照试验(,928名患者),调整后的优势比(或)为0.46 (95% CI -1.05 = 0.20) 0.2克/天叶酸组和0.59 (95% CI = 0.26 - -1.32)叶酸组(5.0克/天22]。

商人等人进行了一项随机试验来评估维生素的影响(20毫克硫胺素,核黄素20毫克,b - 6 25毫克,50 microg b - 12, 500毫克C, 30毫克E,和0.8毫克叶酸和维生素a补充剂(30毫克β-胡萝卜素+ 5000 IU的维生素a)在妊娠高血压的关系(收缩压≥140毫米汞柱或舒张压在怀孕期间随时≥90毫米汞柱)在955年艾滋病毒阳性孕妇坦桑尼亚妇女(23]。他们发现女性收到复合维生素可能患妊娠期高血压低38%比那些接受安慰剂(相对危险度(RR) = 0.62, 95% CI -0.94 = 0.40),虽然没有这样的效果被发现在女性收到维生素A (RR = 1.00, 95% CI -1.51 = 0.66)。个随机对照试验的结果与叶酸作为cointervention艾滋病毒阳性患者妊娠高血压(包括PE)从观察性研究的结果是一致的。

在历史的队列研究中,我们比较PE的发生之间的孕妇暴露于叶酸拮抗剂和nonexposed女性(匹配分娩,出生类型的研究所,和母亲的住所(邮政编码),使用1980年至2000年加拿大萨斯喀彻温省的数据库。PE的风险(调整或1.52,95%置信区间(95% CI): 1.39, 1.66)和严重的PE (OR: 1.77, 95% CI: 1.38, 2.28)的母亲体重增加叶酸拮抗剂接触(14]。补充分析的匹配得分倾向限制参与者暴露于第一和第二阶段和特定类别的叶酸拮抗剂取得了类似的结果。叶酸拮抗剂包括一个广泛的药物消耗母体叶酸的共同机制。发现产妇接触的影响叶酸拮抗剂PE风险增加的增加重量的证据表明叶酸可能降低PE的风险。

本文建议,而早期的研究显示,保护作用的叶酸在PE风险降低,一些最近的研究未能发现这种效果。最近的研究的问题是nonsupplementation罕见的最近的研究(小于5%),选择性偏差/混淆变得难以控制。这就是为什么一个随机对照试验是需要整理。另一个问题从·博德纳尔的研究等。15)和Catov et al。17]是,他们发现了一个有益的影响叶酸的瘦女人或正常体重的女性大。我们相信这是由于一个剂量的问题:·博德纳尔和Catov研究大多数女性每天补充0.4毫克,我们提出了一个4毫克/天的剂量试验。因为潜在的遗传和代谢缺陷,风险增加的女性可能需要更高的剂量。基廷等人的最近的一项研究发现,叶酸摄入减少了安非他命,阿替洛尔,乙醇,狂喜,葡萄糖,柳胺苄心定,尼古丁,四氢大麻醇(24]。此外,许多这些药物/细胞毒性物质,他们不同调制的mRNA表达叶酸胎盘运输系统。在我们出生队列研究中,我们观察到一个高危女性(表中剂量反应关系1)。

起始的研究之前,我们谨慎评估的潜在风险日常补充4.0毫克叶酸在怀孕期间(大约6个月的时间)从以下四个方面:(1)短期影响,(2)长期影响,(3)现有政策补充叶酸,和(4)卫生保健提供者支持的产科高危产科医生的社区通过调查的国家。

(1)短期影响。没有观察到不良的结果在女性非常高剂量的叶酸在自杀企图25]。没有短期不利结果与叶酸在怀孕推荐剂量已被报道。在拟议的研究中,大多数研究的研究对象的访问将结合他们的常规产前保健服务。参与者的身心负担提出研究很小。

(2)长期影响。假设发现文献中表明,因为叶酸是一个重要的辅酶在嘌呤和胸腺嘧啶核苷酸生物合成,因此DNA和RNA代谢,这可能刺激启动或促进结肠癌等癌症。从动物实验发现,人类研究叶酸和结直肠癌之间的关系是有争议的,一些研究显示保护作用,而其它研究显示一个潜在的诱发作用[26- - - - - -28]。最近的一项荟萃分析的10个相关报告总体癌症发病率()给出了RR患癌症的病人随机叶酸补充剂为1.07 (95% CI -1.14 = 1.00)相比,控制(29日]。荟萃分析的六个相关的前列腺癌发病率报告显示前列腺癌的RR 1.24 (95% CI = 1.03 - -1.49)的男性接受叶酸与控制相比,无显著差异在癌症发病率之间显示接受叶酸组和安慰剂对照组,其他癌症类型(29日]。查尔斯等人随后的临床试验参与者补充叶酸在怀孕,发现一个无意义的乳腺癌死亡的风险增加两个补充组(0.2和5.0毫克叶酸/ d)与安慰剂组相比(30.]。这份报告是短而进行的描述研究人口和研究方法。死亡的数量很小,置信区间宽,和作者没有预定的假设在孕期服用叶酸会增加患癌症的风险(30.]。在附带的评论,奥克利和曼德尔报道协会表示,最可能的解释是机会31日]。相反的,其他一些研究发现,叶酸降低患乳腺癌的风险(31日,32]。一些最近的研究更有争议的结果生成的。退潮et al。33)进行了综合分析和扩展跟踪参与者2的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验(共有6837名患者缺血性心脏病)。平均39个月后治疗和一个额外的38个月posttrial观测跟踪341名参与者(10.0%)接受叶酸和维生素B(12)对288名参与者(8.4%)未接受这样的待遇被诊断出患有癌症(危害比(人力资源)= 1.21;95%可信区间(CI) = 1.03 - -1.41;)[33]。另一方面,在一个大型双盲随机对照试验的12064名幸存者心肌梗死在二级医院在英国在1998年至2008年之间,搜索合作组织没能找到这样一个协会:678事件癌症(11.2%)在审判中发现手臂和639例(10.6%),安慰剂组(34]。剂量(2毫克叶酸+ 1毫克维生素B(12)日报)更高,干预时间(6.7年)在搜索合作团体研究[34)和0.8毫克叶酸+ 0.4毫克,每日维生素B(12)和3.2年沉陷研究[33匹配的安慰剂。干预措施在退潮的研究也复杂,用口服叶酸治疗(0.8 mg / d) +维生素B (12) (0.4 mg / d),维生素B (6) (40 mg / d) ();叶酸(0.8 mg / d) +维生素B (12) (0.4 mg / d) ();维生素B (6) (40 mg / d) ();或安慰剂()[33]。Baggott女士等人进行了一项荟萃分析涉及6试验(26385名患者)和发现的癌症发病率增加叶酸后食道组织比nonfolic后食道组织(相对危险度= 1.21(95%置信区间:1.05 - -1.39))(35]。另一方面,克拉克等人进行了一项荟萃分析的8大,随机、安慰剂对照试验涉及37485人的叶酸增加心血管疾病的风险,但没有发现增加患癌症的风险:利率比率(95%置信区间)整体癌症发病率为1.05(0.98 - -1.13),1.00(0.85 - -1.18)对癌症死亡率和全因死亡率为1.02 (0.97 - -1.08)36]。Baggott女士研究的一个主要差异和克拉克的克拉克研究et al。36]排除了两个小试验1955例结直肠腺瘤而Baggott女士等人的历史包括他们(35]。

长期补充叶酸预防癌症的效果(通常是多年)可能完全不同于短期的影响叶酸预防PE(通常几个月)。

(3)现有的政策。拟议中的4.0毫克叶酸在审判的手臂已经推荐给女性怀孕前一个复杂的由加拿大联邦政府(被忽略37]。最近推荐的妇产科学会加拿大(SOGC)更自由的剂量(5.0毫克,而不是4.0毫克)和目标人群(包括妇女与其他风险概况如癫痫家族史或高风险族群或没有明显的风险增加的女人,而是贫穷合规孕期健康生活方式变化)对高剂量补充(38]。

(4)卫生保健提供者的支持。我们调查了16 perinatologists(高危产科医生),其中15表示不关注安全问题相关的试验剂量的叶酸。

总之,仔细和全面评估得出结论,当前的数据不能证明主要关注孕期补充叶酸的风险,总体而言,风险效益比有利于进行审判。

2。方法

这个实验已经注册http://www.controlled-trials.com/登记号:ISRCTN23781770和http://www.clinicaltrials.gov/登记号:NCT01355159。

这个试验已通过渥太华医院研究伦理委员会的协议编号为2009 - 107 - 01 - h。

3所示。干预

干预的研究是每日补充4.0毫克的叶酸从随机化到婴儿的交付。我们之前的研究发现,大约90%的孕妇了1.0毫克叶酸或维生素含有1.0毫克叶酸在日常13]。这个剂量的叶酸是一般人群的PE风险降低(13]。橡树的初步分析出生队列数据之间表现出明显的剂量反应关系女性补充叶酸和PE风险额外识别风险因素(表1)。由于胎盘、内皮和代谢缺陷(包括叶酸代谢)导致的风险增加发展体育,高剂量的叶酸可能是必需的。在我们出生队列数据,数量有限的女性>的补充2.0毫克阻止我们进一步分组成高剂量组;然而,有可能继续叶酸量之间的线性关系和PE风险减少剂量> 2.0毫克。我们因此提出一个4.0毫克叶酸的审判。女性服用1.1毫克叶酸有资格的试验,因为我们不会问女人改变他们的做法;总剂量的叶酸可能高达5.1毫克的审判手臂(4.0毫克试验药物和常规补充1.1毫克),to1.1 mg对照组(常规补充),这是符合SOGC高危妊娠的建议(38]。

3.1。入选标准

未生育过的,多产的女人:(1)≥18岁时同意。(2)每日服用≤1.1毫克的叶酸的随机化。(3)胎儿活。(4)孕龄之间8^0/7和16^6/7周的妊娠(胎龄是基于末次月经的第一天或超声波12之前执行^6/7)。(5)计划生育在参与医院的网站。(6)出现下列至少一个确定了PE的风险因素:(一)孕前慢性高血压(或舒张压≥90毫米汞柱两次相隔至少4小时或使用抗高血压药物治疗高血压的);(b)怀孕前糖尿病(I型和II型);(c)双胎妊娠;(d)体育的历史在前面怀孕;(e)BMI≥35公斤/ m²在3个月之前或在当前怀孕的前三个月。

3.2。排除标准

(1)女性与已知的历史或临床重大疾病或条件的存在,这将是一个禁忌的叶酸怀孕期间每天5.1毫克。(2)女性主要的胎儿异常或胎儿死亡。(3)女性历史的并发症,包括肾脏疾病与肾功能改变,癫痫,癌症,或使用叶酸拮抗剂如丙戊酸。(4)女性使用非法药物或酒精滥用(≥2每天饮料)在当前怀孕。(5)女人与一个已知的过敏叶酸。(6)三个一组的女性或高阶多胎妊娠。(7)以前的女性参与这项研究在怀孕之前。

我们不会排除女性受前一个被忽视的热带病。这些女人会有补充每日5毫克的叶酸。但这种迹象,补充将停止在妊娠12周,而对于预防PE我们建议补充整个怀孕。

4所示。随机化和致盲

分层排列封锁随机化方法的中心是用来分配参与者的资格。随机化方案是由一个独立的统计学家基于指令统计学家的研究。随机化过程由电脑随机清单的治疗分配中心和分层的变量排列的4和6块,由于两组任务。方法在渥太华医院中心研究所已通过网络实现随机化。确保遵从性,试验参与者提供适当的使用说明书的研究药物和治疗研究的日记。药丸数和审查的研究治疗日记将关于合规在每个教学研究提供数据访问优化结果。

参与者被随机1:1比4.0毫克叶酸和安慰剂。试验目的端点的集合,协调中心,数据管理团队,调查人员,网站工作人员,参与者仍将蒙蔽女性是否收到了叶酸或安慰剂在整个研究。

叶酸4.0毫克或安慰剂将每天口服从随机化(8^0/7-16年^6/7周),直到交付审判的参与者。我们有一个平衡的考虑开始日期的干预。在理想的情况下,根据我们的假设,早期干预应该有一个更好的效果。然而,是不现实的招募患者参与中心提前8周的妊娠。叶酸和安慰剂有相同的外观保持屏蔽,和叶酸没有味道所以参与者无法确定他们是否已经分配给治疗或安慰剂组。我们希望补充叶酸的食物摄入量和常规试验的手臂和安慰剂之间手臂将通过随机平衡。然而,我们将收集额外信息来源的叶酸在伴随的药物和食物频率问卷(块饮食叶酸等价物(DFE)过滤网,http://www.nutritionquest.com/),并将分析这些对研究结果的影响。

5。跟踪

研究参与者将有5个研究访问。第一次是在招聘8^0/7-16年^6/7在24周的妊娠,第二次访问^0/7-26年^6/7在34周的妊娠,第三次^0/7-36年^6/7周的妊娠,分娩后第四次访问产后,第五次访问是一次电话采访中产后42±3天。如果产前记录不包括在医院记录,研究小组将接触治疗医生办公室获得产前记录。数据交付和新生儿出院后状态将从医院抽象图表。为参与者提供一个中心其他比最初计划,研究小组将联系医疗中心完成数据收集和获得交付记录。

6。主要和次要结果的措施

体育是主要的测量结果。体育的定义是血压≥90毫米汞柱舒张压两次≥4小时,蛋白尿大于2 +在24小时尿液试纸或大于300毫克集合或随机protein-creatinine比率≥30毫克蛋白/更易与发达大于20周妊娠的女性;或临床上妊娠综合症(溶血,血清LDH≥600 U / L,血清AST≥70 U / L,血小板计数< 100×109 / L);或叠加PE,定义为先前存在的高血压史(孕前诊断或在妊娠20周之前)新的蛋白尿。一个审判委员会的专家组成的围产期学为主要结果盲目裁决。

次要结果包括孕产妇死亡、严重的聚乙烯(PE与痉挛(s)或临床上妊娠或分娩< 34周)、剥落胎盘、早产、胎膜早破,产前住院几天,宫内生长受限、围产期死亡率、自然流产、死胎、新生儿死亡,和新生儿发病率包括早产儿视网膜病变、室周的脑栓塞,早发性败血症,坏死性小肠结肠炎,脑室内出血,通风,需要O₂在28天,长度在新生儿重症监护室(NICU)。

7所示。测量血压、蛋白尿

在访问1、2和3,收缩压和舒张压的测量将被训练以标准化的方式研究小组的成员,参与者的体重将获得一个刻度尺,蛋白尿和尿液将试纸进行评估。

8。样本容量和功率估计

双边假设测试的样本大小的计算。基于文献[39),最好的估计PE高危人群的发病率是12%。α误差5%和> 90%的力量,3064名妇女在每组(1532)被要求展示体育的发病率减少30%(从12%到8.4%)审判组织(4.0毫克的叶酸)与安慰剂组相比(40]。我们将招募3656名高危妇女在研究期间内。这将允许对不服从、撤回、失去跟进,和其他意外事件。减少我们的研究发现30%的力量PE是90%。基于观察性研究的结果,所有显示一致减少30%或更多PE补充组,试验表明减少30%的手臂与安慰剂相比是可以实现的。此外,减少30%会被视为临床重要。

我们预计的损失跟进率< 10%。这估计是一个现实的估计基于其他试验招募高危孕妇在妊娠前三个月和之后出生相同的患者人群,结果确定,治疗中介,和持续时间和访问频率的研究。此外,这些妇女有现有的妊娠并发症,要求关闭管理和允许访问研究结合产前访问与高风险保健提供者。

9。数据分析

分析将在一个“意图治疗”的基础上。我们将首先比较预后的差异变量,合规,从其他来源和叶酸摄入量之间的干预和安慰剂组。我们将比较结果调整干预和安慰剂组之间,使预后可能混淆的比较和其他因素。

卡方检验将用于发病率的比较之间的体育干预和安慰剂组。多元逻辑回归分析将被用来调整了潜在的干扰平价(0,≥1,0作为参考),年龄(< 20、20 - 34、≥35岁,20 - 34引用),吸烟(是的,不,不引用),和其他重要的预后因素识别描述阶段。

卡方检验将用于二级结果的发生措施的比较,和t以及将用于比较的出生体重、胎龄之间的干预和安慰剂组。多个逻辑回归将用于二进制的结果,和多元线性回归分析将用于连续分布结果调整混杂的平价,年龄、吸烟和其他重要的预后因素。

临时分析时将执行的独立DSMB 1/2或1828名参与者被随机访问5(产后电话采访中42±3天)已完成试验验证研究假设。所有不良事件收集时间的随机访问5(产后电话采访中42±3天),最后完成研究访问。不良事件的定义是任何不利医疗发生在病人或临床研究课题管理的医药产品,不一定有因果关系的处理符合GCP。

10。结果

事实上研究由加拿大健康研究所的研究,2009年,从加拿大卫生部于2010年获得监管部门的批准。我们一直在努力实现研究在加拿大和在国际上。下面是总结所取得的进步。(1)发展和终结的事实有关文件包括研究方案,监测计划、标准操作程序、程序手册,和病例报告形式(crf)。(2)收据和PK测试的研究治疗。(3)创建和电子网络随机化和edc的实现。(4)识别和招聘临床网站(21日加拿大网站,有18个活跃网站6月15日,2013)。(5)识别和招聘国际合作者(7国际合作者在澳大利亚、阿根廷、英国、荷兰、西印度群岛,巴西和美国)。

截至2013年6月15日,450名参与者被随机的。额外的中心从加拿大、澳大利亚、阿根廷、英国、荷兰、西印度群岛,巴西和美国将很快加入我们的招聘工作。

11。讨论

叶酸的健康好处迄今为止关注它对被忽略的影响。几个观察叶酸和被忽略的之间的关系。例子包括叶酸摄入水平低和风险被忽略的高怀孕从社会经济水平低的家庭41,42),平均红细胞叶酸浓度的女性被忽视的热带病是较低的43),在孕妇叶酸代谢的影响被忽视的热带病是受损44),氨喋呤的使用,一个强大的叶酸拮抗剂,与无脑畸形(45]。这些观察导致大规模的随机对照试验的影响periconceptional叶酸防止被忽略的。叶酸的试验演示了一个戏剧性的影响被忽略的,至少减少70%的复发或第一次出现“NTDs [”46,47]。基于随机对照试验的证据,政策和指导方针periconceptional叶酸已经实现自1990年代以来在许多国家包括加拿大(37,38,48),高剂量叶酸(4.0 - -5.0毫克)建议高危妇女和低剂量叶酸(0.4 - -1.1毫克)低风险的女性预防被忽略。高剂量叶酸在怀孕期间(5毫克/天)治疗贫血在早期的临床试验(48,49对妊娠并发症)没有任何影响,保证其安全。背后的假设periconceptional叶酸的作用被忽略的热带国家,一旦绒毛膜尿囊的形成胎盘和胎儿心脏开始灌注,叶酸的孕体的需求急剧增加。根据所需的叶酸是核苷酸合成和细胞甲基化潜力,因此修改DNA合成,细胞增殖,基因调控,在这一阶段,缺乏叶酸会干扰神经管的有序关闭(50]。虽然这种机制可以解释观察到的叶酸对妊娠结局的影响除了被忽略,提出了其他一些机制来解释观察到的有益补充叶酸对PE(图的影响1)。首先是与胎盘植入和发展。发达胎盘植入,是至关重要的健康和幸福的母亲和胎儿。胎盘生长和发育是一个增加细胞增殖和分化的时期。因此,高叶酸摄入量可能需要支持适当的胎盘植入,在怀孕早期生长和发育。第二个是有关叶酸对降低血同型半胱氨酸水平的影响(51,52半胱氨酸)是许多怀孕并发症的危险因素包括PE (53- - - - - -55]。第三是有关叶酸对改善系统性血管内皮功能的影响,因此降低PE等并发症的风险(55- - - - - -58]。

的潜在影响叶酸对孕产妇和儿童健康之外的影响被忽略的,加上缺乏坚实的科学证据的叶酸和不良结果之间的联系的母亲和后代,创造了一个困境在孕期补充叶酸。拟议中的4.0毫克叶酸研究建议女性在怀孕之前复杂的被忽视的热带病的加拿大联邦政府(37]。建议由SOGC [38)是更自由的剂量(5.0毫克,而不是4.0毫克)和有针对性的人口(包括女性癫痫家族史或高风险族群女性没有明显差的风险增加,但补充合规)高剂量的补充。SOGC最近改变了他们的建议,部分原因是缺乏证据;然而,许多中心和医生保持立场可以自由使用高剂量叶酸等迹象在妊娠糖尿病和肥胖(马克·沃克博士SIOGC椅子,个人通信)。如果高剂量叶酸是真正有益的,更多的好处不是即将到来的确凿证据,这种治疗可能不会提供给女性的风险增加被忽略和体育等不良结果,因此否认后代的女性和他们的后代这一潜在有益的治疗。另一方面,如果没有真正有益的高剂量叶酸和更多的证据缺乏利益不是即将到来,实践可能逐渐改变增加剂量的叶酸,尤其是由于当前没有其它有效的治疗方法。高剂量的叶酸应该发现是有害的,未来的一代又一代的妇女和他们的后代可能遭受不必要的。研究能够提供明确的答案也急需这一重要问题。

疾病负担的PE、新颖的预防措施,如叶酸,需要进行适当的科学调查。事实审判的结果将通知临床决策指示是否每日补充4.0毫克叶酸在怀孕早期(妊娠8到16周),直到交付有效预防PE及其相关的不良结果在女性体育发展的风险增加。后续研究参与者在这个大型试验可以提供答案补充叶酸在怀孕期间是否有影响的长期结果母亲和他们的后代。

确认

作者要感谢加拿大卫生研究院资助这项研究。他们也感谢主要研究者和研究协调员的持续贡献参与招聘、数据收集和管理的参与者。他们希望承认审判协调中心的成员,审判指导委员会,和数据安全监测委员会参与整体研究指导,行为,和安全。最后,也感谢所有的母亲和婴儿都参与了这项研究。

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