产前类固醇和IUGR胎儿:暴露和对肺癌和心血管系统生理影响胎儿发育正常的一样吗?

文摘

糖皮质激素是孕妇早产的风险管理,促进胎儿肺表面活性剂成熟。宫内生长受限(IUGR)与早产的风险增加相关。因此,IUGR的婴儿可能会暴露于产前糖皮质激素。胎盘或血脑屏障的能力从胎儿舱或删除糖皮质激素在IUGR胎儿大脑受损,这可能对肺癌、大脑和心脏的发展。有相互矛盾的证据对外源性糖皮质激素的影响表面活性剂IUGR的蛋白表达在不同的动物模型。此外,IUGR胎儿经历重大心血管适应性,包括血压调节改变,与激素性冲突中血压和流动的变化。因此,产前糖皮质激素治疗心血管IUGR胎儿可能会影响监管的发展。皮质醇在心肌细胞发展中的作用还不清楚在不同物种相互矛盾的证据和IUGR的模型。还需要进一步的研究来研究产前糖皮质激素的影响在肺癌、IUGR胎儿大脑和心脏的发展。特定的利益是IUGR的病因学和合成程度,持续时间,严重低氧血症。

1。使用产前糖皮质激素对胎儿肺成熟女性早产的风险

在澳大利亚,8%的每年250000新生儿早产,定义为妊娠37周之前完成交货(1]。此外,7%的婴儿出生宫内生长受限(IUGR) [2),定义为出生体重<第十百分位数(3- - - - - -5)与增加早产(IUGR的发病率增加6,7]。早产儿在澳大利亚占新生儿死亡的75%,绝大多数的这些死亡是由于肺疾病(1]。照顾早产儿的成本很高,58亿美元在美国,代表那个国家新生儿护理成本的57% (8]。成本来支持一个婴儿出生在妊娠25周的估计为250000美元(9]。

糖皮质激素(管理10)孕妇在怀孕24周后发生早产的风险,促进胎儿肺的表面活性剂生产和成熟,使吸气式的成功过渡。实验研究表明改善胎儿肺力学[11),增加表面活性剂脂质和蛋白质(12,13[],同时改变肺结构13]。产前糖皮质激素政府女性早产的风险减少新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)的发生率~35 - 45% (14]。此外,产前糖皮质激素可以降低整体新生儿死亡率和新生儿呼吸支持的必要性在早产儿15- - - - - -18]。产前糖皮质激素促进肺成熟的有效性下降7天后,从而在实践中女性继续早产的风险过去对待每周重复剂量的产前糖皮质激素治疗(16]。尽管几乎没有证据表明从临床试验或动物研究改善新生儿结局的重复而不是单一剂量的糖皮质激素治疗(19),这种做法变得普遍起来。例如,1998年在澳大利亚产科医生(20.)和英国在1999年(21)报道,如果早产的风险存在,98%和85,分别将开多个课程的糖皮质激素。2001年,美国国立卫生研究院的共识组织质疑multiple-dose糖皮质激素治疗的使用(22,23]基于动物和人类的研究表明重复课程糖皮质激素后不良反应,包括胎儿生长受限和神经发育较差的结果24- - - - - -29日]。集团因此建议开多个剂量被限制在参加临床试验的患者特别设计来确定的风险/效益比多个而不是单一剂量的糖皮质激素(22,23]。然而,最近,在2004年,一个欧洲研究决定,85%的产科单位继续开产前糖皮质激素的多个课程,尽管多个与单剂的风险/效益比是不清楚30.]。

最近,重复的第一个随机对照试验的结果——发布了与单剂量糖皮质激素治疗31日]。最新的Cochrane综述重复剂量的产前皮质类固醇的使用得出结论,17%的短期收益,包括进一步减少呼吸窘迫的发病率和严重的健康问题减少16%在第一个周的生命支持重复剂量的使用,尽管一个小的大小会减少相关出生时(32]。后续研究的婴儿两岁显示,儿童早期没有明显的伤害,但也显示没有好处32]。这些结果,连同已经广泛使用重复产前糖皮质激素治疗,表明这种做法很可能会继续增加。因此,似乎谨慎听从建议早些时候的研究在动物身上进行确定的病理生理和代谢后果重复产前糖皮质激素治疗(22,23]。这可能是特别重要的一个子集早产儿可能特别容易受到糖皮质激素治疗。

导致IUGR胎盘机能不全发生在衬底供应减少,不能满足胎儿的需要。因此,IUGR的原因包括胎儿因素(例如,染色体异常)、母体因素(如营养不良),环境因素(如高海拔),胎盘因素(如胎盘梗死),和其他因素(如生殖技术)4,5,33,34]。作为IUGR也与早产的风险增加相关6,35],IUGR的婴儿也可能暴露于产前糖皮质激素(7]。最近,我们(33,36)和其他(37- - - - - -42)被问及暴露IUGR胎儿产前糖皮质激素是有益的心血管,神经和呼吸系统的发展。早期研究表明,肺生长和表面活性剂的生产都加速IUGR胎儿没有产前糖皮质激素治疗(43]。这被认为是由于血浆皮质醇水平升高在IUGR胎儿(44]。其他研究也报道称,没有证据表明婴儿IUGR的RDS发生率较低(13,45,46),相反别人已经表明,有一个婴儿IUGR (RDS的风险增加47]。产前糖皮质激素是否有冲突的数据(37)或不48)与减少相关并发症在IUGR胎儿早产。19759 very-low-birth-weight新生儿的大型研究发现产前糖皮质激素RDS的风险降低,脑室出血、围产期死亡通常生长和胎儿生长受限(37]。另一方面,1148年的一项研究发现新生儿的RDS发生率没有差别,脑室出血或坏死性小肠结肠炎growth-restricted胎儿是否与产前糖皮质激素治疗(48]。报告的有效性差异产前糖皮质激素对新生儿的结果相比,通常种植IUGR婴儿可能是由于不同程度或接触时间产前糖皮质激素和糖皮质激素的影响(内源性或外源性)发展的器官系统通常比IUGR胎儿生长。在本文中,我们检查是否生理接触,和的影响,产前糖皮质激素是相同的在正常生长和IUGR胎儿,专注于一系列动物实验用于我们的实验室。首先,本文将讨论减少的影响胎儿生长药物转运蛋白的表达,从胎儿舱和去除糖皮质激素,因此,影响胎儿暴露于糖皮质激素的程度和持续时间。其次,我们将回顾IUGR对肺和心血管的影响发展和糖皮质激素的影响在这些关键器官系统IUGR胎儿羊。

2。暴露胎儿的产前糖皮质激素

皮质醇,糖皮质激素在人体的主要形式活跃,几内亚猪,羊,与靶细胞的糖皮质激素受体(GR),以确保功能成熟的胎儿器官如肺、肝、肠道和肾脏,这是必要的为了生存的新生49- - - - - -51]。例如,皮质醇增加肺表面活性物质的合成和分泌以及结构成熟的肺泡支持产后肺功能(51,52]。临床上,女性接受地塞米松或倍他米松,氟化糖皮质激素,穿过胎盘和有相同的基因影响53]。然而,倍他米松比地塞米松的代谢nongenomic更强大的效果,这是药物的选择(53]。合成糖皮质激素明显更有效比氢化可的松,因为他们不是由内生脱氢酶灭活酶(见下文)54]。因此,人类需要一个非常高剂量氢化可的松代替地塞米松、倍他米松和羊高剂量的孕产妇氢化可的松促进肺不成熟(55]。虽然胎儿的糖皮质激素是人体必不可少的,接触过多的内源性或外源性糖皮质激素在一个健康的胎儿也一直与胎儿生长受限(56- - - - - -59],hypothalamopituitary肾上腺轴活动增加[57,60)、高血压(61年与延迟髓鞘形成[],减少大脑发育62年- - - - - -68年]。

胎儿暴露于一个已知的机制来调节活性的糖皮质激素是通过活动11 beta-hydroxysteroid脱氢酶(11βhsd)酶家族,它包含两个亚型,11β-HSD-1和2。糖皮质激素的母亲转移到胎儿血液循环是由11的活动水平βhsd酶亚型在胎盘69年]。此外,局部组织可用糖皮质激素的胎儿是由组织的表达这些酶在妊娠期(70年]。11β-HSD-1主要是将生物惰性可的松皮质醇(活性形式)71年,72年]。11β-HSD-1还原酶和脱氢酶活性,主要表现在组织与大脑和肝脏等丰富的GR表达(73年]。相反,11β-HSD-2只有脱氢酶活性和负责将皮质醇可的松,从而防止不适当的盐皮质激素受体的激活皮质醇和允许选择性醛固酮的访问,尤其是肾脏和结肠(74年]。虽然两种亚型的11βhsd表示胎盘,11β-HSD-2是主要的形式及其基因表达双人间起价约29日在人类妊娠38周(75年]。11β-HSD-2似乎是主要的形式在人类的胎盘和几内亚猪(76年,77年),从而起着重要的作用在保护胎儿从母体暴露于过多的皮质醇循环(78年]。在羊,11β-HSD-1 mRNA转录胜过了11β-HSD-2 [79年];然而,这两种亚型似乎同样活跃在转换皮质醇在这个组织(可的松80年),在羊胎盘,11β-HSD-1大多脱氢酶活性(80年]。在羊的胎盘,11β-HSD2活动减少128至132天,学期(~与正常妊娠145天)关联prepartum胎儿血浆皮质醇的增加。此外,外生的皮质醇在内生增长减少11β-HSD2活动(79年]。因此,胎儿皮质醇调节胎盘11β-HSD2活动在怀孕后期,胎儿羊术语(之前这对胎儿发育有重要意义79年]。增加胎儿子宫内环境不良引起的血浆皮质醇浓度之前术语可能会减少胎盘11β-HSD2活动,从而提高胎盘胎儿和产妇皮质醇和增加访问的孕产妇皮质醇胎儿组织(79年]。例如,抑制11β-HSD-2酶在大鼠胎盘增加孕产妇皮质醇转移给胎儿,这已被证明导致高血糖症和心血管异常在成年大鼠的后代81年]。

暴露胎儿的糖皮质激素也受到积极的特定转运蛋白运输糖皮质激素。这些都是坐落在胎盘和其他器官如肝脏和大脑。他们的表达可以确定胎儿或器官的程度和持续时间特定的糖皮质激素。22 (P-gp基因符号ABCB1 /凋亡)和乳腺癌抗蛋白(BCRP,基因的象征ABCG2 / BCRP1)成员的ATP结合盒(ABC)膜转运蛋白(82年]。P-gp BCRP的表达和胎盘等多个器官,大脑,肝脏和小肠(83年,84年),负责促进广泛的药物的排泄。在人类胎盘凋亡存在,其表达随推进人类妊娠(85年和豚鼠86年]。在老鼠身上的研究表明击出P-gp或BCRP导致更高浓度的基质胎儿因为它们流出转运蛋白位于孕产妇intervillous空间面临的胎盘滋养层细胞(87年,88年]。的底物特异性P-gp是相似的,但不同于BCRP [82年]。例如,P-gp传输基质等内源性糖皮质激素(皮质醇和醛固酮)89年)和合成产前糖皮质激素(倍他米松和地塞米松)(90年),但目前还不清楚这些是BCRP的基板(91年]。格列本脲,妊娠期糖尿病的胰岛素替代治疗,是BCRP的衬底,而选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂对P-gp基质(91年]。由于不同的药物运输的P-gp BCRP,监管他们的表情回应IUGR可能是不同的。理解的程度和持续时间IUGR胎儿暴露于糖皮质激素,有必要了解IUGR酶控制皮质醇的影响可用性和药物转运蛋白的表达,把糖皮质激素从胎儿隔间。

3所示。是IUGR胎儿的风险更大的敞口产前糖皮质激素?

3.1。改变IUGR胎盘的胎儿

11β-HSD-2扮演着一个重要的角色在保护胎儿免受孕产妇内源性糖皮质激素,但如上所述,合成产前糖皮质激素不是这种酶的底物。因此,母亲般地服用倍他米松和地塞米松能够穿过胎盘在胎儿器官和行为。有趣的是,减少胎盘11β-HSD-2报道针对孕产妇营养不良大鼠或人类孕产妇缺氧93年,94年IUGR的),两个原因,这表明IUGR胎儿暴露于内源性糖皮质激素可能增加。此外,单一但不重复剂量的地塞米松降低胎盘11β-HSD-2在羊IUGR胎儿相比,控制基因表达(59),这表明外源性糖皮质激素也可能影响酶机制,调节内源性糖皮质激素,因此胎儿暴露于糖皮质激素。

此外,在我们实验室工作也表明IUGR可能改变胎盘药物转运蛋白的表达。例如,我们已经表明,母体营养不良在几内亚猪显著减少胎盘P-gp蛋白表达(图1(一))[92年),但不改变胎盘BCRP基因表达(图2(一个))。P-gp蛋白表达降低胎盘可能会导致增加易感性IUGR胎儿产前糖皮质激素,作为减少P-gp蛋白表达直接与消除基质的能力下降的P-gp胎儿室(95年]。此外,这种情况可能会进一步加剧了产前糖皮质激素也能表达下调P-gp mRNA和蛋白表达在小鼠和豚鼠(86年,96年]。同样,怀孕小鼠暴露于地塞米松降低了胎盘BCRP mRNA和蛋白表达96年]。虽然不清楚的变化P-gp IUGR胎儿蛋白表达调控,尤其是没有孕产妇营养不良对凋亡基因表达的影响(92年),很明显,IUGR胎儿的产前糖皮质激素治疗可能会导致显著的过度曝光。目前尚不清楚是否有其他转运蛋白调节的变化转移IUGR胎儿和母亲之间的物质。

3.2。改变血脑屏障的IUGR胎儿

曝光正常生长的胎儿的产前糖皮质激素会导致减少大脑发育和成熟65年,68年,97年,98年),但没有营养运输99年,One hundred.)或蛋白质合成(66年]。在羊、外源性和内源性糖皮质激素降低血脑屏障通透性的羊胎儿在60%而不是90%的妊娠(101年]。除了它在胎盘中的作用,P-gp是一个重要的组件在保护胎儿的大脑从接触毒品102年]。大脑的,定义为大脑和身体重量比例增加,是IUGR婴儿的一个显著的特点;然而对IUGR的影响血脑屏障的药物转运蛋白的表达。与胎盘的影响相反,地塞米松增加P-gp mRNA和蛋白表达在老鼠大脑内皮细胞在体外(91年,103年]。同样,BCRP mRNA和蛋白表达在老鼠大脑内皮细胞的增加对地塞米松的回应在体外(103年]。然而,尚不清楚是否会有类似的变化P-gp表达IUGR胎儿的大脑,因为他们已经升高血浆皮质醇浓度(44,104年]。如果P-gp表达式由IUGR血脑屏障的改变,这已影响到药物的潜在毒性用于管理早产、孕产妇高血压、妊娠糖尿病和病毒感染。例如,我们已经表明,IUGR的孕产妇营养不良在怀孕前和怀孕的豚鼠导致减少P-gp蛋白(92年)和BCRP;大脑中的mRNA表达(数字1 (b)和2 (b))。因此,注射地塞米松、倍他米松早产IUGR胎儿可能会进一步减少P-gp和BCRP的保护作用,虽然,还需要进一步的研究来验证这一点。

总之,胎盘或血脑屏障的能力从胎儿舱或去除糖皮质激素IUGR胎儿大脑可能会受到损害。结果,根据IUGR的原因,也就是说,母亲营养不良或胎盘机能不全,IUGR胎儿可能暴露于更高的内源性糖皮质激素,由于IUGR或由于不切除大脑或胎儿隔间,和更高浓度的产前糖皮质激素更长一段时间比正常胎儿生长。我们现在把我们的焦点这一潜在的影响高糖皮质激素暴露在IUGR胎儿器官发育。

4所示。争论关于产前糖皮质激素的有效性在IUGR胎儿新生儿心肺的结果

尽管建立了产前糖皮质激素对新生儿肺功能的好处通常早产儿生长,有相当大的争论它们的有效性在IUGR胎儿概述介绍。此外,产前糖皮质激素治疗通常应用于早产儿生长也与负相关心血管结果在以后的人生,就是明证增加血压,在青少年105年]。这是通过动物实验证实,证明血管阻力增加,胎儿血压和相应减少脑血流量(106年- - - - - -109年]。然而,IUGR胎儿适应一个衬底供应降低了经济增长放缓和经历重要的心血管适应性(5,110年]。这些适应性是反对那些发生在产前糖皮质激素反应。因此,问题在于是否IUGR胎儿的产前糖皮质激素治疗将首先提供通常种植胎儿肺成熟的好处一样,其次是否会损害他们的心血管发展。

下面我们首先检查肺发展糖皮质激素的作用,特别关注在正常生长和表面活性剂生产IUGR胎儿,在我们将注意力转向他们的角色在心血管发展,关注血压调节和正常心肌细胞发展种植和IUGR胎儿。

4.1。激素性表面活性剂蛋白质生产的机制

羊和人类胎儿血浆皮质醇浓度随着孕周增加(113年)和皮质醇结合GR在许多目标组织,包括肺。一旦receptor-ligand复杂细胞溶质中形成,它把原子核,它有能力结合糖皮质激素反应元素(格蕾丝)目标基因来改变他们的表情。表面活性剂含有高度保守的蛋白质基因的DNA序列上游的转录网站,这对于促进肺上皮细胞的活动是必要的在体外(114年,115年]。由于表面活性剂蛋白基因的启动子不包含一个GRE,糖皮质激素的刺激行动表面活性剂生产是间接的。另一种糖皮质激素信号间接反应可能是由于改变转录因子和/或代数余子式活动至关重要的表面活性剂蛋白质调节(116年,117年]。4表面活性剂蛋白质的基因的启动子区域包含一些监管元素之间的相似,和其他人不同,因此特定的基因。一个潜在的机制可能是通过甲状腺转录因子- 1 (TTF-1),正常的肺发展至关重要的转录因子(118年]。TTF-1 II型肺泡上皮细胞所表达的主要是在胎儿肺,在出生后的生活中,这表达谱与表面活性剂的发展模式是一致的protein-B表达式(119年]。有人提议TTF-1与各种代数余子式和结合TTF-1绑定元素(结核病)表达的启动子区域SP-A, - b, c基因构造(图3)[120年- - - - - -122年]。对于SP-D TTF-1调节基因转录与核转录因子激活T细胞间接通过互动(NFATs)和其他转录因子(123年]。减少TTF-1丰富一直在观察出血和肺不张婴儿RDS和支气管肺的发育不良(119年]。有趣的是,在平行于表面活性剂感应蛋白表达,糖皮质激素,诱导肺TTF-1表达式。在胎鼠肺发育不全的典范,产前地塞米松治疗显著增加TTF-1和SP-B mRNA表达和与TTF-1-binding活动增加SP-B近端启动子(124年]。因此,TTF-1 lung-specific基因活化剂(125年),这意味着一个重要的角色TTF-1作为转录监管机构的间接糖皮质激素反应胎儿的肺。

4.2。争论关于表面活性剂的表达蛋白在绵羊胎儿肺IUGR的模型

有重大争议关于表面活性剂的成熟(IUGR的影响33]。早期的研究表明血浆皮质醇升高的可能性在IUGR胎儿44,104年)可能代表的机制刺激表面活性剂成熟。然而,不同型号的IUGR导致不同的结果在表面活性剂成熟方面,其中一些与皮质醇的变化和别人不126年]。例如,IUGR引起子宫胎盘embolisation 21天在妊娠后期(~ 109 - 130天;期限150天)导致减少在胎儿和肺生长和肺DNA含量。然而,基因表达的蛋白质表面活性剂SP-A - b在胎儿肺明显增加,强烈与胎儿血浆皮质醇浓度测量在过去两天的协议127年]。直接对比,另一项研究的影响子宫胎盘embolisation 20天在妊娠后窗口期间(120 - 140天)发现没有SP-A的基因表达变化,- b或c在胎儿肺128年]。在后来的研究中,也没有表面活性剂基因或蛋白表达之间的相关性和血浆皮质醇浓度。在第三个模型IUGR的羊胎儿,单一的子宫动脉结扎(铝业)与血浆皮质醇浓度增加有关,但不是与表面活性剂蛋白基因表达的变化129年]。显然侮辱的时机相对于妊娠年龄、血氧不足的持续时间,和皮质醇响应的大小和时间,都是诱发SP或SP mRNA表达的关键反应。由于缺乏皮质醇和SP响应之间的关系,有可能是IUGR肺表面活性剂蛋白质生产的影响可能更依赖于频率、程度和持续时间的血氧不足引起的不同的实验模型(图4),而不是hypercortisolemia诱导的实验性的协议。

4.3。在妊娠期慢性低氧血症对肺表面活性剂的影响蛋白质产量

我们实验室使用绵羊模型有着丰富的经验的IUGR的大部分潜在的胎盘植入网站从子宫中取出的母羊(carunclectomy)在交配之前,导致随后的胎盘生长和基质限制供应,包括氧气和葡萄糖,胎儿(5,110年]。结果,胎儿胎盘限制(PR)长期血氧过低的,那些小,虽然大脑发育。这个概要文件直接平行观察人类胎儿growth-restricted [110年,130年]。我们的出版工作表明,这些长期胎儿血氧过低的公关肺SP-A基因和蛋白表达较低,- b和c在妊娠后期(133和140天的妊娠,人物5)[126年]。因此,可能存在的因素存在于肺的公关胎儿抑制表面活性剂合成。

4.4。内源性和外源性糖皮质激素潜在风险的作用表面活性剂IUGR胎儿蛋白的生产

急性增加血浆皮质醇21天后umbilicoplacental embolisation与肺表面活性剂蛋白增加;然而,这一增长的时机可能不会与早产的时机,因此可能不会改善新生儿结局。同样,公关在妊娠后期胎儿具有较高的血浆皮质醇浓度比正常生长的胎儿(104年,111年,129年)(图6)。然而,我们的数据表明,血浆皮质醇浓度的增加不足以增加表面活性剂蛋白基因或蛋白表达胎儿肺的公关。因此,进一步治疗外源性糖皮质激素在这些胎儿不太可能是有效的。相比之下,在明显年轻铝业胎儿妊娠(114天),倍他米松SP-A增加,- b和c mRNA表达,尽管增加血浆皮质醇浓度(129年),但这些胎儿可能不是长期血氧过低的。胎盘功能不全影响11的表达β-HSD-1和2或GR,因此肺的糖皮质激素,目前不清楚。然而,孕产妇营养不良增加GR和11所示β-HSD-1 [132年),但脐带阻塞增加11β-HSD-1和减少11β-HSD-2 mRNA表达羊胎儿的肺133年]。还需要进一步的研究来阐明表面活性剂的监管机制蛋白基因和蛋白表达,以应对IUGR的产前糖皮质激素在不同的模型。

4.5。产前糖皮质激素对心血管的影响发展的胎儿正常生长

产前糖皮质激素可以妥协心血管功能取决于类型的糖皮质激素剂量。羊,糖皮质激素减少胎儿脑血流量和氧交付由于脑血管阻力的增加,这也许可以解释减少人类胎儿大脑发育观察到期后单或重复糖皮质激素管理(64年]。糖皮质激素注入48小时导致周围血管收缩和增加血压的8 - 10毫米汞柱羊妊娠晚期胎儿(134年,135年]。此外,皮质醇胎儿注入129天5天增加血压水平在140天的妊娠胎儿以及等离子体血管收缩剂的浓度增加,血管紧张素ⅱ(136年]。renin-angiotensin-independent立即血压上升,但此后renin-angiotensin-dependent [137年]。皮质醇增加胎儿血压和胎儿的反应性血管增加剂量的血管紧张素ⅱ(138年),但地塞米松不会改变血管反应性血管紧张素ⅱ(134年]。因此暴露的绵羊胎儿在妊娠后期多余的内源性或外源性糖皮质激素改变了血管反应性血管收缩剂。这导致胎儿增加血压和人类新生儿暴露于糖皮质激素有高血压的多个课程在第一周的生活139年),持续到青春期(105年]。

4.6。在调节血压改变IUGR胎儿产前糖皮质激素的潜在风险

我们有报道说,尽管没有之间的平均动脉血压差异通常种植和IUGR胎儿羊(39),血压有直接关系,意味着妊娠PO₂控制动物,不存在IUGR组(140年,141年]。酚妥拉明的输注α肾上腺素的拮抗剂,IUGR胎儿和控制,我们证明了维护IUGR胎儿羊的平均动脉压显著更大程度上依赖于交感神经系统控制胎儿。这是被直接关系的大小胎儿胎儿动脉低血压患者反应,阿宝₂(图7)。此外,低血压患者的反应α肾上腺素能封锁在场发病前prepartum皮质醇增加(140年]。

同样,维护动脉血压的IUGR羊胎儿也更依赖于肾素-血管紧张素系统比正常胎儿生长(140年,141年]。注入血管紧张素转换酶抑制剂后prepartum增加胎儿皮质醇浓度在135天的妊娠导致更大的降血压药反应IUGR胎儿(胎羊相比,控制141年]。早期激活糖皮质激素受体的倍他米松可能增加血管紧张素受体的增加,导致胎儿升高血压持续到成年。

进一步适应IUGR胎儿大脑的可能是由于血流的再分配保持衬底供应到大脑,肾上腺,心的周围器官和组织(110年]。然而,看来产前糖皮质激素暴露改变胎儿的保持这种适应能力降低衬底供应。在最近的一项研究铝业IUGR的绵羊模型,倍他米松造成同等下降(相对于控制)在IUGR胎儿颈动脉血流,但大反弹增加颈动脉血流,在控制胎儿没有被观察到39]。也有增加心输出量和血液流遍器官,尤其是IUGR胎儿的大脑(106年]。此外,还有一个大脑中的脑再灌注和氧化损伤之间的关系(39]。这些结果表明,IUGR胎儿可能的风险更大,大脑中与人工合成的糖皮质激素治疗后再灌注损伤比正常胎儿生长(39由于脑常。

总之,因此,产前糖皮质激素可能严重妥协的机制建立IUGR胎儿维持血压和脑血流量。IUGR胎儿生存的能力在一个理想的环境和适当的应对进一步的实施依赖于胎儿心血管系统的容量适当地做出反应。这个反应的关键要素包括胎儿血压和血流量的改变监管保持增长和胎儿的大脑功能,肾上腺,和心脏。任何妥协的胎儿心血管系统适应显然会对胎儿产生有害影响的结果和胎儿的生存挑战。

4.7。改变监管IUGR胎儿心肌细胞的发展

研究绵羊胎儿提供相互矛盾的结果对于心肌细胞生长的调节皮质醇。羊和几内亚猪,在人类当中,大多数的心肌细胞呈现出生时一生中存在,而且,因此,改变心肌细胞在妊娠后期可能产生终生的影响。全面研究绵羊胎儿皮质醇是强有力的心肌细胞分裂素(142年]。相比之下,类似intrafetal注入皮质醇报道减少左心室DNA含量(143年),和肾上腺切除绵羊胎儿方面表现出更大的心肌细胞增殖,从而表明皮质醇抑制通过细胞周期进展(144年]。链接皮质醇心肌细胞增殖的信号通路和血浆皮质醇浓度是否在信号binucleation[中发挥作用145年尚不清楚。

使用两种不同的羊IUGR的模型,研究引起胎盘功能不全,调查了心肌细胞的发展。在这两种模型,胎盘功能不全引起的延迟的过渡细胞等单核的双核心肌细胞(146年- - - - - -148年),这是与血浆皮质醇浓度在妊娠后期(140天,图8)。成熟的延迟直接冲突的结果孕产妇缺氧对老鼠的研究,展示了一个加速binucleation [149年]。发现这两个物种之间的差异反映了心肌细胞成熟的时机的重要性与这些物种之间诞生。使用两个羊胎盘机能不全的模型强调胎儿侮辱的程度和时机的差异会导致不同的心肌细胞表型。此外,有增加心肌细胞的相对大小IUGR胎儿(148年),可能由于基因表达的增加胰岛素样生长因子(IGF) 1受体和IGF-2受体(150年),从羊胎儿对培养心肌细胞肥厚性影响151年]。的添加影响产前糖皮质激素在调节心肌细胞发展IUGR胎儿仍有待调查。

5。结论

从我们组证据92年,126年,140年,141年,148年)和其他(39,106年,129年,146年,147年]表明产前糖皮质激素可能没有同样的效果在IUGR胎儿早产,像在通常早产胎儿生长。的不同反应IUGR胎儿可能会改变神经激素的地位和适应性,胎儿必须接受面对衬底供应减少。因此,产前糖皮质激素对胎儿的影响可能是依赖于时间、程度、血氧不足和持续时间,hypercortisolemia和低血糖。此外,目前还不清楚如果产前糖皮质激素带来的好处大于成本对于所有胎儿。尤其需要关注的是争论的影响产前糖皮质激素在IUGR胎儿肺和心血管功能,这一群体的生理适应经验应对似乎改变胎儿的营养和氧气限制能力调节内源性糖皮质激素的可用性。因此,这些胎儿可能暴露于更高的产前糖皮质激素浓度时间,这可能导致恶化的潜在负面神经和心血管副作用的产前糖皮质激素治疗,可能没有充分受益于肺成熟效果的能力。

确认

作者感谢斯蒂博士警告协助准备数据和斯泰西•邓恩劳拉·O 'Carroll安妮•Jurisevic梅丽莎·沃克,杰恩斯金纳,爆炸黄平君协助执行的实验和分析方法探讨了相关工作。j·l·莫里森被奖学金支持从南澳大利亚心血管研究网络(CR10A4988)。

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