“胎儿规划Neuroendocrine-Immune系统和代谢性疾病

文摘

在胎儿发育的不良子宫环境经历可以改变增长模式身体的各种器官和系统,使后代在代谢性疾病的风险增加。节俭的显性假说已经证明是一个增长轨迹的改变来提高个人的生存和生殖健康。然而,当子宫内环境不匹配可能出现子宫外的环境问题。与西化和代谢疾病会增加发展中国家,变得明显的是,有一个环境与子宫外环境脱节。因此,本文的重点是探讨孕产妇营养不良的影响后代的易感性代谢疾病如肥胖、心血管疾病和糖尿病,强调neuroendocrine-immune系统的编程。

1。介绍

早期生活经历等事件在子宫内有能力塑造个体的表型,以胎儿子宫外的生活做准备。这通常称为发育或胎儿编程和表明不良子宫环境“永久”改变代谢,内分泌和免疫功能参数的个人进入成年。出现在开发过程中是至关重要的windows的胎儿最敏感的环境因素,改变经济增长的预期计划。例如,母亲的不幸经历怀孕将信号传递给胎儿的环境是小于最优生活,改变发育编程体内的各种器官和系统更好地满足生活在子宫外。随着身体的各种组织和系统的成熟和分化以不同的速率在胎儿发育过程中,出现在发展关键时期时最敏感的逆境。-肾上腺轴(HPAA),例如,早期和晚期妊娠期间经历了太多的生长和分化等物种的人类,灵长类动物,羊,这些时期发育编程是最敏感的变化(1- - - - - -3]。改变代谢葡萄糖耐量和胰岛素敏感性等功能大大影响在中期和晚期妊娠期代谢参数进行分化在此期间(4]。

改变发育编程轨迹被假定为个人提供一种自适应的优势新环境,称为“节俭的表型”。出生体重的减少是变更后观察到不良子宫环境的变化。假定这种增长模式的转换允许胎儿重新分配可用的能源更重要的过程,如器官功能(5]。列宁格勒战时饥荒的1941年到1944年是节俭的表型的一个典型的例子,证明在影射胎儿的妊娠孕产妇营养不良中实现代谢能量营养不良的社会生活,确保生存和生殖健康(6]。然而,当发展规划不匹配的环境的人,会出现问题。

2。环境不匹配

不良子宫环境可能发生由于各种原因如孕产妇不足或营养过剩,母亲生病,或心理压力,发生在windows的发展至关重要。宫内和子宫外环境之间的不匹配的数量可以预测个体的在今后的生活中对疾病的易感性7]。巴克和他的同事们是最早发现这种联系了“健康和疾病发育起源”假说(DOHaD)。他们预测,出生的婴儿出生体重最低的代谢性疾病的风险是最大的在以后的生活中,高血压的发病率增加,表明肥胖和胰岛素抵抗8- - - - - -10]。这个假设意味着不良事件,发生在胎儿和新生儿的发展可以增加对成年代谢病等疾病,尽管额外的关联被发现。然而,它还应该指出,产后环境,如生活习惯(饮食和锻炼)以及基因起到了很大的作用在编程后代的对疾病的易感性;但不会是本文的重点。

1944 - 1945年冬季荷兰饥荒DOHaD假说的一个典型的例子。通过使用记录个人的母亲经历了冬季荷兰饥荒,人员能够使经历过饥荒在妊娠早期的个体之间的关联和易感性增加高血压,而那些有经验的饥荒在妊娠晚期葡萄糖耐量和肥胖的风险增加在成年期(4,11]。这些结果强调如何侮辱妊娠期间在不同的时间点不同影响身体的各种器官和系统。虽然侮辱妊娠期间列宁格勒群一样,那些有经验的荷兰冬季饥荒是环境不匹配的一个典型的例子,因为他们出生在一个环境中营养已经成为丰富终止战争以后,因此它们的代谢“重编程”被认为是不必要的他们生活的环境。

环境不匹配也变得明显在印度等国家西化饮食渗透。通常,印度小婴儿出生,出生体重介于2.6和2.7公斤,和被认为是一种自适应节俭的表现型相匹配他们的稀缺食物环境(12- - - - - -14]。然而,印度目前面临流行病的成年危机II型糖尿病和冠心病(CHD)与不匹配的胎儿和新生儿代谢编程(15]。印度的孩子8岁,例如,增加了肥胖和胰岛素抵抗使他们在成年冠心病的风险增加12]。

有趣的是,这种表型也观察到在个人天生肥胖的母亲。上升的肥胖个体的人口和猜测,68%的美国成年人肥胖的报道引发了利益的影响胎儿的编程(16,17]。因此,不足为奇的后代从儿童肥胖的母亲更容易肥胖、高血压、胰岛素抵抗和2型糖尿病(18- - - - - -21]。

代谢疾病最近被归类为炎症性疾病,因为它们是伴随着高的浓度促炎细胞因子il - 1、il - 6和TNF -α,以及增加浓度的糖皮质激素(gc)在循环22- - - - - -24]。先天免疫系统和神经内分泌系统之间的串扰(即。,HPAA)起着重要的作用在调节体内平衡。例如,过多的营养代谢性疾病患者提供给下丘脑已引发炎症和激活下丘脑。这些营养物质已被证明诱导氧化应激、线粒体功能障碍,在内质网和压力触发促炎激酶通路的激活等c-Jun n端激酶(物)和B的激酶抑制剂(IKK)。营养过剩也可以激活toll样受体(TLR),也导致upregulation物和IKK [25]。促炎细胞因子的浓度增加患者代谢性疾病也可能采取行动刺激下丘脑跨越血脑屏障导致物和IKK通路的激活。随后的磷酸化通过物和IKK途径导致核因子NF的感应κB和AP-1。NFκB是炎症反应的重要调节器基因导致大量的促炎细胞因子的激活,细胞因子受体以及抑制细胞因子信号3 (SOC3) cyclooxgenase-2 (cox - 2)和脂氧合酶(22]。此外,激活下丘脑通过各种机制也将触发释放肾上腺gc。GCs发挥重要作用在调节体内平衡的身体。GCs从肾上腺释放后HPAA的激活。时期,感知到的威胁HPAA变得激活为了达到体内平衡。一旦身体已经认可它的威胁分泌两种神经肽促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和精氨酸加压素(AVP)下丘脑。这些神经肽到垂体门脉激活脑垂体分泌的生产adrenocorticotropin激素垂体前叶(ACTH)。一旦产生ACTH可以通过循环肾上腺皮质激活gc的生产。GCs在体内扮演着许多重要的角色从调节胎儿生长和发育,动员葡萄糖和脂肪储存,控制炎症,调节免疫反应(26- - - - - -28]。因此,胎儿programming-induced这些通路的改变在任何方面有能力改变代谢功能使个人容易受到各种各样的成人代谢紊乱。

虽然代谢性疾病,如肥胖,糖尿病,心血管疾病,甚至获得了关注与DOHaD假说,各种其他疾病和障碍如过敏、哮喘、阿尔茨海默病,和心理障碍也与不良子宫环境,虽然不是覆盖。因此,本文的重点是检查胎儿周围的发生率和假设机制编程的代谢紊乱。

3所示。代谢性疾病

代谢性疾病包括各种不同的疾病,如肥胖、心血管疾病(CVD)和II型糖尿病。前十名中CVD和II型糖尿病的主要死因在美国,很显然,代谢性疾病正迅速成为一个流行的西化以及发展中国家(29日]。代谢疾病在世界人口继续攀升,焦点被放在他们的协会与不良子宫环境。代谢疾病是最早承认疾病与不良子宫环境有关。巴克和他的同事们第一次做这个协会通过研究贫困灾区的英格兰和威尔士1968年至1978年,将这些人天生低出生体重有增加对冠心病作为成年人(30.]。这些协会也证实了通过考试的个人经历荷兰饥荒的1944 - 1945。

荷兰饥荒的影响提供了一个独特的机会来检查营养不良的妊娠不同时期到成年疾病的易感性。在饥荒时期出生的人通常都更轻、更短,比婴儿薄,没有暴露,代表一个宫内生长受限(IUGR)表型[31日]。IUGR个人的一个问题是,他们可能会经历“追赶”增长暴露在大量的营养。赶超增长被认为是一种适应性生存机制,然而,长期增长和神经内分泌系统的激活增加代谢疾病的风险在成年期(32]。例如,成年人被暴露于饥荒在中期或晚期妊娠显示葡萄糖耐受性降低,而那些暴露在妊娠早期被证明有一个更大的患血脂,高体重指数(BMI)和冠心病的风险更大33- - - - - -36]。II型糖尿病中也更普遍的人暴露于饥荒在子宫内,提出以减少葡萄糖耐量和胰岛素浓度中年个人(36,37]。支持这一假说的最近的研究表明,孩子出生的小胎龄(SGA)和有经验的追赶生长没有肥胖胰岛素抵抗率高于出生的孩子适合孕龄,表明子宫编程本身,影响疾病的未来结果(38]。因此,这些研究表明,改变子宫环境可以影响到成年个体对代谢性疾病的易感性;这将在下面更密切了。

4所示。肥胖

具有讽刺意味的是,母亲在和营养过剩会导致肥胖的后代表型相似。这是越来越明显的发展中国家,如印度(39]。已经发现,尽管这些孩子出生体重最低的出生,他们最小的腹部周长,和一个正常的头围,他们也令人惊讶的是最厚的皮褶厚度测量表明这些婴儿是薄但最大的脂肪分布(40]。从Yajnik和同事工作40)表明,印度婴儿易于堆积脂肪组织在开发期间,但相对贫穷组织生长和蛋白质周转。然而,最关心的是什么,是这些孩子似乎保留这整个童年和成年肥胖会增加他们对其他代谢紊乱(41]。

在过去的几年中西化的社会和发展中国家的营养过剩也成为一个问题,因为它是改变个体的代谢编程使他们更容易肥胖。大约三分之二的美国女性超重,研究迫切需要为了理解和防止有害胎儿的编程(42]。通常,肥胖的母亲的后代出生大,往往增加了肥胖,使他们进一步容易代谢疾病(43]。推测,孕产妇的脂质转移改变在肥怀孕,常常导致早期增加脂质转移相比,一个瘦女人怀孕的44]。简单地说,在正常怀孕,在怀孕早期脂肪生成最大为了积累所需的脂肪储存成功怀孕(45]。因为肥胖的母亲不需要积累尽可能多的脂肪储存精简的母亲,脂质动员的过程,在很早以前就出现了妊娠胎儿,这意味着更多的脂质可以达到,这影响体内许多器官和系统的编程与新陈代谢有关(44]。此外,肥胖妇女的怀孕已经被证明可以有效的水解甘油三酯和游离脂肪酸的浓度以及它们在胎盘运输,再次导致脂质增加胎儿暴露于(44]。不足为奇的是,肥胖孕妇的胎盘也倾向于支持促炎的环境中所表现出的增加促炎细胞因子的表达il - 1、TNF -αil - 6,以及增加巨噬细胞的积累(46]。最近的一项研究海斯和他的同事们,47],也证明了一个不利的子宫环境大鼠喂高脂肪的食物在怀孕期间改变了胎盘血管导致增加缺氧在妊娠期间,不仅后代的健康,而且影响他们的生存能力。在正常情况下怀孕事件被认为是炎症与促炎细胞因子浸润胎盘。然而,这些细胞因子进一步增加肥胖的母亲可能是因为瘦素和胰岛素浓度的增加(48]。此外,肥胖妇女CD14的表达增加⁺和CD68⁺细胞;两个标记定义巨噬细胞,增加支持观察促炎细胞因子(48]。背后的机制在肥胖的妊娠胎盘脂质运输一般是理解;然而,背后的机制如何影响代谢状态的“胎儿规划通常是未知的。

下丘脑似乎是相当敏感的营养编程演示了通过各种动物模型。这不足为奇,因为房子下丘脑弓状核包含神经元对刺激和抑制食欲。神经元包含神经肽Y (NPY)和GABA在弓状核,在调节食欲的行为很重要。然而,瘦素和胰岛素的激素可以抑制这些神经元,从而抑制个人的食欲。因此,改变下丘脑激素及其受体的地区可以有一个个人的偏好行为产生深远的影响。改变瘦素受体的功能以及它的分泌与肥胖有关,暴饮暴食,和其他代谢疾病。例如,产妇高脂肪饮食已被证明导致下丘脑瘦素抵抗的老鼠的后代,导致体重的增加获得在成年期(49]。其他研究也证明了流通中的瘦素浓度的增加母本老鼠出生导致瘦素抗性和改变他们的喂养行为50]。此外,雄性后代出生的母本倾向于消耗更多的卡路里和获得更多的重量比控制后代(50]。作者认为这些影响可以解释缺乏瘦素激增通常观察到第6 - 14天的产后发展之间,负责开发和区分下丘脑食欲控制通路。其他研究也支持这些发现的信使rna表达水平的下丘脑瘦素受体雌性老鼠的母亲喂食高脂肪食物的出现提升了,这被认为是观察瘦素水平增加的一个原因(51]。然而,它还应该指出,肥胖的母亲或母亲妊娠期糖尿病流通中的瘦素浓度较高,可以达到胎儿影响他们的编程52]。

高甘油三酯水平也提出了在改变瘦素发挥作用的胎儿和增加他们的成年疾病的易感性。研究发现,后代分娩后瘦素水平显著下降,可能是由于更高浓度的产妇流通中的甘油三酸酯(52]。甘油三脂瘦素已被证明限制穿越胎儿血脑屏障,创建有点瘦素缺乏这些后代52]。这是有关研究发现,较低的后代产后存款脂肪组织瘦素水平也往往更快,获得更多的重量控制同行相比,哺乳期间(53]。

其他研究也报道STAT-3通路的变化影响瘦素的生产(54]。瘦素的影响在其他食欲控制蛋白质通过STAT-3神经肽Y等控制。简单地说,一旦瘦素是脂肪细胞释放,它穿过循环穿过血脑屏障在下丘脑瘦素受体结合。瘦素受体的胞内域可以绑定到STAT-3导致SOCS3的磷酸化和激活(55]。SOCS3成了一项重要的监管机构的途径,因为它能够通过负反馈循环瘦素表达下调表达。改变STAT-3通路与瘦素抵抗,在肥胖个体通常被观察到。研究人员发现的蛋白质水平显著降低STAT-3雌性老鼠从肥胖的母亲,不管mRNA的表达增加STAT-3因此改变这个信号转导通路可能影响食欲控制(51]。

糖皮质激素也被证明参与“胎儿规划由母体营养不良造成的。更高水平的孕产妇GCs,例如,曾被观察到在妊娠期营养不良,导致GCs到达胎儿的浓度增加和改变HPAA编程(56,57]。在最近的一项研究[Belkacemi和他的同事56),发现营养不良大鼠相比,增加了水平的血浆GCs控制水坝,这是伴随着胎儿和胎盘重量的减少。此外,观察到有一个表达的增加11 beta-hydroxysteroid脱氢酶(11 beta-hsd) 1型胎盘的迷宫区和减少11 beta-hsd类型2的表达,表明有一个活跃的皮质醇upregulation到达胎儿(56]。GCs达到增加胎儿与hypoleptinaemia有关,因此可能是机制下丘脑被重新编程(58,59]。有趣的是,高脂肪饮食加上产妇压力似乎进一步加重体重增加在老鼠的后代60]。后代肥胖增加和减少精益质量当他们的母亲在怀孕期间喂食高脂肪的饮食和强调后代相比,母亲喂高脂肪饮食本身(60]。这种趋势继续与孩子断奶后经历更大的体重相比控制后代。这并不奇怪,GCs已被证明增加内源性大麻素的合成及其受体,导致增加食欲(61年]。另一方面,瘦素已被证明阻止神经受体表达下调的食欲。因此,看来GCs和高脂肪食物可能防止瘦素抑制这种受体协同工作。总的来说,很明显,孕产妇和营养过剩下发挥大作用的致胖显型的发展。最有关的是,肥胖表型观察到后代不仅影响他们的整体生活质量,还增加了他们对其他代谢紊乱,如心血管疾病(CVD)和糖尿病。

5。心血管疾病(CVD)

心血管疾病是第一个承认疾病与不良子宫环境有关。胎儿编程的人更容易患上高血压和冠心病在年轻的年龄和发展这些疾病。例如,它是使用一只老鼠模型证明protein-restricted母亲生下的后代收缩期和舒张期血压升高早在4周的年龄,表明心血管疾病的早期发展62年]。

增加高血压的发生通常被观察到在怀孕期间受到营养不良的孩子。人小胎龄(SGA)出生时已被证明有在童年和成年期血压的增加,这一趋势是有趣的是在青春期不结转63年]。在最近的一项研究由库利和他的同事64年),这是证明waist-to-height比率时需要考虑检查敏感性高血压和代谢疾病,随着这些人增加体重身高比有更高的肥胖和更患高血压的风险。有人建议,增加血管壁弹性以及改变胎盘酶11 beta-hydroxysteroid脱氢酶2型(11 beta-hsd2)也可能是背后的易感性增加高血压(63年,65年]。

Glucorticoids正如前面提到的,通常是高的母亲在怀孕期间暴露在某种程度的营养不良,这些都会增加胎儿暴露在gc [66年,67年]。GCs发挥重要作用在调节心血管功能创建一个环境,有利于组织血管活性的激素敏感性[68年]。GC行为是由酶11 beta-hsd,要么通过酶促进活动形式的皮质醇11 beta-hsd1行动或通过11 beta-hsd2呈现皮质醇不活跃。酶11 beta-hsd2孕期是一个重要的监管机构,在丰富的胎盘,胎儿保护的过度暴露于孕产妇GCs活动才有机会来渲染它们穿过胎盘屏障。然而,研究营养不良的影响后代的发展展示了一个活动的抑制11 beta-hsd2的胎盘(67年,69年]。事实上鼠后代的母亲怀孕期间受到低蛋白饮食常常表现出增加糖皮质激素受体(GR)表达式和一个衰减在11 beta-hsd2表达身体的各种组织,如肾脏、肝脏和肺部可相比增长2倍以上的控制后代(65年]。另一个研究小组表明地塞米松政府怀孕母羊怀孕初期会导致重组HPAA的后代,让他们容易受到高血压的侮辱(约5年之后70年]。GR和11中的障碍beta-hsd2 malnutrition-programmed个体有可能影响钠摄入,fluid-electrolyte体内平衡,和血管张力;所有这些都有可能在成年后高血压[促进有利的环境65年,71年,72年]。

后续的研究也证明了改变renal-angiotensin系统营养不良的母亲生下的后代。心脏功能的肾素-血管紧张素系统是一个重要的监管机构更特别的血管收缩。短暂,肾素催化酶负责血管紧张肽原血管紧张素I转换,并随后血管紧张素ⅱ。血管紧张素ⅱ是一种有效的血管收缩剂导致血压的增加,以及刺激肾上腺醛固酮,以起到增加钠和水的重吸收。孕产妇营养不良已被证明导致改变的基因和蛋白质表达的许多组件的系统。例如,都有降低肾脏的血管紧张素I和II受体后代出生low-protein-supplemented母亲(73年]。当幼鼠经历IUGR由于孕产妇妊娠期间热量限制有一个显著upregulation肾脏血管紧张素ⅱ以及减少肾脏重量(74年,75年]。因此,毫不奇怪,还有增加血管紧张素转换酶(ACE)和血管紧张素转换酶2 (ACE2)的老鼠的后代从营养不良的母亲75年]。表达式在酶和激素的增加负责vasoactivity培养环境支持理由高血压。改变的基因参与调节钠如肾钠/ K-ATPase-alpha1也被观察到受母体营养不良大鼠模型;支持水平升高的观察肾钠/ K-ATPase-alpha1表达式,在后代出生的老鼠地塞米松挑战母亲(76年]。类似的结果一直在观察羊证明肾单位数量的减少以及改变大脑的肾素-血管紧张素系统(70年]。综合这些研究证明胎儿肾素-血管紧张素系统的编程之间的关联和高血压的发展。

胎盘机能不全也已被证明能够增加成年冠心病的敏感性。在芬兰赫尔辛基的队列观察到的人胎盘测量不到225厘米²有优势比患慢性心力衰竭如果1.7相比,那些有正常胎盘分布(77年]。进一步增加的可能性是这些人如果个人经验的快速2岁后体重增加和增加身体质量指数在11岁(77年]。这似乎是进一步强调男性的赫尔辛基队列。当雄性出生SGA和仍在襁褓中的小但加速体重增加在以后的生活中,他们有最大的增加患冠心病的几率比控制男人(78年]。类似的结果已观察到低出生体重和高人口的男孩。它观察到孩子出生体重低于平均体重指数和快速在儿童时期有一个高速率的研究人群中冠心病;然而,这些男孩出生与一个高于平均水平的体重指数和儿童时期经历了快速的体重增加没有显示与冠心病协会(79年]。

促炎细胞因子增加肥胖者也被证明在心血管疾病的发展中发挥作用。例如,il - 1、il - 6和TNF -α发现了发行量的增加肥胖的人,这并不奇怪,因为也被发现产生的脂肪组织(80年]。这两种细胞因子促进胰岛素抵抗、高甘油三酯环境可能导致血压升高和冠心病(81年]。这些细胞因子也被证明能增加形成的斑块在动脉粥样硬化的发展以及促进疾病的进展(82年]。此外,大量的游离脂肪酸和TNF -α在循环的肥胖者增加单核细胞的粘附的内皮单层作者建议可以影响炎症过程和口述artherosclerosis[的早期发展83年]。

最后,胎儿缺氧已被证明是与心血管疾病有关。正如前面提到的,母亲的肥胖会导致缺氧条件胎盘的迷宫47]。这些低氧的变化能够改变后代的心血管功能。例如,老鼠被暴露在子宫内缺氧条件下证明增加易感性ischaemia-reperfusion损伤作为成年人(84年]。此外,这些大鼠的心肌细胞也用更少的数据中发现心脏扩大(84年]。在最近的一项研究中,增加胎儿缺氧造成的缺血性损伤的可能性与增加有关血管紧张素II型受体的基因表达((2)R)大鼠(85年]。有趣的是,有50%的减少GR结合糖皮质激素反应元素在(2)R启动子区域的这些后代85年]。作者表明,表观遗传机制可能在起作用;然而,确切的机制还不清楚。

总的来说,“胎儿规划似乎增加心血管疾病的易感性。虽然确切的机制是未知的它变得清晰,生理机制以及改变遗传因素在起作用。

6。二型糖尿病

糖尿病也是编程,和营养不良,目前达到全球范围内的流行水平。胰岛素敏感性和耐药性似乎发展的影响力葡萄糖耐量,最终II型糖尿病。胰岛素敏感性已被证明在许多疾病的胎儿起源的模型和似乎是一个相当普遍的结果在怀孕期间营养不良。许多孩子出生SGA的研究已经证明降低胰岛素敏感性后快速的发展在儿童时期。胰岛素敏感性在这些孩子通常发生在等其他因素的存在增加了肥胖和高胆固醇血症(12,86年,87年]。追赶快速增长似乎是决定性的因素之一,胰岛素抵抗在SGA出生的孩子的发展。孩子出生在丹麦的队列研究,经历了快速的体重从出生到3个月的年龄在1岁高胰岛素抵抗和更高的基础胰岛素浓度为17.6岁,证明这个变更在新陈代谢维持88年]。同样,也观察到胰岛素浓度要高于在一群健康的个体出生SGA AGA[相比89年]。此外,胰岛素抵抗也被证明发生在胎儿发育在肥胖女性比苗条女性表明代谢改变已经明显在出生的时候(90年]。

不同的分子机制已经建议增加对胰岛素抵抗和2型糖尿病的易感性。例如,胰腺β-细胞发展似乎受损后热量限制在怀孕期间;这是加剧的一个永久减少函数如果母亲哺乳期间进一步限制91年]。同样的,在怀孕的母亲被喂以高脂肪食物的老鼠还演示了β细胞功能障碍,而加剧的雌性后代相比,男性(92年]。表观遗传变化也被证明与减少胰腺β-细胞质量由于hypomethylation GR基因增加灵敏度GCs (93年]。此外,PDX-1基因的启动子区域,重要的β细胞的正常分化,已被证明在组蛋白复合物进行脱乙酰作用改变β细胞发展IUGR大鼠崽(94年]。线粒体异常可能是归咎于这些胰岛功能的改变。线粒体是必须由β细胞葡萄糖的检测,因此改变其功能可以导致这个系统障碍92年,95年]。妊娠期糖尿病似乎进一步提高后代的II型糖尿病的易感性针对β细胞(96年]。妊娠期糖尿病还显示形态学损伤胰岛的后代,演示了通过胰岛形状以及异常增生和肥大97年]。

胰岛功能也被证明是受损的啮齿动物模型(92年]。在正常情况下小岛上增加胰岛素的释放增加葡萄糖的浓度在体内发现。然而,后代出生nutrient-restricted和高脂肪补充母亲没有显示增加胰岛素释放葡萄糖刺激后指示损伤在其功能92年]。分子生物学胰岛素分泌也受损胰岛从9个后代出生到大坝高脂饮食喂养妊娠(98年]。这项研究还显示减少线粒体基因组的表达在不同组织的后代。

此外,怀孕期间孕妇肥胖或高脂肪饮食与炎症有关的下丘脑后代,改变TLR4信号级联,增加后代糖尿病的易感性。当TLR4活性配体结合后,随后激活物和IKK通路。通过多个磷酸化IKK通路中的NF事件κB是由我κB,它促进促炎细胞因子的转录99年]。另一方面磷酸化的抑制物会导致胰岛素受体底物1 (IRS-1)和最终胰岛素抵抗在宿主(One hundred.]。因此,这些通路发挥重要作用在胰岛素抵抗和糖尿病的发展,而且往往是相当敏感的“胎儿规划通过孕产妇营养不良。例如,老鼠的一项研究表明,当水坝被喂以高脂肪食物从概念到断奶,后代增加了激活物1和IkB激酶(101年]。此外,组织样本收集的西化饮食喂养的大鼠表现出增加胰岛素抵抗最伟大的物在组织活动和IRS-1磷酸化(102年]。虽然TLR4信号级联机制变更会导致胰岛素抵抗和2型糖尿病是未知的,它正变得越来越明显,它扮演了一个角色的易感性。老鼠应变,CeH / HeJ,进一步支持了这一理论,这些老鼠在TLR4突变导致的损失函数保护他们免受食源性肥胖和胰岛素抵抗103年,104年]。

因此,子宫内的环境会增加糖尿病的易感性在以后的生活中由于改变胰岛素敏感性和β细胞表达和质量的变化。

7所示。总结

越来越明显的是,成年代谢疾病与不良子宫环境相关联。虽然不幸被认为主要生活在子宫外的后代不同表型在营养不良的母亲的后代增加他们对成年代谢疾病如肥胖、心血管疾病和糖尿病。代谢紊乱达到世界人口的流行水平,未来的研究需要为了理解底层机制导致改变胎儿的编程和随后的成年疾病的发展。但显而易见的是,neuroendocrine-immune系统交互的发展起到关键作用的代谢疾病。随着知识的增加这些交互未来重点可以放在代谢紊乱的治疗和预防胎儿起源。

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