糖皮质激素和早产儿缺血脑损伤:好和坏

文摘

胎儿早产的风险现在通常暴露于母体合成糖皮质激素治疗。在随机临床试验,这些显著减少急性新生儿系统性发病率和死亡率,早产后,减少脑室内出血。然而,整个神经发育影响非常清楚;令人担忧的是,产后糖皮质激素一直与大脑发育受损有关。我们回顾临床和实验证据对糖皮质激素可能影响大脑发育,突出系统研究的必要性。

1。介绍

自利兢丝豪伊(1]表明产前糖皮质激素发挥重要作用在预防早产儿呼吸窘迫综合征的产前糖皮质激素越来越给女性早产的风险。1994年,美国国立卫生研究院的共识会议指出,所有从24到34周胎儿的妊娠早产的风险应考虑候选人产前糖皮质激素治疗(2]。随机临床试验的荟萃分析表明,产妇产前糖皮质激素治疗显著降低急性新生儿系统性发病率和死亡率,早产后,降低脑室内出血(3]。有证据表明从个体研究,治疗也可能降低白质损伤的风险(4,5]。

2。引起人们的关注呢?

信息有限的短期和长期影响产前糖皮质激素在大脑。从动物实验有证据表明产前糖皮质激素可能会导致神经发育障碍(6]。这些副作用包括神经细胞骨架的改变和突触前终端(7- - - - - -9),延迟在髓鞘形成10,11],改变扩散[12),减少脑血流量(13),改变神经活动(14),和大脑生长迟缓(15]。

在人类中,产前糖皮质激素与风险增加有关激进的破坏性行为障碍的多动和注意力分散16]。然而,在不同的研究结果是不一致的。麦克阿瑟将军和他的同事们(17,18)没有发现倍他米松治疗对认知发展的影响4岁儿童的认知发展和学校发展,6岁的孩子。10 - 12年跟踪后,孩子们用产前糖皮质激素治疗没有不同于控制增长,肺功能,发展的性特征,睡眠质量,身体异常的发生率,和神经系统状态(19]。墨菲没有发现大脑生长迟缓婴儿早产(去世20.]。

相比之下,现在有相当多的实验和临床证据表明,产后政府早产儿始终与大脑发育受损(21]。在啮齿动物糖皮质激素与减少增殖和细胞总数下降,导致大脑受损的增长和发展(5,7- - - - - -9,12,15,22- - - - - -28]。事实上,在啮齿动物暴露在出生前或出生后立即糖皮质激素可能与标记相关upregulation神经祖细胞凋亡,尤其是在海马体神经祖细胞池耗尽和减少海马增长29日- - - - - -31日]。反过来,新生儿有越来越多的证据表明,接触外源性糖皮质激素会损害记忆力和增加CP[的风险32]。

务实,产前及产后的影响当然不可能是相同的。产妇治疗的持续时间更短(一般2到4剂量超过24小时和3 - 42天的日常治疗(33])和胎盘的角色,很可能这个概要文件的胎儿血浆浓度会低于孕产妇管理与产后治疗后。然而,这些数据表明,它是至关重要的理解糖皮质激素如何影响大脑发育(22]。

3所示。早产后脑瘫

脑性瘫痪(CP)与早产有关现在占总病例的三分之一以上34]。社会成本是巨大的。CP的非常损失造成的疾病负担指数最高的潜在生产力的社会成员和直接负担的个人、家庭和社会机构,去年整个生命35]。在美国,13%的新生儿早产,仅2005年一年花费超过262亿美元(36]。有很少或没有减少围产期发病率CP的起源,和风险甚至可能增加了在一些西方国家36),尽管35年的围产期保健的进步。这些成本是长期存活婴儿神经发育障碍有关,而不是急症护理出生后(37- - - - - -39]。虽然有减少最严重形式的囊性白质损伤随时间(40),即使是细微的损伤与大脑发育受损和残疾(38,41]。引人注目的是,受伤的风险和残疾增加7倍甚至在“晚期早产婴儿的34个妊娠36周(42- - - - - -45]。因此,即使残疾的风险很小的变化也会大量现实世界的影响。

4所示。是什么原因导致早产后受伤吗?

虽然神经发育障碍的病因后,早产无疑是多因素的,有相当多的证据表明,暴露在围产期分(嗨)是一个主要的过敏原46]。反过来,这可能是增强或调制缺氧暴露之前,感染/炎症、痉挛,胎盘损伤(47- - - - - -52]。此外,婴儿暴露在许多临床干预措施。值得注意的是,未出生的孩子现在通常暴露于母体合成糖皮质激素治疗有效。尽管类固醇治疗是最符合成本效益,在胎儿医学挽救治疗,它不是没有一些胎儿的潜在风险。

5。倍他米松和地塞米松

它备受争议——是否有材料之间的新生儿的结果差异的两个主要合成用于产前糖皮质激素治疗,尽管这些化合物只在一个甲基的取向不同。例如,它已经表明,倍他米松,而不是地塞米松可以降低室旁脑栓塞的早产儿的风险(4]。此外,倍他米松与更好的生存和风险降低有关不良结果(53),和更好的神经发育和更少的听力问题54]。相比之下,其他没有发现差异(55,56),一个研究表明地塞米松减少脑室内出血的风险比倍他米松(56]。相反,倍他米松可能更加明显影响抑制胎儿的运动和心率变异(46,47]。总的来说,有一个引人注目的缺乏信息的影响这些类固醇对神经结果或胎儿缺氧的反应,和很少有正式的比较。

6。糖皮质激素在产后缺血脑损伤的影响

糖皮质激素的作用期间和之后嗨在啮齿动物似乎是变量。临床中,使用糖皮质激素治疗以减少脑水肿,但糖皮质激素的临床试验在缺血性中风,颅内出血,动脉瘤性蛛网膜下腔出血、创伤性脑损伤没有展现出任何明确的治疗效果(57]。在成年大鼠缺血或实验研究在体外通常建议增加受伤时糖皮质激素有侮辱前事先(范围1 - 48小时)[58- - - - - -65年]。立即预处理据报道没有影响,而慢性postinsult尾状核治疗减少损伤,但没有影响其他大脑区域(60]。

相比之下,在新生大鼠产后7天(P7),当大脑成熟相当于轻度早产婴儿(66年,67年),治疗preinsult提前48小时(4)显著降低损伤(68年- - - - - -74年]。相比之下,糖皮质激素没有保护如果(0到3 h)之前或之后嗨(68年,75年),和post-HI治疗死亡率增加75年]。产前治疗(胚胎天17、18和19)也与减少生存在缺氧当天出生后(76年]。

损伤可能是由葡萄糖摄取减少和能源利用率,加速ATP损失,和过度的Ca^{2 +}动员在缺血,增强excitotoxic和炎症反应post-ischemia [59,61年,62年,77年- - - - - -80年]。相反,神经保护稳定ATP生产相关,糖酵解通量的维护(70年,81年,82年]。可能会有成熟依赖对糖皮质激素的反应,在一定程度上依赖脑代谢(83年- - - - - -85年]。支持,preischemic高血糖在P7减少损伤大鼠由于能源保护86年- - - - - -88年]。

然而,这可能是一个物种依赖反应作为新生的小猪高血糖增加伤害,尽管能源保护89年]。缺血后高血糖也不保护物种(90年,91年]。在成年动物葡萄糖可以增加、减少或不影响损伤(58,59,92年- - - - - -99年],临床上仍颇有争议的控制血糖是否会影响结果缺血后(One hundred.]。然而,糖尿病孕产妇与儿童神经发育不良的结果,这是强烈与孕产妇高血糖(101年]。此外,高血糖在早产儿是与发病率和死亡率的增加有关102年]。

7所示。糖皮质激素如何影响胎儿吗?

糖皮质激素是有据可查的强烈影响胎儿的行为和心血管功能(103年- - - - - -106年]。例如,单个的临床课程孕产妇地塞米松在妊娠绵羊为0.7,当大脑发育大致符合人类胎儿28到32周(107年),与急性,瞬态的增加意味着与颈动脉和股动脉血压血管阻力,股动脉的血流量下降,胎儿心率短暂下滑心动过速(图紧随其后1)[106年]。有持续亏损的昼夜模式胎儿心率变异性孕产妇地塞米松后3天。同样,在近期怀孕的羊,当胎儿大脑发育大致相当于人类这个词(107年,108年),临床倍他米松政权与胎儿脑灌注减少,增加脑代谢活动(109年]。在早产胎羊,产妇的临床剂量地塞米松减少的数量和持续时间interburst间隔(110年也相应增加,胎儿脑电图的连续性,这表明糖皮质激素暴露增加大脑的功能成熟(数字2和3)。其他影响包括有趣的发现在短期内胎儿羊接触地塞米松Na-K-ATPase活动增加和紧密连接表达式(111年,112年]。这可能是重要的,因为在新生儿老鼠,地塞米松治疗前嗨与血脑屏障减少渗漏和减少在P7嗨脑损伤和好,但不是P21 [103年]。

没有数据表明糖皮质激素暴露是否会影响早产胎儿缺氧适应能力。然而,在短期内胎儿羊孕产妇地塞米松孕产妇注射24小时(2)之前温和isocapnic缺氧,这不会引起明显的神经损伤,与受损的心血管反应,与严重的心动过缓在缺氧和酸中毒增加第二次注射后,8个小时而没有影响第二次注射后3天(113年,114年]。尽管抑制垂体轴函数(115年),低剂量的地塞米松增强血糖反应在短期羊胎儿缺氧(116年]。

8。糖皮质激素对大脑活动的影响早产胎羊:潜在的调节作用?

我们最近表明,产妇的临床病程地塞米松与显著的大脑活动失调有关健康早产儿胎羊,包括损失的正常浇注脑电图波形振幅,并诱导癫痫(数据2和3)[110年]。在这种范式,胎儿血糖是暂时性的增加,峰值~ 4 - 6 h孕产妇敏捷治疗后(106年,110年]。没有脑损伤后复苏的5 d。癫痫在生命早期大鼠(117年),和其他设置118年),可以通过预处理对后损伤诱导神经保护机制,例如,通过诱导保护性基因变化。因此,它是合理的,此活动可能是有益的因为严重神经早产的风险(36]。

警告这个可靠的假设是在暴露于预处理侮辱,如癫痫,它通常需要建立前几天保护(119年- - - - - -122年]。如果只有几个小时之间的刺激和HI侮辱,然后敏化发生(119年- - - - - -122年]。因此,损伤可能发生与原本无害的侮辱。在此设置高血糖和更大的瞬态活动后糖皮质激素的接触可以让大脑更容易嗨。癫痫样的瞬变与更大的受伤嗨的早产胎羊(123年),可能会增加受伤的细胞的代谢压力使他们容易受到进一步缺氧(124年]。高血糖增加葡萄糖利用率在胎儿125年),增加神经代谢和代谢需求生病的细胞(126年,127年]。再次,虽然这些数据是不确定的,他们认为潜在的风险。

9。糖皮质激素和嗨胎儿

而值得注意的是,考虑到建立糖皮质激素的临床使用威胁早产,我们已经能够确定只有一项研究对你好损伤胎儿的影响。在短期内胎儿羊,Ellit和他的同事报道,慢性预处理(颈动脉闭塞引起的缺血前48小时)没有影响后续缺血性脑损伤(128年]。相反,在培养胚胎大鼠基底前脑细胞暴露于地塞米松oxygen-glucose剥夺之前增加伤害(77年];这种损害可以否定通过谷氨酸受体封锁。可能这些保护老鼠之间的对比结果,在羊没有影响,增加伤害在体外,可能与物种或脑损伤的具体模型,或产妇治疗后血浆水平较低而直接新生儿注射。欣赏也是至关重要的,糖皮质激素的剂量反应影响神经细胞生存能力和生存既窄又u型(129年]。

10。结论

鉴于惊人有限的信息是否糖皮质激素保护或使敏感嗨在早产胎儿脑损伤130年]相当关心的是糖皮质激素被认为是潜在的围产期神经保护制剂(84年,85年]。最近发现上面讨论的临床过程产妇地塞米松接触触发大脑活动的重大变化,包括癫痫样的事件现在提出了一种可能性,孕产妇糖皮质激素可能是保护和破坏,根据之前的精确计时早产胎儿和婴儿暴露在一个嗨的侮辱。这些概念表明,与新生儿学的方方面面,时间就是一切!(131年)反过来,接触时间的变化很可能解释的,而变量影响产妇治疗人体临床试验提出以上。进一步系统的临床和基础科学研究,梳理出这些因素至关重要。

确认

本研究在新西兰的健康研究委员会的支持下,奥克兰医学研究基金会和新西兰彩票拨款委员会。

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