文摘
产妇怀孕复杂化人类哮喘是一种常见的疾病。流行病学研究发现,怀孕期间哮喘的风险增加了许多贫困新生儿的结果包括增长限制,低出生体重、早产、新生儿复苏,死胎。哮喘因此代表了一个重要的社会卫生负担,可能会影响孩子的终身健康的女性患有哮喘。我们的研究发现,母亲在怀孕哮喘诱发胎盘功能障碍和胎儿发育扰动性特定的方式。这些改变开发可能增加代谢疾病的风险在成年后的儿童哮喘的母亲,尤其是女性。在这篇文章中,我们将讨论当前可用的证据支持这一假设的孩子有哮喘的母亲可能是终身的健康并发症的风险,包括糖尿病和高血压。
1。介绍
哮喘是一种非传染性慢性疾病,主要的健康、社会的社会和经济负担。哮喘是通常被视为一种慢性肺的炎症状态与气道重塑,可逆的气道阻塞,和支气管痉挛伴随着频繁的喘息症状,咳嗽和气短。基因易感个体发生,通常是由接触过敏原,运动,或病毒感染。导致其症状的机制可以多样化的建议有很多这种慢性疾病的表型(1]。慢性疾病相关的主要问题是如何阻止他们,有效治疗疾病,减少障碍。我们的研究工作集中在下一代的一级预防和管理条件在当前一代的女性。本文认为机会临床改善妊娠胎儿的结果复杂,哮喘,特别是关于减少后代代谢性疾病的风险。
哮喘是最常见的慢性疾病在澳洲怀孕复杂化,影响12%的孕妇,可能增加到20%在接下来的5年(2]。澳大利亚新南威尔士州的流行病学研究我们发现,母亲在怀孕期间哮喘的风险增加贫困新生儿的结果包括增长的数量限制,低出生体重、早产、新生儿复苏,死产(3]。这些发现与国际协议的报告结果怀孕复杂化哮喘(4,5]。哮喘因此代表了一个重要的社会卫生负担,预计将影响孩子的终身健康的女性患有哮喘。
的在子宫内环境可以导致胎儿和婴儿塑料改变诱发他们晚年疾病(6]。特别是低出生体重已被证明是与心血管和代谢疾病的风险增加(6]。此外扰动在胎儿发育不仅限于宫内生长受限(IUGR),但与出生体重在正常范围内(7]。实验动物的研究已确定,与疾病风险相关的潜在机制在成年和表明后代特定风险限制增长的那些动物在子宫内其次是加速某些身体隔间的补偿性增长,特别是脂肪量未到期(8]。对人类的研究显示,出生体重之间的关系,后来疾病发展是独立的社会经济地位和贡献的成人生活方式因素,增加疾病风险(7]。这些发现了一起预测适应性反应(PAR)假说9),开发生物预测外部产后环境基础上在子宫内条件和随后改变其发展优化预测的环境中生存。这种生存策略增加生存的机会生育年龄在晚年健康后果的风险。
的在子宫内机制发展微扰大致分为四个方面:(1)表观遗传学,线粒体功能(2),(3)器官和组织发展,和(4)内稳态控制系统(7]。孕产妇疾病在怀孕期间可能会导致胎儿不当调整其发展通过这四个机制从而导致个人和外部环境之间的不匹配。我们有证据表明,母亲在怀孕期间哮喘是一种疾病,会导致胎盘功能障碍和胎儿发育微扰(10]。基于我们的研究结果(3)和大量的工作由其他人(11),我们认为产妇哮喘有代际影响并增加疾病风险的后代10,12]。此外,这些扰动可以性特定,女性减少规模以应对孕产妇哮喘的存在虽然他们不是增长限制(< 10出生体重百分位数)[13]。男性胎儿似乎继续增长通常针对孕产妇哮喘(13]。然而如果哮喘恶化的恶化,那么女性胎儿仍然是小而不是增长限制,而男性被增长限制或交付响应不利早产或流产14]。这些特定的改变开发可能增加代谢疾病的风险在成年后的儿童哮喘的母亲在我们下面的机制13,15- - - - - -22]。
2。胎盘血管阻力增加怀孕复杂化哮喘
动物研究已经证明,胎盘是重要的调节胎儿心血管系统的发展。胎盘血管床仍然在整个妊娠泠占主导地位的国家。胎儿的血液循环是直接由胎儿心输出量,是维护和常数相对于大多数怀孕的最后一半大小。当胎盘血管阻力增加,胎儿心脏调整心输出量通过改变其增长保持一个常数中风胎盘体积和供应。在羊的胎盘血管阻力增加模式有重要影响等胎儿生长受限,心肌肥大,低氧血和高血压23]。本研究提供的证据表明,胎盘血管功能和形态学改变可以在胎儿心血管发育有不利影响。
我们的研究表明,胎盘血管结构和功能(15)显著改变性别的方式在母亲面前哮喘。在哮喘产妇胎盘结构改变男性胎儿的胎盘,显著降低毛细管体积(16]。其他结构性变化在男性胎儿的妊娠的胎盘复杂化哮喘母亲在哪里接受高剂量吸入糖皮质激素包括降低毛细管长度和绒毛长度(16]。胎盘血管功能的研究发现,男性和女性从哮喘妊娠胎盘血管扩张性能力降低了建议增加血管阻力的存在(15]。胎盘血管阻力的增加可能有影响在子宫内心血管疾病的发展在儿童哮喘的母亲。
3所示。改变稳态控制怀孕复杂化哮喘
稳态控制可能是一个机制,有助于发展扰动通过改变激素平衡的设置点和改变组织许多激素敏感性。接触过多孕产妇产前糖皮质激素锁骨中段的一个例子是一个稳态控制点。胎盘,11β-hydroxysteroid脱氢酶(11β-HSD2)保护胎儿免受内生的潜在有害影响孕产妇糖皮质激素,作为一个屏障更高水平的皮质醇在母亲(24]。胎盘合胞体滋养层的主要功能同工酶是11β-HSD2转换皮质醇可的松。多余的糖皮质激素对胎儿和潜在的不利影响与改变“胎儿规划包括增长(减少25,26],减少肾肾单位数量(27),重组的胎儿垂体肾上腺轴(28]。几项研究已经描述了一个减少11活动之间的关系β-HSD2和出生体重减少或宫内生长受限(29日,30.]。
过度暴露于糖皮质激素在肾发展的一个关键时间点已经被证明可以减少肾单位数量和使个体易患高血压在晚年27]。唐et al。31日)报道,产前暴露于过量的糖皮质激素与食盐过敏有关高血压大鼠模型的成年子女由于减少肾11β-HSD2。在人类中,胎盘11β-HSD2活动和皮质醇曝光在子宫内与血压有关在3岁32]。每个单元增加皮质醇暴露与血压(增加1.6毫米汞柱32]。人类和动物的雌性更容易增加皮质醇暴露在子宫内,随后发展在成年后高血压由于海拔的肾素-血管紧张素系统(33]。
我们孕妇患有哮喘的前瞻性研究表明,哮喘本身而不是吸入类固醇治疗产妇哮喘对胎儿的影响最大。我们发现哮喘的女性不使用吸入类固醇治疗有较小的女性新生儿术语(13]。这减少妊娠晚期胎儿生长,显著减少胎盘11β-HSD2活动和显著减少女性胎儿肾上腺状态(13]表明女性婴儿哮喘的母亲产前暴露于更高浓度的糖皮质激素可使他们易患心血管疾病。如果母亲在怀孕期间使用吸入糖皮质激素治疗哮喘有显著增加胎盘11β胎盘-HSD2活动的女性。我们最近也发现,吸入类固醇不穿过胎盘,影响怀孕期间胎儿肾上腺状态(19)表明,只有改变内源性产妇胎盘11中皮质醇浓度和调整β-HSD2活动影响胎儿生长在怀孕复杂化哮喘。我们最近报告了类似的性胎盘11的具体调整β倍他米松暴露后早产胎盘-HSD2活动。胎盘11β-HSD2活动增加女性胎盘和肾上腺状态改变男性胎盘(但没有变化34]。这些研究表明,在病理妊娠女性胎盘调整11β在应对孕产妇糖皮质激素环境-HSD2活动。然而,没有相应的数据表明,男性的胎盘有能力调节胎盘11β应对孕产妇-HSD2活动环境。这可能是一个机制,赋予女性胎儿的生存优势相对于男性胎儿,但会增加心血管疾病的风险在以后的女性相对于男性的生活。
4所示。微分线粒体基因表达在怀孕复杂化哮喘
病理生理学机制导致高血压和糖尿病的发展包括受损的线粒体氧化磷酸化和线粒体生物起源导致心肌和内皮功能障碍35)和胰岛素抵抗和胰岛β细胞衰竭(36),分别。最近胎盘研究报告,改变一些线粒体基因和蛋白质等妊娠并发症的产妇肥胖(37,孕产妇艾滋病病毒感染的治疗38),孕产妇营养不良(39),和缺氧40]。微阵列研究胎盘已经确定的线粒体基因改变的母亲在怀孕期间哮喘在雄性和雌性22]包括ATP合酶2 b4 (ATP2B4),细胞色素p450 (CYP19A1) catechol-O-methyltransferase (COMT的),coproporphyrinogen氧化酶(CPOX)和苹果酸脱氢酶2 (MDH2)。3 -磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)和MDH2是酶催化反应在糖酵解和三羧酸循环在线粒体代谢途径)。CPOX在血红素(Fe)生产有着重要的作用,对血液中氧气运输是至关重要的。转移酶是一种重要的儿茶酚胺代谢和分解代谢如多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素。其中一些基因改变性尤其是哮喘妇女的胎盘,包括GAPDH只是改变了男性,尽管MDH2, COMT的,CPOX减少女性妊娠的胎盘复杂化哮喘。的存在和没有吸入糖皮质激素用于哮喘治疗怀孕期间也影响了线粒体基因表达,与MDH2 COMT的,CPOX基因表达增加胎盘的女性的母亲怀孕期间使用这些吸入类固醇。因为它提出了线粒体的编程的关键是适应使胎儿在子宫内生存在一个贫穷的环境(41,42),这些基因的表达改变可能导致发育微扰怀孕复杂化哮喘,但这需要进一步检查。
5。性具体胎盘基因表达和蛋白质功能及其在妊娠胎儿生长的关系复杂化哮喘
众多基因改变男性和女性胎儿的妊娠的胎盘复杂化哮喘已报告(12,17,19,21]。然而大多数的基因变化被观察到专门的女性胎儿,伴随着这一性低出生体重。全球基因变化评估使用微阵列识别性的具体效果,这样女性胎盘的妊娠并发哮喘有59基因变化与胎盘的男性(6基因变化22]。的主要基因网络改变女性胎盘与炎症相关的基因,细胞增长,扩散表明这些途径有助于降低女性的增长(22]。炎症基因表达的差异也被证实表明女性胎盘的妊娠并发哮喘增加了一系列炎症基因的表达相对于男性胎盘(17]。相反男性胎儿通常持续增长的慢性、孕产妇哮喘(13)由于增加生产的igf - 1 (43和有限的全球基因表达的改变22]。
响应性糖皮质激素和糖皮质激素受体的敏感性似乎核心差异发育微扰怀孕复杂化哮喘。女性胎盘功能和增长似乎依赖于接触皮质醇而男性出现糖皮质激素耐药,与细胞因子基因表达的结果依赖于脐带血皮质醇浓度在女性而不是男性17]。我们有报道,女出生体重与脐带血皮质醇负相关,但没有这样的协会存在于男性(44]。我们最初提出,这些差异在响应中皮质醇是由于性胎盘GR的具体差异α糖皮质激素受体的生物活性异构体。然而在整个胎盘组织(44),在体外研究[18),GRα蛋白表达不随哮喘或两性。这种差异可能会赋予不同的胎盘11β-HSD2活动我们已经讨论过,但它也可能与GR的差异有关α蛋白质的功能。另一种解释是,细胞因子基因表达依赖于脐带血皮质醇浓度在女性而不是男性17]。它已被观察到在体外迅速处理胎盘外植体,女性胎盘抑制胎盘细胞因子生产皮质醇的存在,但这不是观察到男性胎盘,即使受体蛋白质含量是相同的(18]。有几个亚型的糖皮质激素受体在胎盘中表达的45可能与GR的]α对性别特定的糖皮质激素敏感性的差异,这是目前在我们实验室的调查的主题。
多项研究表明,表观遗传改变GR可能导致GR蛋白表达的差异(46]。母亲在怀孕期间压力被确认为增加GR基因的甲基化和增加唾液皮质醇浓度在新生儿3个月(47]。孕期膳食蛋白质限制老鼠导致表观遗传修饰的GR和增加的GR表达蛋白在肝脏的后代48]。这些研究提供证据表明,表观遗传修饰的GR可能影响蛋白表达水平,然而,目前没有证据表明胎盘GR epigenetically修改在母亲面前哮喘因为GR蛋白质浓度不不同组或性行为。因此,我们继续关注发布平移修改和GR蛋白质功能。
性的具体差异发展扰动由于胎盘基因表达和蛋白质功能的差异在怀孕复杂化哮喘与发育相关扰动和可能导致疾病风险。初步证据与童年增长将支持这一假设。
6。童年成长怀孕复杂化哮喘
我们跟随一群孕妇()从1999年到2007年在纽卡斯尔和计划跟进目前的孩子年龄范围从6-13年。大量的信息关于孕产妇哮喘严重程度、哮喘治疗怀孕期间使用,交付细节,收集和新生儿的结果从这个队列,并且已经生成了大量的出版物在孕产妇健康怀孕期间14,49- - - - - -52),胎盘功能(17,18,22),和胎儿生长43]。我们初步调查的儿童这个群体(在年龄18个月)展示了改变儿童的增长轨迹母亲怀孕期间哮喘。这些数据表明,尽管nonasthmatic母亲没有偏离他们的孩子出生增长轨迹,从他们出生体重百分位数预计,40%的儿童哮喘的母亲已经偏离这个轨道(图18个月的年龄1),绝大多数(78%)显示加速增长也称为“赶超增长。“有趣的是有性别差异的孩子2个标准差远预测的增长轨迹与60%的女性显示加速增长相对于男性的40%。孩子在这个初步研究没有显著不同与孕产妇和新生儿的特点包括母亲的年龄、BMI、孕产妇烟草使用、妊娠、平价、出生体重、出生体重百分位数,或胎盘重量。这群是整个群体的代表性样本。
(一)
(b)
7所示。加速增长和代谢综合征
人类和动物的研究提供了证据,低出生体重随后迅速产后体重增加与成人肥胖相关,糖尿病,心血管疾病和过早死亡8]。大部分的加速体重增加是脂肪组织的形式而不是精益组织大量研究报告主要沉积在腹部虽然通常总脂肪增加整体(8]。研究从英国、丹麦和芬兰报告,成年人是小胎龄仍有更大的腹部脂肪含量相对于成人相似的身高,体重,年龄,和性8]。增加腹部脂肪容易使人衰老增加高血压和糖尿病的风险。腹部脂肪的存在增加了交感神经系统活动的刺激激活肾脏肾素-血管紧张素系统,导致周围血管收缩和高血压53]。改变的其他机制在子宫内和可能导致高血压的发展是微血管结构和功能(54)和改变垂体肾上腺功能(55]。的在子宫内2型糖尿病的机制,有助于后续发展提出了表观遗传,专门与组蛋白乙酰化作用和随后的镇压Pdx1,转录因子,参与了胰腺的发展尤其是在β细胞发展(56]。胰岛素抵抗和2型糖尿病的以后发展的结合增加肥胖导致增加脂类分解和循环脂肪酸,炎症,线粒体功能障碍和异常的胰岛素信号(57]。后来生活事件的确切顺序诱发糖尿病出现不确定性。然而加速增长和肥胖的风险目前最强的指标。
8。随后的研究从怀孕复杂化的儿童哮喘
现在怀孕复杂化的新生儿结果哮喘特征包括出生体重,住院治疗上,和出生缺陷。长期的结果是有限的,只有两项研究,研究开发的儿童哮喘的母亲。戈登et al。58)报道说,有一个显著增加神经异常在1岁儿童哮喘的母亲与管理不善的哮喘。Shatz等人报道儿童之间没有差异,在15个月大的时候,怀孕期间的妇女哮喘控制哮喘和非哮喘女性(59]。这些研究没有跟进的两个孩子在2岁。也将是重要的决定是否有任何长期影响哮喘的治疗儿童发展和成人疾病的风险。很少有研究调查孩子们长期来确定当早期发育而导致的病理生理变化扰动可辨别的,没有证据表明在怀孕复杂化哮喘。
9。未来的研究
除了跟踪的同年龄组儿童暴露在母体怀孕期间哮喘决定他们对疾病的易感性在以后的生活中,有许多悬而未决的问题。确切的在子宫内和早期生活机制改变免疫、代谢和心血管的母亲的后代的发展与哮喘和识别的生物通路,可以针对预防干预措施尚未被描述。一些地区可能在适当的哮喘动物模型解决目前有限的几种小鼠模型(60)和一只羊模型(61年的过敏原引起哮喘。这些模型可以用于妊娠相关研究和后代跟踪,和使用说明的机制,有助于改变健康结果以及测试妊娠相关或早期干预措施。哮喘动物模型也可以用来辨别哮喘对儿童健康的影响的结果分别从哮喘治疗效果的影响,不能在人类出于伦理方面的原因。这是因为它是不合时宜的随机治疗哮喘妇女没有哮喘治疗方案以确定哮喘的影响。
10。临床意义
当前的研究哮喘在怀孕期间对胎儿生长发育的影响已经确定,慢性哮喘,不管其严重性,和急性哮喘发作导致胎儿的贫穷的结果。在怀孕期间使用吸入型皮质类固醇激素控制哮喘保护胎儿免受母亲哮喘炎症的影响,减少发作的发病率进而减少胎儿的不良结果的风险。这项工作表明,哮喘控制和合理使用吸入类固醇怀孕是一个重要的干预。然而哮喘的长期效应及其对胎儿的治疗尚未定义。
11。结论
相结合,这些研究表明,产妇哮喘的存在可以影响胎儿生长,新生儿健康和发展。的扰动观察胎盘功能和胎儿生长显示胎儿研究院产妇在怀孕期间哮喘的预测适应性反应。孕产妇哮喘对胎儿发育的影响性具体,并建议女性胎儿可能更表示的代谢性疾病的风险更大的曝光和敏感性对糖皮质激素浓度的变化和加速增长的早期生活相对于男性。信息从动物研究表明,成人健康明显受到这些扰动的影响。然而在人类军团需要进一步调查,和当前孕产妇哮喘和怀孕军团将提供进一步的证据作为儿童和成年子女在未来进行了研究。