它的长和短:端粒的作用成人疾病的胎儿起源

文摘

胎盘功能不全、孕产妇营养不良和其他原因的宫内生长受限(IUGR)可以显著影响短期增长和长期的健康。IUGR之后,有一个心血管疾病和2型糖尿病的风险增加。这些疾病的病因是开始被阐明,通过增加氧化应激和早衰或细胞衰老和DNA损伤特性的目的可能是这些疾病过程的发起者。本文将探讨端粒和端粒酶生物学的领域可以显著影响体内各种组织IUGR的结果。

1。宫内生长受限和胎盘机能不全

世界卫生组织(世卫组织)估计,婴儿低出生体重发生率(激光焊)在北美大约是7% (1),通常被认为是出生体重低于2500克。进一步在激光焊子分类分类是胎儿宫内生长受限(IUGR)未能达到基因增长潜力,由于损害子宫内环境和一般定义为小于正常出生体重的第三百分位。IUGR可以异构引起的胎儿、胎盘和孕产妇的因素。胎儿因素包括遗传异常、多次妊娠和感染(2],而孕产妇IUGR的因素包括营养不良、药物摄入量,高血压、I型或妊娠期糖尿病,持续缺氧由于心血管疾病或高海拔(2]。IUGR胎盘机能不全是一个常见的原因,占IUGR的~ 60%,包括减少胎盘发育,异常滋养层入侵到母体蜕膜,前置胎盘,胎盘梗死[3,4]。人类胎盘机能不全的研究和动物模型证明跨胎盘营养转移率下降。具体来说,IUGR胎儿的特点是改变在氧气供应5- - - - - -7),葡萄糖和氨基酸供应(8- - - - - -10与胎儿甘油三酯(增加),11,12]。由于缺少氧气和营养平衡,改变胎儿这些稀缺资源重定向到大脑,心脏和肾上腺,离开身体其他组织更严重的增长限制,导致不对称IUGR [13,14]。这种再分配的营养供应导致肌肉发达和减少身体脂肪的百分比的增加这些婴儿持续整个童年和成年生活15,16),通常与胰岛素敏感性的变化和代谢综合征的其他标记(17,18]。这些观察和其他为增长的变化在子宫内生活可能使后代增加疾病的风险在以后的生活中,或健康和疾病的发育起源的概念(DOHaD)。

2。健康和疾病的发育起源

激光焊婴儿主要存在的风险增加围产期发病率和死亡率(19]。然而,通过大卫•巴克和他的同事们的工作理念,进一步存在出生体重之间的关系和风险增加发展中疾病,包括冠心病、2型糖尿病和高血压在晚年被公认为次要关注激光焊婴儿(20.,21]。初以来的观察,低出生体重之间的关系,其次是一个迎头赶上的快速增长导致成人疾病的风险增加报道的人口研究和在许多IUGR动物模型(22,23]。

巴克和他的同事们推断,在开发过程中关键的时期,胎儿适应并编程在子宫内环境,之后建立了胎儿表型(24]。这是“节俭的表型”假说的基础上,哪里有胎儿宫内环境遇到之间的不匹配,和[exuterine环境一个人长大25]。这可能导致血糖和胰岛素在赔偿方面相对路径由一个富裕环境使后代更容易受到成人疾病(25]。

研究这一现象,一些IUGR动物模型已经被开发出来,通常进行的猴子,猪,羊,啮齿动物(26]。动物模型使用不同干预策略导致IUGR和一些最广泛使用的方法包括营养模型与降低热量或蛋白质的摄入量;手术或utero-placental血流病变如子宫动脉结扎;糖皮质激素治疗;和增加产妇压力等高温(26]。这些动物模型显示IUGR的后代,但不表现出相同的成人疾病的表现,这可能取决于特定的IUGR模型利用(27]。虽然这些模型已经洞察疾病进展与激光焊,还有很多东西要被理解的分子途径会导致成人疾病。最近的研究表明端粒长度和端粒酶活性的影响在不同的组织,这可能影响疾病进展和产后生活中加速细胞老化。

3所示。端粒生物学和细胞衰老

细胞衰老可以引发的“批判性”短或无上限的端粒(s) (28]。端粒DNA组成的串联重复发现染色体末端的保护他们免受不当DNA融合,DNA断裂和防止DNA缩短成编码DNA (29日]。他们保护DNA末端形成一个保护帽与单个链端粒和端粒结合蛋白包括TRF1、威胁TRF2, shelterin等(30.]。端粒维持全酶在细胞中,端粒酶。它由一种酶蛋白质组件,端粒酶逆转录酶(叔)和一个RNA模板组件,组件(TERC)端粒酶RNA。TERC广泛表达,但叔表情管制十分严格,只存在高表达在生殖细胞,干细胞,~ 90%的癌症细胞系包含一个功能端粒酶(31日]。没有功能性的端粒酶,细胞发生细胞分裂将会进步的端粒缩短,导致telomere-dependent复制衰老和无法分裂进一步达到“批判性”短的端粒长度时(32,33]。过早衰老发生都非常短的端粒不能当细胞遇到压力包括氧化应激会导致端粒功能障碍,端粒脱帽或其他DNA损伤。这些压力可以引发DNA损伤反应或衰老途径,包括p53-p21 ARF通路rb通路(34,35]。平均循环白细胞端粒长度已被证明是一个好的指示器的衰老和衰老相关疾病(36),但只有一个非常短的端粒能发起一个DNA损伤反应变得衰老或凋亡[37]。

端粒酶也可能表现出其他extra-telomeric功能参与基因表达、DNA损伤反应,细胞凋亡调控和可能的线粒体和氧化应激的保护作用[38- - - - - -40]。端粒酶在线粒体的作用是一个新兴的话题,最近的研究表明,端粒酶可能促使的细胞核,线粒体氧化应激条件下,让脆弱的基因组DNA端粒的缩短和/或损坏,可能导致过早衰老细胞(40]。由于其作用在细胞凋亡和衰老,端粒酶/端粒生物学中的作用探讨繁殖,胎盘发展,过早老化后IUGR [41- - - - - -47]。这些主题将进一步探索。

4所示。生殖细胞的端粒和端粒酶功能

生殖细胞是重要的,因为他们确定所有的细胞的端粒长度设置在我们的身体和下一代48]。卵巢癌早期发展也极大地影响了孕产妇营养和增长,它已被证明,营养不良会影响卵巢的大小,卵泡发育和青春期开始49- - - - - -52]。在卵母细胞,高发展中卵母细胞的端粒酶活性存在但显著减少在成熟53,54]。一旦受精进行端粒酶活性急剧上升,但下调细胞通过分化(53- - - - - -55]。演示的重要性在卵母细胞端粒酶活性,mTert老鼠^{- / -}被用来表明,必须有一个功能为适当的生殖细胞端粒酶形成和生育能力。叔^−−/老鼠显示不育由于众多原因存在于人类包括减数分裂染色体联会受损和重组,与更多的生殖细胞减数分裂(月初优先逮捕56,57]。类似的问题可能发生在人类不孕症,可能表现出端粒酶活性之间的联系,端粒和生殖细胞健康(58]。事实上,似乎有一个直接的联系在luteinised颗粒细胞端粒酶活性高,较高的胚胎植入,怀孕期间在体外受精(42]。

今天,妇女怀孕推迟尝试怀孕(因此也可能遇到困难59]。这种生育率下降的原因可能是,在某种程度上,端粒功能障碍和DNA损伤生殖细胞受到终身积累可能的活性氧(ROS)诱导损伤的端粒的目的。事实上,ROS-induced端粒缩短/脱帽一直在观察卵母细胞或胚胎植入前的胚胎导致细胞死亡或衰老在相对较长的端粒长度60,61年]。此外,卵子发生在胎儿早期开始,在那里可以接触到一个老母亲的环境。最近的一篇论文表明,母体营养不良可以显著影响小学,中学,和窦的卵泡数量在成年人的老鼠的后代,与降低因素参与folliculogenesis,卵巢类固醇生成,和排卵52]。此外,雌性老鼠被暴露于营养不良在开发过程中已经被证明通过生殖衰老第一次性经验的年龄比较早控制相比同行(62年]。有人建议这些效应可能是由于氧化应激增加,如有增加卵巢蛋白羰基含量和hyperoxidized Prx3 [52]。治疗与抗氧化剂N-acetyl-L-cysteine (NAC)已被证明延迟卵母细胞老化,提高卵母细胞质量和垃圾的大小(63年]。此外,端粒长度拉长,端粒酶活性在卵巢的短期NAC治疗(63年]。

干细胞也容易老化和ROS损伤。在人类和老鼠,端粒缩短干细胞数量作为生物年龄(63年,64年]。寿命,端粒缩短,增加氧化应激可以显著减少干细胞的自我更新和增殖能力室(65年,66年]。这最近被证明发生在发展早期,随着激光焊婴儿的干细胞数量显示改变的能力比正常的干细胞。低出生体重内皮细胞集落形成祖细胞(LBW-ECFCs)来自脐带血已被证明形式相比更少的殖民地控制,且要花很长的时间来出现,并显示改变的能力激增,迁移,形成芽和管在体外(67年]。LBW-ECFCs也显示减少毛细血管网络在活的有机体内当注入在老鼠和基底膜基质插头可能是基因表达的增加的结果反血管增生的基因包括血小板反应蛋白1 (THBS1)与控制[67年]。此外,研究发现,出生体重之间的关系,内皮祖细胞的浓度在脐带血,激光焊婴儿有最低浓度相比,高出生体重婴儿(68年]。

这些研究表明,端粒健康可能开始在生殖细胞的发展过程中,当一个胎儿仍在发展中。这些诱人的结果表明宫内不良环境会影响端粒对未来几代人的健康。

5。在胎盘端粒和端粒酶

胎盘是一个器官,被设计成侵入母体组织允许产妇血的充足供应交货胎儿的氧气和营养。为了达到这个目标,extravillous滋养层细胞迁移和入侵的孕产妇螺旋动脉壁蜕膜和子宫肌层69年]。在怀孕的头几个星期,有快速增长的细胞在一个相对缺氧的环境。端粒酶活性最高在妊娠早期,胎盘滋养层和活动减少通过怀孕的时间期限(41,70年,71年]。正常的端粒酶活性与HIF-1相关α表达式,显示诱导通过绑定两个HIF-1 hTERT表达式αconsensus-binding网站hTERT启动子(72年]。孕产妇动脉循环开始,有三倍上升intraplacental氧浓度(73年),这就可以解释正常通过HIF-1端粒酶活性下降α从93.5%积极的端粒酶活性在妊娠早期绒毛膜绒毛和62.5%的第二和第三阶段绒毛膜绒毛(71年]。有趣的是,在妊娠与IUGR复杂和/或子痫前期有端粒酶活性下降和hTERT染色相比,胎盘滋养层控制在26岁至39岁之间周(71年,74年]。此外,减少或缺乏端粒酶活性与不利的结果也可以在怀孕的,如自然流产、宫内胎儿死亡(41]。相反,在包虫囊状的摩尔怀孕有端粒酶活性的增加和hTERT染色伴随控制细胞生长和分裂形成的质量(70年,75年]。

进一步说明胎盘端粒酶活性和低出生体重之间的关系,金正日和他的同事们进行了一次不和谐的双胞胎研究中,较小的双胞胎在哪里发现有显著减少胎盘端粒酶活性与正常出生体重的双胞胎(43]。正常的怀孕有长端粒(76年),并与IUGR怀孕复杂和/或子痫前期有胎盘端粒缩短控制相比,但这缩短并不明显脐带血(44,74年]。与端粒缩短,研究发现减少凋亡蛋白bcl - 2和upregulation衰老标记p16和p21 IUGR胎盘(44]。这些效应可能是由于氧化应激标志物的增加在脐带血和DNA损伤IUGR胎盘(77年]。

6。端粒和端粒酶发展健康的起源和疾病

胎盘功能不全导致激光焊和IUGR可以有一个广泛的不利影响胎儿发育,除了刚出生的小。目前很多研究专注于“编程”或可能发生的表观遗传修饰,在子宫内,长期坚持78年),但其他的干扰也包括增加发生氧化应激可以有广泛的影响。有趣的是,最近的研究涉及ROS在改变染色质重塑酶和组蛋白修饰,控制基因表达(79年]。在人类中,妊娠并发症包括IUGR和子痫前期已被证明增加标记的氧化应激和抗氧化防御系统的母亲和新生儿(80年- - - - - -83年]。氧化应激可导致脂质过氧化,蛋白质损伤和DNA损伤可引起细胞凋亡,如果严重,或细胞可以退出细胞周期进入过早衰老。已经有越来越多的证据表明,细胞衰老导致疾病的发作,并可能是开始在子宫内。低出生体重在动物身上的研究表明p21增加细胞周期抑制剂p16和甲基化的改变和p53的表达在不同的组织包括肾脏和胰腺β肽(45,47,84年,85年]。更高水平的ROS一直以这些组织,包括增加压力适配器蛋白质,这已被证明对减少寿命有显著影响(45,86年]。ROS在这些组织可以导致DNA损伤,和一个更大的研究表明DNA单链断裂,缩短端粒和氧化应激增加主动脉组织的低蛋白恢复幼崽(46]。这种类型的DNA损伤可以激活DNA损伤反应,包括p16-Rb通路和p53-p21途径清除受损细胞的复制人口阻止突变引起和被复制。端粒缩短或休息也可以打开这些反应在一个细胞,并研究发现一个不良子宫内环境和较短的端粒长度之间的联系在以后的生活中在人类和动物研究[46,87年,88年]。端粒磨损也与心血管疾病和动脉粥样硬化(89年- - - - - -93年和2型糖尿病94年- - - - - -96年]。

随着年龄的增长,他们获得更多的衰老细胞,伴随着各种老化疾病包括动脉粥样硬化89年]。如果这开始在年轻的时候积累这些衰老细胞可能不仅内在器官更快的时代,但他们可能会影响邻近的细胞通过分泌细胞因子改变,细胞外基质蛋白和生长因子,导致进一步的改变在衰老器官和组织(97年]。贝克和他的同事们设计了一个诱导转基因系统progeroid消除p16表达衰老细胞的小鼠模型在活的有机体内。衰老细胞的损失足以延缓与年龄相关的疾病的发生在脂肪,这些小鼠骨骼肌,眼组织[98年]。此外,当这个间隙p16表达衰老细胞发生在以后的生活中,各种老化疾病的进展是减毒98年]。这项研究表明,衰老细胞的积累在组织参与生成与年龄相关的器官疾病和他们的去除可以预防或延迟组织功能障碍和扩展健寿。可以实现与维护端粒和端粒酶活性和修复氧化应激和DNA损伤,从而降低衰老细胞组织(图1)。

7所示。视角

有越来越多的证据指向不成熟细胞老化是一个贡献者穷人产后IUGR病人的结果会导致成人疾病的风险增加。可能出现的问题是否早期衰老IUGR的发病是一个原因或结果?然而,端粒长度和完整性越来越强烈的分子标记细胞老化的许多研究包括心血管疾病、2型糖尿病、和整体健康和长寿95年,96年,99年)(图2)。缩短端粒长度在年轻的成年人在宫内接触压力(88年)可能会使这些人早发性各种老年性疾病。端粒缩短的增加可能是由于产后赶上快速增长在组织端粒酶活性水平或由于重新分配使之抑制端粒酶的细胞核强调组织。改变细胞代谢是IUGR的标志(One hundred.),这些代谢变化,提升ROS生产可以增加端粒缩短或诱导端粒功能障碍导致过早衰老,(101年)可能保持永久受损细胞(102年]。相反,端粒功能障碍本身引起新陈代谢和线粒体功能的改变可能会导致进一步的代谢和氧化应激解除管制各组织(103年]。各种IUGR模型中观察到的诱导代谢综合征可能是由于衰老细胞的早期和增加积累在一定组织。pro /抗氧化平衡是显著影响IUGR孕妇(81年,83年]。产后抗氧化剂白藜芦醇治疗防止食源性代谢综合征在IUGR大鼠(104年]。未来的研究描述子宫的作用环境对端粒和端粒酶动力学和过早衰老将导致新知识在健康和疾病的发育起源背后的病因导致新的治疗方法如端粒酶疗法可能意味着改善IUGR的过早出现成人疾病的结果。

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