文摘
胎儿适应胎盘机能不全改变产后体内代谢稳态骨骼肌减少葡萄糖的氧化率,影响胰岛素作用,氧化纤维的比例也会降低。在动物模型的宫内生长受限(IUGR)骨骼肌纤维较少myonuclei出生时。这意味着,成肌细胞,纤维myonuclei积累的唯一来源,是妥协。胎儿胎盘功能不全而导致的低血糖和低氧血症是并发症。血氧不足提升循环儿茶酚胺和慢性hypercatecholaminemia被证明能降低胎儿肌肉发展和增长。我们已经找到证据,适应在肾上腺素能受体表达谱的成肌细胞和骨骼肌IUGR羊胎儿与胎盘机能不全。的关系β肾上腺素能受体的变化IUGR胎儿因为Adrβ2表达水平下降和Adrβ1表达水平不受影响肌纤维和肌母细胞增加。这种适应性反应抑制胰岛素信号,成肌细胞结合,纤维肥大和葡萄糖氧化。此外,这个β肾上腺素能受体表达谱持续至少第一个月IUGR羊羔,降低脂肪酸动员。骨骼肌的发育编程肾上腺素能受体部分解释了代谢和内分泌IUGR的后代的差异,并对代谢的影响可能导致微分养分利用率。
1。介绍
宫内生长受限(IUGR)影响10 - 15%的婴儿出生在美国,多达24%的婴儿出生在发展中国家(1,2]。在世界范围内,IUGR第二围产期发病率和死亡率的主要原因早产(后面3),是一个主要的诱发因素在产后生活(代谢紊乱4,5]。SGA由于IUGR出生的孩子更容易患胰岛素抵抗和肥胖在年轻的年龄6- - - - - -8]。作为成年人,这些个体面临更大的2型糖尿病的发病率,高血压和其他健康问题(9- - - - - -12]。事实上,IUGR的后代是18倍更容易患上代谢综合症的后代出生在一个适当大小的胎龄(AGA) [10,13]。早产儿也可能倾向于代谢紊乱。虽然AGA出生时,这些婴儿出生和术语,因为他们之间经常growth-restricted口服摄入的蛋白质不能匹配水平由胎盘(14]。骨骼肌~占身体的40%的质量,因此在代谢体内平衡中起着重要作用。骨骼肌的生长和新陈代谢受到很多因素的影响,包括营养可用性,生长因子,和内分泌信号。在这篇文章中,我们将关注在胎儿肾上腺素能系统的角色适应子宫内的侮辱改变成长,发展,在骨骼肌代谢设定值晚期妊娠和产后的生活。
2。IUGR条件:血氧不足、低血糖和Hypercatecholaminemia
频繁导致IUGR胎盘机能不全(15),它可以发生自发地从确诊病因。随着胎儿的增长,阻碍胎盘不能跟上增加胎儿的营养需求,导致慢性胎儿在妊娠晚期低血糖和低氧血症。这些条件提升循环儿茶酚胺浓度(16]。适度血浆去甲肾上腺素和肾上腺素浓度升高,胎儿低血糖症(17- - - - - -19),但极大地提高血氧不足(20.,21]。胎儿肾上腺嗜铬细胞包含oxygen-sensitive K+渠道,刺激儿茶酚胺分泌低血氧含量,而内脏神经发展(21,22]。在人类和鼠IUGR胎儿血氧不足增加血浆儿茶酚胺浓度和羊水的5倍23- - - - - -25]。血浆肾上腺素和去甲肾上腺素升高在IUGR胎儿羊胎盘机能不全是已知的病因26- - - - - -28]。儿茶酚胺法通过g蛋白耦合的受体,Adrα和美国存托凭证β(29日,30.),表达多个亚型(α1,α1 b,α1 d,α2,α2 b,α2摄氏度,β1,β2,β3)具有独特的生理和药理特性(31日]。受体表达模式确定组织如何应对儿茶酚胺,主要和骨骼肌表达Adrβ1,美国存托凭证β2亚型,但美国存托凭证β3、美国存托凭证α亚型也在场。甚至在健康的怀孕,短暂的绳遮挡和Poseiro效应导致瞬态时期的胎儿血氧不足和低血糖32,33),使胎儿有必要有一个保护机制保护葡萄糖和氧气。骨骼肌~占65%的胎儿葡萄糖消耗和代谢功能是对内分泌调节(34),使其成为葡萄糖和氧气的主要网站保护。
3所示。胎儿IUGR条件的适应性反应
全球胎儿血氧不足和低血糖会影响新陈代谢,和响应取决于侮辱的持续时间。我们已经表明,急性(< 1小时)胎儿血氧不足抑制分子通过增加循环胰岛素分泌去甲肾上腺素和肾上腺素(耶茨和灰砂,未发表),然后激活抑制性Adrα2受体胰腺β肽(20.,26,35,36]。高循环儿茶酚胺和低胰岛素浓度的组合有助于hyperlactatemia,酸中毒,hypocarbia胎儿(37)(耶茨和灰砂,未发表)。我们推测,这反映了一个临时减少骨骼肌葡萄糖氧化为神经组织多余的葡萄糖和氧。伴随着这种短暂的应对机制,是增加了能源生产利用nonglucose基质。为了说明这一点,骨骼肌与脂肪酸氧化相关酶调节在胎鼠子宫动脉结扎后24小时(38),和脂肪酸动员率绵羊胎儿增加低血糖(6小时后17]。此外,更大比例的氨基酸是转移这些胎儿羊的氧化(39,40]。胎盘功能不全引起慢性胎儿血氧不足和低血糖的状态,因此hypercatecholaminemia和抑制葡萄糖的氧化是持续的。因此,内分泌和代谢适应开发保护胎儿的营养降低骨骼肌蛋白质合成和生长(能源要求41- - - - - -43]。因此,氨基酸氧化率胎羊低血糖(8周后恢复正常41]。同样,动员脂肪酸的能力是减少在短期IUGR羊胎儿(44- - - - - -46]。除了较低的氧化代谢,IUGR胎儿诱发肝葡萄糖生产和科里循环(47),利用无氧糖酵解产生的乳酸在骨骼肌对葡萄糖基质(47,48]。由肝脏乳酸清除率稳定IUGR胎儿血浆乳酸浓度,仅创建轻微hyperlactatemia [47]而敏锐地血氧过低的胎儿。因此,长时间的营养或缺氧产生代谢变化,可能解释为适应胎儿血液循环中儿茶酚胺水平。
长期血糖过低的胎羊之间做比较和胎盘机能不全(血氧过低的和低血糖)表明,血氧不足的倾向大于低血糖诱导代谢适应,可能是因为更多的肾上腺素能活性与血氧不足有关。慢性低血糖增加蛋白质分解和氨基酸氧化率,降低血浆胰岛素和葡萄糖吸收,和胎儿增长速度放缓,但瞬态响应和euglycemic恢复正常化这些参数在几天内(39,49]。相反,在胎羊胎盘机能不全,euglycemic校正失败恢复葡萄糖稳态或提高增长率和事实上加重低氧血症和hypoinsulinemia,导致酸中毒(50]。因此,与胎盘机能不全相关的代谢变化依赖于胎盘氧供应和不能缓解通过消除营养不足。
4所示。骨骼肌发育适应IUGR的条件
骨骼肌的轨迹发展和增长放缓IUGR胎儿。IUGR胎儿超声测量表明,肌肉减少(51,52),和动物研究表明营养限制损害纤维形成(53,54]。肌肉纤维数量、大小和代谢表型发展独特的胎儿阶段,因此这些方面的肌肉形成和生长的影响不同取决于胎儿的时机侮辱(图1)。光纤数字是由肌细胞生成(新纤维的形成),而发生在3个不同的阶段和完成在晚期妊娠早期(55,56]。融合的主要肌小管产生祖细胞在妊娠前三个月,创造小的支架,辅助肌管形成在妊娠前三个月的结束。最后一波的二次(有时称为三级)肌管填充的空间没有被现有的纤维和完成在晚期妊娠早期肌细胞生成。在早期营养侮辱或mid-gestation干扰肌管的形成和减少骨骼肌纤维密度。例如,孕产妇营养限制mid-first和mid-second怀孕在羊的数量降低了二次纤维/纤维束在胎儿longissimus dorsi肌肉(57]。在peri-conception怀孕的母羊从营养不良中恢复,二次纤维密度也较低的在胎儿半腱肌肌58]。尽管IUGR可以导致孕产妇营养限制在妊娠早期,胎盘机能不全不会引起胎儿血氧不足和低血糖直到妊娠后期,最有可能的肌细胞生成完成后(53,54]。因此,胎盘机能不全将减少损害肌肉纤维增长在更大程度上比总纤维数量。
通过纤维肌发生后,肌肉增长持续肥大,需要成肌细胞合并增加基因组DNA含量(59- - - - - -65年]。Myonuclei合并之前蛋白质积累,和肌肉纤维的大小依赖于DNA含量(59- - - - - -63年]。因为肌肉纤维myonuclei postmitotic, DNA积累取决于公司的新核从成肌细胞66年]。事实上,50 - 99%的总骨骼肌DNA含量逐年积累的(60]。在胎羊胎盘机能不全,骨骼肌纤维含有myonuclei少于纤维从控制胎儿,导致少33%的DNA, RNA少40%,减少76%蛋白质/纤维(53,54]。人类胎儿被诊断为IUGR也减少骨骼肌DNA含量在妊娠后期,但正常protein-to-DNA比率(67年]。我们的初步证据表明,肌原性的细胞群中较小的IUGR胎儿骨骼肌成肌细胞,分离出IUGR胎儿羊繁殖和分化可能以较慢的速度比从控制分离胎儿(耶茨、灰砂和性命,未发表)。这种情况表明,低myonuclei内容IUGR骨骼肌纤维的主要限制因素的增长,IUGR肌母细胞受损。
组织学测量显示一个小比例的oxidative-to-glycolytic在某些骨骼肌肌纤维,这是另一种机制,通过这种机制胎儿发育适应性降低肌肉氧化代谢。在绵羊的胫骨cranialis,新形成的二次纤维表达myosin-heavy链为II型(糖酵解)纤维完全,但在正常情况下,~ 60%的I型纤维染色阳性(氧化)myosin-heavy链的开始第三阶段(56]。光纤类比率继续转向氧化纤维直到出生后几周(54,68年]。在一起,这些数据显示出多方面的缺陷IUGR骨骼肌生长,这体现在成肌细胞发育编程降低myonuclei内容和改变纤维表型,从而防止正常代谢调节。
5。肾上腺素的干预:儿茶酚胺改变监管的信号
适应在骨骼肌生长和新陈代谢似乎通过慢性暴露于循环儿茶酚胺(图2)。事实上,静脉注入去甲肾上腺素或肾上腺素8天减少血浆胰岛素和血有限公司2、增加血浆乳酸和减缓下肢肌肉增长速度在胎儿羊(否则不妥协69年]。儿茶酚胺选择性地损害直接影响骨骼肌胰岛素信号和间接通过抑制胰岛素分泌胰腺β细胞(70年,71年]。在正常情况下,胰岛素调节肌肉代谢通过刺激葡萄糖摄取,糖原生成,葡萄糖氧化,并通过Akt2蛋白质合成和MAPK-Erk1 2信号通路(72年- - - - - -74年),通过刺激通过Akt1(脂类代谢73年]。胰岛素也促进成肌细胞增殖和分化75年- - - - - -77年通过激活通过IRS1 Akt2 [73年,77年- - - - - -79年),并增加在胎儿骨骼肌蛋白质合成(80年,81年)和肌管源于孤立胎儿肌母细胞(82年]。然而,在胎儿胎盘机能不全羊血浆胰岛素减少78% (20.,26,69年,83年)和骨骼肌Akt2含量40% (48]。此外,在成年大鼠长期注射了肾上腺素,胰岛素政府更有效地刺激IRS1酪氨酸磷酸化,IRS1复杂的PI3K和SHP2,和一种蛋白激酶磷酸化在骨骼肌84年]。在成年人中,注入多巴酚丁胺(Adrβ1受体激动剂)敏锐地减少葡萄糖氧化率和增加骨骼肌脂质氧化率(85年]。舒喘灵(Adrβ2受体激动剂)对葡萄糖氧化率没有影响但略增加脂质氧化85年]。此外,儿茶酚胺激活皮下脂肪酶释放脂肪酸从脂肪储存86年,87年),这可能有助于代替葡萄糖作为肌肉代谢底物(Akt1表达式不改变儿茶酚胺(48])。
一个主要的发展适应应对慢性儿茶酚胺暴露是Adr的肾上腺素的信号通过修改变更β表达式。在其他组织调查结果表明,美国存托凭证β1,美国存托凭证β2,美国存托凭证β3有subtype-specific影响胰岛素信号。在脂肪细胞中,美国存托凭证β1,美国存托凭证β3刺激减少胰岛素信号通过解偶联IRS1磷酸化(88年,89年),美国存托凭证β1抑制胰岛素激活心肌的一种蛋白激酶(90年]。相反,美国存托凭证β2增强胰岛素激活MAPK-Erk1, 2在卵巢癌细胞(91年),已被证明在小鸡直接刺激成肌细胞增殖和老鼠92年,93年]。然而,我们发现,Adr的表情β2是减少肌母细胞分离IUGR羊胎儿(表1;灰砂耶茨,未发表的结果),也就是说,肾上腺素能增强胰岛素信号降低。与此同时,成肌细胞Adrβ1,美国存托凭证β3、抑制刺激增殖和分化,正常表达。同样,美国存托凭证β2 mRNA表达减少下肢骨骼肌的IUGR胎儿绵羊和管理7天去甲肾上腺素注入,但Adrβ1,美国存托凭证β3表达保持正常(SW灰砂陈和X,未公开的数据)。最终的结果是一个更大的抑制影响骨骼肌胰岛素信号,随着胰岛素分泌减少,会影响肌肉纤维和成肌细胞增殖,纳入insulin-driven葡萄糖代谢。此外,骨骼肌Adrβ2继续减少胎盘insufficiency-compromised羊羔在一个月的年龄,表明自适应Adrβ概要文件在产后代谢紊乱可能是一个因素。
6。胎儿适应坚持产后生活
低血糖和血氧不足缓解出生,但节俭的代谢适应持续到产后生活(4,5]。孩子与生俱来的SGA减少骨骼肌质量随着婴儿和骨骼肌质量以较慢的速度通过四岁AGA同行相比94年- - - - - -96年]。手臂肌肉大小减少在婴儿出生时和3、6和9个月大的时候(97年)和上臂围和肌肉面积少8岁(98年]。同样,IUGR羊羔大大降低出生时体重和半腱肌的肌肉中蛋白质含量(53,99年),每日蛋白质吸积在生命的最初几个月放缓(53]。作为成年人,SGA-born个人肌肉少了,更多的体内脂肪与肌肉比例(One hundred.- - - - - -103年,减少肌肉力量(102年,104年]。腹部和腿部肌肉减少健康男性19岁和22岁105年50岁),和总肌肉较低,68年,70岁(103年,106年,107年]。在羔羊和小猪,IUGR也损害血管的围产期发展架构68年,108年]。这可能反映出细胞无法刺激血管生成(109年,110年)和可能的起源与代谢综合征相关改变灌注特点,包括血管阻力,降低反应肾上腺素能调节,内皮功能障碍(111年]。人口的出生后,成肌细胞形成完全静止卫星细胞发展沿着肌肉纤维的基板(54,112年]。这些人口控制肌肉生长和修复,一生积累在胎儿发育和遭受IUGR的条件。因此,成肌细胞增殖和分化的损害负责胎儿骨骼肌肉增长放缓也将解释肌肉增长速度放缓儿童和成人精益质量降低。
节俭的代谢表型发展在子宫内出生后也依然存在。在12岁,SGA-born儿童表现出相似的基础代谢率与AGA-born同行相比,但一个更小的一部分能源生产将葡萄糖氧化和更大的分数从脂质氧化113年]。持久性IUGR骨骼肌葡萄糖氧化率有限,可以与多种因素有关。首先,减少总肌肉需要更少的能量。这个场景解释了系统性葡萄糖氧化的低利率,但并不能解释阳性葡萄糖摄取减少(113年,114年]。Dulloo [115年,116年)假设第二个因素降低骨骼肌葡萄糖氧化:葡萄糖是优先分配给脂肪组织,以补充损耗的脂肪储存。这个“葡萄糖再分配假说”已经应用到产期IUGR以及复苏后随着年龄的增长长期营养限制(117年]。然而,SGA-born个人继续展示在他们的生活节俭的葡萄糖代谢,补充脂肪储备后,这表明侮辱的时机是重要的代谢表型的持久性。证据的持久性发展适应包括减少oxidative-to-glycolytic纤维比例在胎儿营养限制和八个月大的羊在成熟猪归类为小牛出生时(远小于同窝出生的)(45,118年]。骨骼肌活检年轻人常见的男性出生SGA揭示减少胰岛素信号酶(如PI3K, p85α,p110β,PKCζGlut4)尽管正常胰岛素受体的内容(119年]。在老鼠身上,胰岛素信号通过Akt减少后代从大坝在怀孕期间暴露在缺氧或营养不良的环境中(120年]。综合来看,这些研究表明,持续的反应是没有完成后脂肪商店补充而是产品的新养分利用率置位点由胎儿发育编程建立IUGR条件。这一现象被黑尔斯和巴克4,5]“代谢失调”,但内涵的一个障碍可能只适用,因为这些人受到一生的饮食超过他们的营养需求。
7所示。总结
胎盘功能不全导致的条件限制胎儿骨骼肌肉发展和增长降低肌纤维的容量维持葡萄糖体内平衡。改变肾上腺素能受体表达谱的成肌细胞和骨骼肌IUGR羊胎儿表明,增长率放缓和节俭的新陈代谢的结果是慢性儿茶酚胺暴露在子宫内胎儿的适应。Adr的比例β2美国存托凭证β1下降IUGR骨骼肌,肾上腺素能调节促进胰岛素抵抗,降低成肌细胞结合,减少纤维肥大,低利率的葡萄糖氧化。骨骼肌肾上腺素能受体在子宫内的发育编程有助于解释代谢和内分泌的差异IUGR的后代,和对代谢的影响可能导致微分养分利用率和需求。