文摘
子痫前期是一种常见的妊娠并发症与产妇发病率和死亡率高,宫内胎儿生长受限。有大量的证据表明,子宫胎盘血流的减少这种综合症的结果有毒的缺氧,血管生成和抗血管新生的失衡因素、炎症,和疯狂的免疫力。女性治疗子痫前期也有心血管和肾脏疾病的风险增加。目前还不清楚如果心血管和肾脏疾病风险的增加是由于残余和子痫前期或进步的影响内皮损伤或从共享子痫前期和心脏疾病之间的风险因素。此外,看来endothelin-1信号可能发挥核心作用与子痫前期相关的高血压。在这篇文章中,我们讨论新兴数据在子痫前期的发病机制和评估治疗的选择。
1。介绍
子痫前期,human-pregnancy-specific疾病定义为高血压和大量蛋白尿的发生在一个原本健康的女人或妊娠20周后,发生在约2 - 8%的怀孕(1,2]。它是最常见的妊娠并发症的发病率不断增加在世界范围内,它与重要的产妇发病率和死亡率有关,约占全球每年50000人死亡(3,4]。从而减少孕产妇死亡率75%在1990年和2015年之间被认为是千禧年发展目标的一部分,世界卫生组织(世卫组织)国家(5]。子痫前期的风险因素包括未产妇,multifetal妊娠,早期历史的子痫前期,肥胖、糖尿病、血管和结缔组织抗磷脂抗体抗体及严重性疾病如系统性红斑狼疮、年龄> 35岁在第一次怀孕,吸烟,非裔美国人的种族。在初次分娩的女性中,有一个民族差异的风险在非裔美国妇女是白人女性的两倍,风险也是非常高的来自印度和巴基斯坦的女性(6]。这些风险因素之间的联系和子痫前期了解甚少。民族的差异风险建议很强的遗传因素的作用在子痫前期的发病机制。大多数子痫前期的病因理论表明,引发的疾病是一连串的组合异常孕产妇炎症反应、内皮细胞激活/损伤与疯狂的血流动力学环境,和疯狂的免疫力7- - - - - -12]。结合疯狂血管的导火索,免疫和炎症反应还有待阐明。在这篇文章中,我们讨论新兴概念在子痫前期的发病机制和检查治疗的选择。
2。子痫前期的发病机制,血流动力学变化
子痫前期胎盘缺氧和/或缺血,过度的氧化应激,与内皮功能障碍。缺血性胎盘的可溶性因子释放到孕产妇等离子体过程中扮演着重要的角色在接下来的内皮功能障碍,这种疾病的最突出的特征。最近的数据表明,内皮功能障碍在子痫前期结果从一个反血管增生状态由高循环水平的可溶性Fms-like酪氨酸激酶1 (sFlt1)和可溶性endoglin与低水平的proangiogenic胎盘生长因子等因素(PlGF)、血管内皮生长因子(VEGF)。胎盘使sFlt1大量,但循环单核细胞也被证明是一个额外的来源sFlt1在子痫前期9,10]。偏高的水平sFlt1已经记录在子痫前期(女性13),这种高水平可能早在子痫前期发病(12),子痫前期的严重程度可能与sFlt1的水平(13]。因此sFlt1充当一个强有力的和VEGF抑制剂PIGF绑定这些分子的循环和其他目标组织,如肾脏。与这些观察结果一致,管理sFlt1怀孕的老鼠产生一个类似子痫前期与高血压、蛋白尿、水肿(14),而vegf治疗癌症患者已被证明导致癌症患者(高血压和蛋白尿15]。因此大量的证据表明,过度sFlt-1过程中扮演着重要的角色在子痫前期表型的诱导sFlt-1降低VEGF结合受体,减少内皮一氧化氮合酶的磷酸化(以挪士)VEGF的影响在减少以挪士的高潮16]。
虽然一直在传统上认为子痫前期是一种自限性疾病,解决胎儿和胎盘交付后,一些研究已经表明,这种母性发作后的内皮功能障碍可以持续多年子痫前期(17,18]。最近的分析证实,子痫前期的历史是与心脏的风险翻倍,脑血管和周围性血管疾病相比,女性没有这样的一个风险因素(19- - - - - -22]。此外,这样的女人也被证明有肾脏疾病的风险增加,如局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)和微蛋白尿。妊娠并发子痫前期后出生的那些孩子也已证明是高危并发症如糖尿病,心血管疾病和高血压(23,24]。的发病风险增加没有定义,但建议因素包括胎儿营养不良,表观遗传修饰,产后增长加速度(25]。此外,内皮功能障碍和其他血管扰动观察子痫前期实际上开始在怀孕早期,尽管严重血管结果成为明显的妊娠20周后应该考虑这是一个很重要的问题,在设计的治疗和预防干预措施。这甚至可能构成挑战的整个概念诊断和治疗这种疾病作为妊娠20周后开始的问题。
3所示。证据表明炎症在子痫前期的发病机制
正常怀孕引起孕产妇生理变化以适应胎儿和胎盘,胎儿胎盘以及产品的单位,如胎盘液,微粒子,microchimeric细胞。在正常怀孕,转向th2型免疫反应,保护婴儿从Th1-type(细胞毒性)的反应可能会损害婴儿产品,如白介素2,白介素、干扰素和肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)。因此炎症似乎是适应性免疫反应之间的联系和子痫前期的发生。系统性炎症在子痫前期似乎支持优势Th1-type反应(26]。瑞德曼等人最初提议,子痫前期起源于夸张孕产妇血管炎症反应(27]。符合这一观察,一些研究显示大量的可溶性中性粒细胞激活的标志在子痫前期28- - - - - -30.),而其他人则证明放大炎症激活补体系统在子痫前期(31日]。具体来说,细胞因子肿瘤坏死因子和白介素6 (il - 6)升高preeclamptic女性。然而,炎症是子痫前期的原因的作用是削弱了几项研究未能找到一个强大的和一致的联系增加炎症状态和子痫前期的临床症状32,33]。与这些观察结果一致,孕妇过度炎症和细胞因子水平高,就像那些有严重感染,并不总是开发子痫前期。
4所示。一个统一的假设在子痫前期:疯狂的内皮素和硝酸氧化信号
胎盘是最中央机关在子痫前期的发病机制。除了产后情况下,胎盘也取消了疾病。此外,胎盘,胎儿是子痫前期的发展的必要条件也会发生在摩尔怀孕。一个重大进步在子痫前期的发病机制的理解是优秀的这种疾病动物模型的发展。使用这些模型,例如,减少子宫灌注模型(34],它已经表明,发生高血压、蛋白尿,内皮功能障碍与sFLt1和preproendothelin水平升高有关。此外,内皮素A受体拮抗剂完全规范化管理高血压在这个模型中,而这个对手没有影响正常怀孕的控制(34]。在第二个模型动物管理过多sFLt1模仿子痫前期,内皮素信号和共同提高内皮素拮抗剂废除这种高血压反应。这表明,高血压与过剩sFLt1在子痫前期依赖于内皮素信号(34]。可溶性endoglin(生)是另一种抗血管新生因子隔绝与子痫前期胎盘和血液的女性。生抑制转化生长因子的绑定(TGF)β的受体,导致下游调控一氧化氮合酶(35]。因此提高sFlt1和sEng似乎损害一氧化氮生成和激活endothelin-1信号与高血压和恶化的孕产妇内皮功能障碍(36,37]。利用基因敲除小鼠模型,表明老鼠缺乏内皮一氧化氮(以挪士)高血压、胰岛素抵抗、高脂血症,减少一氧化氮(NO)的生产(37- - - - - -40]。一些,但不是所有的研究,表明NOS3多态性导致降低生产与高血压(40)和/或子痫前期。最后,李等人最近表明,缺乏以挪士加剧了子痫前期增加引起的表型sFLt1妊娠的雌性老鼠(41]。虽然这些动物研究不能直接推断他们照亮人类内皮素传输和可能机制以挪士影响血管内皮功能的变化会引起这种综合症的发病机制。另一种体液中介一直在子痫前期是relaxine评估的作用。Relaxine是6-kilodalton黄体分泌的多肽激素,在怀孕期间母体血液循环。其管理业务和/或政府在怀孕期间会导致快速和持续的血管舒张产妇流通。因此,似乎是一个重要的激素来评估疾病与血管收缩有关,比如,子痫前期。持续血管扩张性行为与孕产妇relaxine似乎极度依赖onvascular内皮生长因子如明胶酶进而激活内皮血管扩张性通路(ET) B /一氧化氮(42- - - - - -44]。然而,尽管松弛素确实显著升高血清的女性在怀孕后期,血清松弛素水平没有影响血压,肾血管阻力,肾血流量、肾小球滤过率(GFR)女性在妊娠晚期或子痫前期(45]。
图1说明了子痫前期胎盘缺血如何激活级联改变endothelin-1之间的平衡和不,导致观察到的内皮功能障碍,高血压和蛋白尿。
5。肾脏在子痫前期发病机制新概念
孕产妇的表型影响内皮损伤肾最好的理解,肾小球endotheliosis,广义肿胀,空泡形成内皮细胞的情况(46,47]。看来VEGF起着至关重要的作用在维护正常的肾小球内皮完整性。此外,在体外血管生成的研究已经表明,外源性VEGF和PlGF或抗体sFlt-1能扭转preeclamptic等离子体的抗血管新生作用[44]。它已被证明,足细胞损伤和减少特定足突细胞蛋白质表达导致蛋白尿在子痫前期。在最近的一项研究中,王等人表明,尿排泄的足突细胞特定的蛋白质,如podocalyxin, nephrin, Big-h3显著升高与子痫前期(女性48]。
6。治疗子痫前期:镁硫酸、阿司匹林、钙、抗氧化剂,内皮素拮抗剂
目前主要治疗子痫前期是只要他/她生下这个宝宝是最谨慎的提高孕产妇和胎儿的健康。
6.1。硫酸镁
这是最有效的代理与子痫前期预防子痫的女性。它具有抗癫痫作用以及血管舒张。研究表明,硫酸镁减少使用在子宫,脐,女性胎儿动脉与子痫前期(48,49]。然而,预防癫痫的机制在子痫前期可能独立血管生成因素的变化,作为一个研究没有发现血管生成因子水平的改变在preeclamptic女性给予硫酸镁,相比安慰剂控制(50]。硫酸镁也规范化胎盘interlekin-6分泌在子痫前期的模型(51),支持其好处的一些可能开车从抗炎行动。
6.2。阿斯匹林
因为炎症似乎扮演了一个重要的角色在子痫前期的发病机制,有些研究人员研究了阿司匹林在预防和治疗子痫前期的角色。虽然有些小单中心研究表明阿司匹林的好处在子痫前期52,53),更大的多中心试验显示很少或没有影响(54,55]。可能的解释缺乏再现性的好处包括子痫前期的异质性,在较大的研究与治疗的好处明显只有在小的子集,以及可能的发表偏倚的小型研究的积极成果。达德利等人进行了分析,提出了可能的好处在子痫前期抗血小板药物。大荟萃分析显示,阿司匹林使用子痫的发生率减少了17%,和胎儿和新生儿死亡人数减少了14%,与72名妇女需要治疗受益一个女人(56,57]。可能受益于阿司匹林在预防子痫前期及其血管并发症的可能不只是来自一个抗炎作用,但从一个公认的效果恢复凝血恶烷之间的平衡和血管内皮。在使用阿司匹林预防子痫前期,必须考虑在胃肠道的毒性和对肾功能的影响58]。
6.3。钙
钙补充剂已经被一些建议在预防子痫前期(适度的好处59]。然而,一个大,随机试验补充钙的莱文未能发现任何好处(2通用日报)给女性在怀孕早期预防子痫前期(60]。世卫组织的另一个随机,对照试验显示,尽管钙补充不降低子痫的发生率,减少不良结果似乎在女性发达子痫前期(59]。因此,钙补充建议在人口与低钙摄入量(61年]。
6.4。抗氧化剂
为了应对数据表明氧化应激增加,错乱的抗氧化机制发生在子痫前期(62年),一些人主张在治疗子痫前期使用的抗氧化剂。与阿司匹林和钙,小型研究建议一个好处,但迄今为止最大的研究由罗伯茨等人没有好处(63年]。至于维生素A和E,一项研究显示,糖尿病患者低水平与子痫前期(64年),而另一项研究显示,低水平的维生素A和E preeclamptic妇女在尼日利亚北部[65年]。一个多中心、随机、双盲试验的补充维生素C和E在怀孕早期高危女性由世界卫生组织(世卫组织)并没有阻止子痫前期(66年]。符合这些观察,最近的系统性评价抗氧化剂政府在怀孕早期预防子痫前期发现没有好处67年]。
6.5。内皮素拮抗剂
由于内皮素一氧化氮似乎通过内皮素加剧sFLt1-induced preeclampsia-like表型,有些研究人员研究了内皮素对抗治疗子痫前期的好处。endothelial-A受体拮抗作用已被证明是有益的在子痫前期的一些动物模型。ambrisentan管理在一个模型,一个内皮素拮抗剂,改善肌酐清除率和足突细胞抹杀ENOS-deficient老鼠sFlt1老鼠(68年]。治疗Ambrisentan也减少蛋白尿和改善着endotheliosis经典的肾脏preeclamptic动物(69年]。然而,使用内皮素拮抗剂在怀孕早期人类还没有尝试,因为他们也可以引起出生缺陷在一些研究[70年]。可能这些代理可能有更好的安全性如果用于妊娠晚期,但需要更多的研究来建立他们的安全设置。目标仍然是寻找治疗和预防措施,可以降低孕产妇和胎儿死亡率从子痫前期71年]。
6.6。利用一氧化氮捐助者
自从子痫前期与减少合成血管舒张药和血管收缩剂的合成增加,研究人员试图调查可能的治疗效益使用在治疗和预防子痫前期没有捐赠者。动物数据表明,慢性一氧化氮封锁与高血压、蛋白尿、肾功能降低(72年,73年]。与这些观察结果一致,利用一氧化氮捐助者表明利益在一些人类研究[74年- - - - - -77年]。在一个案例中,一个成功的怀孕之后使用一氧化氮捐助者硬皮病患者有子痫前期的怀孕前(77年]。然而,直到这是大规模的验证,使用这些前瞻性随机研究一氧化氮捐助者不能推荐在所有的病人。他们应该考虑在选择病人,如硬皮病患者(78年]。
7所示。在发病机理未解决的问题
7.1。产后子痫前期/子痫和抗血管新生的理论
产后子痫前期(高血压和蛋白尿的发生)或产后子痫(发生高血压、蛋白尿和癫痫)分娩后挑战至高无上的胎盘缺血的概念随着这种综合症的发生的关键因素。在这种情况下,胎盘已被删除,从而消除反血管增生的来源因素,创造环境,帮助触发血管级联。虽然产后子痫可能发生子痫前期的进展,可能之前很少发生子痫前期和构成的诊断挑战79年]。Larsen称产后子痫前期的风险增加的因素,如身体质量指数(BMI) > 30,产前高血压疾病,剖腹产,非裔美国人的种族(78年]。更多的教育提供者和病人可能有助于预防晚期产后子痫(79年]。
7.2。血栓素合酶的作用
自1985年以来,我们已经了解到,异常的止血、凝血障碍发生在子痫前期和子痫(80年]。这似乎与一个失衡增加血管收缩剂(凝血恶烷)和降低血管舒张药(环前列腺素)母体血液中81年]。与这些观察结果一致,增加血栓素合酶一直在观察蜕膜和滋养层细胞与子痫前期胎盘的女性。最近,一些调查表明,减少血栓素合酶基因的甲基化与血管表达的增加在子痫前期82年]。如何改变凝血恶烷合成酶基因表达发挥到疯狂的抗血管新生环境还有待建立。一个假定的链接可以减少DNA甲基化可能会增加血栓素合成酶在中性粒细胞,渗透孕产妇触发炎症血管平滑肌和血管内皮。这最终导致内皮功能障碍,高血压,水肿。
8。结论
积累的证据是帮助阐明子痫前期的发病机制,显示胎盘之间复杂的联系和血管缺血,受损的血管生成,血管炎症和内皮功能障碍。如果摄动endotheil-1 endothelin-1 /不平衡信号和/或中断都被证明是子痫前期的最后共同通路感应,这个概念会有巨大的转化潜力的影响。现在需要转化的研究显示这一新兴概念可以应用于促进早期诊断和治疗。