文摘
子宫内的应力诱发的风险增加成人疾病通过“胎儿规划机制。氧化应激可以由几个条件,如产前缺氧、孕产妇不足和营养过剩,过多的糖皮质激素暴露。氧化剂分子作为信号因子的作用“胎儿规划通过表观遗传机制进行了探讨。氧化应激与失调的具体目标基因,我们就可以制定治疗策略,防止器官功能障碍的编程的后代。
1。介绍
本文地址的新兴角色氧化剂分子“胎儿规划”。氧化应激与生成活性氧(ROS),它们都有生理和病理的角色在胎盘1),胚胎(2),和胎儿3- - - - - -5]。我们将地址最近的评论和当前的研究,目前的证据确定氧化应激对胎儿的影响,以及它可能导致的永久改变后代通过编程机制。
2。子宫内的压力和“胎儿规划
流行病学证据和动物模型研究已经确定了一个明确的低出生体重之间的联系和高血压的发病率增加,II型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和肥胖(6- - - - - -9]。这是首次报道了大卫·巴克博士与逆出生体重和死亡率之间的关系由于心血管疾病(10- - - - - -12)和收缩压(13]。随后,婴儿出生体重高于正常的代谢紊乱的风险会增加,作为成年人(14,15]。广泛的研究导致识别额外的因素,包括改变营养、糖皮质激素暴露和产前缺氧宫内压力启动“胎儿规划(8,9]。
成人疾病之间的关系(如高血压、胰岛素抵抗、糖尿病)和出生体重形成u形曲线展示与低风险增加(10- - - - - -12)和高出生体重(16,17]。子宫内的压力影响后代的影响受到侮辱的严重程度和持续时间的影响,以及,胎龄的胎儿暴露(8,9]。条件的孕产妇营养不良,胎儿通过减少其适应代谢器官生存至关重要的能源供应保护,首先描述为节俭表型假说(18]。随着进一步的研究,预测自适应假说提出了描述胎儿营养不良应对预期产后环境(19]。营养过剩(即。,high fat and carbohydrate diet) during pregnancy also imposes an intrauterine challenge because the fetus is unable to properly regulate its nutrient excess, resulting in a greater than normal birth weight [20.]。这可能是由于不平衡所需的适当的营养补充适当的胎儿器官的发展(9,21]。因此,高或低出生体重,从而改变增长模式在子宫内的压力,成年疾病的风险增加后代(6- - - - - -9]。
3所示。氧化应激在正常的角色胎儿发育
胚胎的发展发生在一个相对低氧环境。是高度敏感的损伤氧化剂分子由于其低抗氧化能力(22,23]。随着胎座式的发展,增加氧气的转移,从而增加了细胞的活性氧(1]。这在细胞氧化还原状态启动开关,减少氧化,作为驱动力对于细胞分化[23,24]。ROS作为信号分子诱导转录的基因(如。HIF1A、CREB1 NFKB1)重要的氧传感、细胞分化和增殖(1,24,25]。与胎盘成熟,增加氧转移到发育中的胎儿,这是需要维持新陈代谢速度的增加在胎儿快速增长阶段(2]。虽然营养对胎儿生长和氧化是重要的,确定缺氧的具体效果没有改变营养对理解很重要的角色在胎儿缺氧编程。最近的研究已经确定了减少氧化的影响,独立的营养,使用一只小鸡胚胎模型(26]。受精卵的孵化鸡在高海拔导致减少胎儿生长而蛋从母鸡在海平面。限制胎儿增长发生在高海拔修正从高空母鸡孵化受精卵在海平面海平面或氧气补充,匹配条件。因此,在充足的营养,减少氧化能产生负面影响正常生长和发育。
最近的动物研究已经确定了氧化剂分子的一个重要的角色在胎儿心血管功能在正常情况下3- - - - - -5]。抗氧化剂的褪黑激素和维生素C增加怀孕的羊脐动脉(5和胎儿股动脉导4),分别通过机制与一氧化氮(NO)增加有关生物利用度下降后超氧化物阴离子的水平。此外,抑制超氧化物阴离子代别嘌呤醇,黄嘌呤氧化酶抑制剂,减胎羊加压对去甲肾上腺素的反应和增强脐带血管电导的改变的生物利用度和激活β1肾上腺素受体机制,分别3]。因此,氧化剂分子发挥重要生理作用在正常胎儿心血管体内平衡。之间的一种微妙的平衡可能存在最优氧含量和活性氧的生成分子在妊娠期的胚胎和胎儿发育。
4所示。子宫内的压力和缺氧
胎儿缺氧是面临的最重大挑战之一产科临床实践。子宫内的应力条件下可以生成胎盘机能不全(27),子痫前期(28),高海拔环境(29日- - - - - -33),和接触有毒物质(34]。高海拔生活暴露人群低比重的缺氧和强加了一个重大的挑战对孕妇和胎儿发育。低出生体重和子痫前期是高空怀孕的共同特征29日- - - - - -33]。体积小的风险在出生与高血压和心脏病的发病率的上升在成年子女31日]。在子痫前期与氧化应激(28),目前尚不清楚氧化应激导致妊娠并发症,发生在高空。
动物研究表明,宫内缺氧诱发胎儿生长受限(26,35)、心血管功能障碍(36,37],multiorgan胎儿的发病率与大脑相关(38- - - - - -40,心41- - - - - -44),肝脏(45- - - - - -47),和肾7,48]。此外,最近的研究有关产前缺氧心脏的风险增加(4,5,36,46,49,50],血管[51- - - - - -53),和代谢46)功能障碍的后代。因此,胎儿在宫内缺氧的状况影响multiorgan水平和增加成年疾病的风险通过机制与“胎儿规划(8,54]。
理解宫内缺氧的影响及其妊娠期间代ROS对理解很重要的后果胎儿和新生儿的结果。活性氧的影响遗传和表观遗传机制的根本原因与“胎儿规划虽然进一步的研究是必要的。理解ROS的贡献“胎儿规划将大大提高我们对氧化应激的影响的理解程序的长期后果导致器官损伤的后代。
5。代的氧化应激
氧化应激时的生成活性氧化剂分子超过细胞的抗氧化防御机制的能力。这两种酶(即。,MnSOD, CuZnSOD, Catalase) and nonenzymatic (GSH/GSSG, peroxiredoxin, thioredoxin, ascorbic acid or Vitamin C, tocopherol or Vitamin E) antioxidant pathways are present to combat excessive ROS generation. The major ROS molecules include superoxide anion ()、氢氧自由基()和过氧化氢(H2O2)、以及其他与活性分子相互作用产生的,如,没有和过氧亚硝基55]。超氧化物阴离子是由plasmalemmal mitochondrial-associated NADPH氧化酶类,生成黄嘌呤氧化酶,线粒体呼吸和产品的一些代谢途径,如,脂肪酸氧化55]。主要的发电机ROS特定细胞类型和它们的形成依赖于细胞的代谢能量(56,57]。线粒体被认为是主要的发电机减少氧气的条件下55,56]虽然做出显著贡献的黄嘌呤氧化酶已被证明在胎儿心血管体内平衡羊(3- - - - - -5]。在正常氧条件下,电子传递链泄漏从我和III复合物,由线粒体SOD(即一般均衡。MnSOD) (57]。缺氧,降低分子O2作为电子受体在第四终端复杂,会导致电子和一代的泄漏导致氧化应激(57]。
氧化应激的目标包括磷脂膜,蛋白质和核酸(58]。等离子体和细胞器膜特别容易受到氧化应激因为磷脂很容易氧化。活性氧分子可以直接与蛋白质和DNA氧化氨基酸,扰乱正常的结构和功能。此外,线粒体氧化应激的主要目标,因为缺乏组蛋白和线粒体基因组少比细胞核DNA修复机制[59]。受损的线粒体蛋白质和膜会导致进一步的线粒体功能障碍。这会导致正反馈机制的失败只有少数线粒体受伤通过氧化应激、线粒体可以招募整个网络失败(60]。因此,器官依赖氧化磷酸化和很高β脂酸氧化可能更容易受到氧化应激在子宫内和出生后。
6。活性氧分子的作用在渐成说
氧化剂分子可以直接与DNA碱基对造成这两种基因,以及,表观遗传变化,后者通过改变DNA甲基化和组蛋白修饰61年]。细胞氧化还原状态影响基因表达和细胞分化[23,61年]。ROS在表观遗传改变DNA甲基化的影响已被广泛研究癌症(59]。最近,ROS对DNA甲基化被认为是一个重要的过程改变基因表达(59,61年]。后成是一个过程的基因表达抑制或增强没有主要的DNA序列的变化而改变的能力诱导基因表达的转录控制区域(59]。
DNA甲基化是一个杰出的修改导致基因抑制mRNA转录和蛋白质合成59]。甲醇DNA甲基转移酶CpG岛,影响转录因子的结合和/或他们的coregulators。除了作为转录信号因素,ROS能直接与DNA作用导致氧化损伤和DNA断裂。此外,oxidant-mediated DNA断裂提供DNA甲基转移酶,对网站的访问,促进DNA甲基化。
修改基因表达也会发生通过改变组蛋白的监管角色。染色质DNA缠绕组蛋白和基因表达调控是通过允许访问的转录因子和RNA聚合酶DNA结合位点。Aminoterminal反面的组蛋白容易转译后的修改,如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化(59]。除了充当信号分子修饰组蛋白功能,ROS也可以直接与组蛋白相互作用导致中断正常的基因表达。
7所示。氧化应激和胎儿编程
成人疾病的胎儿起源与几种病因机制取决于子宫内压力的条件(6,54,62年]。氧化应激的作用“胎儿规划支持的流行病学证据氧化剂指数和低出生体重与2型糖尿病(63年)、心血管疾病(64年],子痫前期(28]。因此,氧化应激可能是连接出生后子宫内的侮辱和编程的后果之间的联系。
出生的孩子(8日至13日岁)增长限制表现出增加的脂质过氧化水平和同龄孩子相比有较高的血压正常出生体重(65年- - - - - -67年]。宫内growth-restricted (IUGR)婴儿血清水平的增加氧化剂(脂质过氧化反应和DNA损伤)和抗氧化指标(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶)68年]。指数的脂质过氧化作用升高与子痫前期胎盘的女性(69年,70年)和血浆或血清的女性与IUGR胎儿(71年- - - - - -73年]。氧化应激与怀孕相关的并发症可能是一个因素在产后新生儿的后果。
动物研究支持的假设氧化应激诱发编程表型的成年子女。怀孕的老鼠喂食低蛋白饮食有后代(10 - 12周大)展览动脉血压升高,增加了血管收缩剂反应血管紧张素ⅱ(74年]。lazaroid产前治疗抗氧化剂代理,预防心血管反应的改变与母体蛋白质限制有关。在另一项研究中,母亲低蛋白饮食恢复受损后代老鼠心脏缺血/再灌注损伤,减少产后管理的抗氧化剂,防治作用[75年]。孕产妇管理类固醇地塞米松,产生的后代表现出增强的ROS(即生产。H2O2在冠状循环(76年和线粒体的编程羊的心77年]。产后糖皮质激素政府1-6-day-old幼鼠增加血管收缩剂反应氯化钾、凝血恶烷模拟U46619,恢复到正常功能与维生素C和维生素E治疗(78年]表明过度暴露于糖皮质激素促进氧化应激。
产前缺氧已被证明产生氧化应激在胎儿心在各种各样的动物,如羊(79年),大鼠(36,41),和豚鼠42- - - - - -44]。孕产妇缺氧胎儿心脏诱导没有合酶的表达水平增加(42,44),硝基酪氨酸(36,43),热休克蛋白70 (HSP70) (36,80年),促炎细胞因子(81年)和基质金属蛋白酶(44,81年- - - - - -83年]表明氧化和炎性应激诱发的一代。产前治疗与抗氧化剂,n -乙酰半胱氨酸常抑制低氧诱导过氧硝酸盐浓度的增加和纤维化胎儿豚鼠心脏心室(43]。产前维生素C抑制低氧诱导增加胎儿心脏HSP70表达和成人心肌收缩性β1肾上腺素受体刺激老鼠的后代(36]。产前缺氧,6月大的雄性老鼠的后代表现出减少的心恢复缺血/再灌注损伤(80年]sex-dependent的方式与男性比女性更加脆弱84年]表明保护雌激素的影响。此外,暴露在产前缺氧心脏灌注分离效率降低的心4 - 12个月大的老鼠的后代在缺血后再灌注期间。后代的产前缺氧的侮辱导致生长受限和改变心脏性能归因于减少葡萄糖氧化(49]。此外,新生大鼠氧暴露增加活性氧的生产和增加成人收缩压和血管功能障碍(85年]。综上所述,这些研究表明,氧化应激是一个重要的影响胎儿心脏的压力和提升者心血管编程的后代。
胎儿期缺氧也已被证明能够改变血管反应性的成年子女51- - - - - -53]。肌原性的反应从男性7个月大鼠肠系膜动脉暴露于产前缺氧是他们常氧对照组相比更大(53]。这是由于没有减少,血管舒张药前列腺素的生物利用度后代动脉。在不同的研究中,分离肠系膜动脉4 - 12个月大的老鼠暴露于低氧在子宫内表现出减少血流介导的血管舒张压力肌动描记器(51]和endothelium-dependent放松醋甲胆碱刺激在丝肌动描记器(52]。低氧诱导降低扩张器响应与一氧化氮减少松弛的后代是归因于机制与过早的衰老过程。氧化应激的作用并不是调查。
此外,其他器官受到氧化应激在胎儿发育的影响。减少胎盘灌注与氧化应激在IUGR胎儿72年,86年- - - - - -89年]。胰腺β细胞的后代IUGR胎儿因为low-antioxidant容易受到氧化应激能力和展览ROS增加生产和ATP生成[受损90年]。产前缺氧胎儿DNA碎片和脂质过氧化增加豚鼠肝,逆转的氧化剂,防治作用[46]。在肝脏IUGR的后代,是一个upregulation MnSOD作为补偿适应计数器丙酮酸氧化的减少(91年]。胎儿期缺氧减少肝脏胰岛素信号蛋白,但不是骨骼肌的老鼠的后代47]。氧化应激在肝组织中呈现成人肝脏容易nonalcohol-associated脂肪肝(92年]。肾脏也扮演着重要的角色在编程高血压当暴露于一个子宫内环境改变氧化应激通路。纯合子没有合酶3缺陷小鼠杂交生成派生从父本和母本杂合的后代血压高(93年]。后代,发达high-oxidative压力环境中表现出的酶类的表达增加,HSPB6 SOD-1, PPARγ在肾脏而不是肝组织,与同行相比那些发达在正常环境中,确定氧化应激的作用导致高血压肾脏的发育编程。总的来说,减少胎儿氧化可能通过氧化应激传授瀑特异功能障碍。
8。氧化应激和表观遗传机制的“胎儿规划”
动物研究产生强烈支持以应对渐进改变产妇营养的作用作为一个重要的编程机制的后代(94年- - - - - -96年]。已报告,和营养不良诱导DNA甲基化的基因启动子区域选择(94年- - - - - -96年]。氧化应激也被确认为一个因素在表观遗传机制23,61年,95年,96年]。氧化应激的作用导致表观遗传修饰,独立于营养的影响,需要进一步研究。怀孕期间所面临的挑战是将氧化应激对特定目标的表观遗传变化的后代。因为ROS杂乱地相互作用,我们的能力是有限的识别ROS-specific细胞内的信号(97年]。
尽管有这些限制,宫内缺氧和IUGR已被证明改变选择基因的DNA甲基化在几个组织包括胎盘(98年,心99年,One hundred.),胰腺(101年),肝脏(95年),肾上腺102年)和肺动脉(103年]。下面的研究已经确定了具体目标基因在胎儿和后代的器官的表达是通过DNA甲基化的变化改变子宫内缺氧,IUGR、蛋白质限制。
慢性胎儿缺氧已经被证明可以减少蛋白激酶Cε(PKCɛ)mRNA和蛋白表达在胚胎和成年老鼠的心脏84年]。PKC诱导减少ɛ表达式与CpG甲基化相关网站,具体两SP1 PKC的结合位点ɛ启动子区域在两个体外治疗胎儿心脏和H9c2细胞,一个孤立的胚胎心室肌细胞细胞系(99年]。表观遗传修饰的缺氧进一步证明了恢复PKC的减少ɛ信使rna和蛋白质通过抑制DNA甲基转移酶表达我和5-aza-2′-deoxycytodine。本研究PKC的表观遗传修饰的链接ɛ在成年子女的心表达产前暴露于慢性缺氧。
肺动脉的后代小鼠暴露于两周的孕期缺氧,DNA甲基化是增加,降低肺动脉endothelium-dependent血管舒张(103年]。低氧诱导减少扩张器对乙酰胆碱的反应是逆转的组蛋白脱乙酰酶抑制剂,buryrate,和trichostatin, DNA甲基化与降低。
胎儿胰腺是容易受到氧化应激,因为它减少了抗氧化能力(104年,105年]。在IUGR大鼠胰腺表现出降低基因表达的转录因子,调节胰腺癌发展和PDX1β细胞分化[101年]。胰腺βIUGR大鼠胎儿细胞,表现出减少的表达Pdx1胰腺癌发展所需,同源框基因和胰岛素生产,由于表观遗传修饰在发展(106年]。的抑制作用Pdx1招聘后的表达式进行IUGR胎儿组蛋白脱乙酰酶1的Pdx1启动子和随后的脱甲基组蛋白H3和H4。在枚和6个月旧两星期的小岛106年),H3是永久的甲基化。提出了进步的DNA甲基化抑制基因表达和基因沉默的可能联系β细胞的发展糖尿病表型(84年]。虽然不是低氧诱导、蛋白质限制增加peroxisome-proliferator-activated受体α(PPAR的表达α)蛋白质和糖皮质激素受体后代鼠肝脏和相关基因的启动子区域的hypomethylation (96年]。肾上腺的老鼠的后代(还是),母体蛋白质限制增加血管紧张素受体AT1b的表达式,与hypomethylation相关的启动子和逆转了孕产妇管理11β羟化酶抑制剂,甲吡酮,这表明孕妇在胎儿肾上腺糖皮质激素诱发甲基化的变化(102年]。
此外,怀孕期间暴露在过量的糖皮质激素也显示诱导表观遗传反应导致后代[编程效果107年]。例如,糖皮质激素暴露分离培养大鼠肝细胞诱导特定基因位点的DNA脱甲基作用(答)与糖皮质激素相关响应单元(108年]。这表明,糖皮质激素可能调节DNA脱甲基作用机制的调节由糖皮质激素受体基因表达对随后的刺激。在胚胎大脑皮层神经干细胞,糖皮质激素减少全球DNA甲基化,这是保留在子细胞(109年]。这些研究表明糖皮质激素激活持续的表观遗传修饰,可能导致长期后果与特定的闲暇的表型相关。
9。结论
ROS生成的各种各样的子宫内环境可能是一个关键的下游介质启动后成和编程的后代。ROS生成通常是平衡的细胞的抗氧化防御机制,维护其氧化还原状态,是重要的生理调节胚胎和胎儿。胎儿缺氧,营养不良/过剩,糖皮质激素暴露都能产生过多的活性氧水平的不同机制。瀑特异性反应依赖于相对平衡ROS生成和细胞的抗氧化能力。识别的影响氧化应激基因目标很重要对于理解特异性反应子宫内的压力,以及为缓解长期编程开发治疗策略的后果与成人疾病有关。