文摘
目前关于处方的做法相当大的不确定性对孕妇有严重和持久的精神疾病。医生和母亲必须平衡治疗精神疾病的风险与潜在的胎儿毒性与药理暴露有关。特别是女性服用非典型抗精神病药物。尽管这些药物畸形学风险分析该病例的证据有限,有报道称,改变了胎儿生长,增加和减少,孕产妇使用非典型抗精神病药物。这些影响可能是介导通过母体的新陈代谢的变化进而影响胎盘的功能。然而,受体的存在非典型抗精神病药物在细胞谱系的目标出现在胎盘表明这些药物还可以对胎盘功能和发展有直接影响。信号通路参与非典型抗精神病药物的影响与胎盘功能障碍,最终导致改变胎儿的增长,仍然是难以捉摸的。本文侧重于一些可能的途径可能非典型抗精神病药物与胎盘功能障碍。
1。介绍
育龄妇女似乎特别容易现有精神疾病的恶化和新的精神疾病的发展1- - - - - -5]。事实上,据估计,每年超过500000怀孕被精神疾病复杂,之前怀孕或怀孕期间出现(6]。治疗精神疾病在怀孕期间是母亲与风险增加有关(包括自残、自杀、自我忽视和减少符合优生优育工作)和风险为孩子(包括胎儿发育受损、杀婴和受损的母子关系)(了7,8])。从历史上看,抗精神病药物被广泛有效地用于治疗精神分裂症和双相情感障碍,而最近他们正在成为治疗抑郁症的一部分9- - - - - -12]。传统抗精神病药物(也称为典型或第一代抗精神病药物)是通常用于治疗这些条件导致生育率明显降低(13]。然而,新的非典型抗精神病药物没有副作用。因此,服用抗精神病药物的女性,怀孕,正在上升。事实上,Motherisk程序诊所与抗精神病药物的使用1989年和2001年之间增加了170%;上升,在很大程度上归因于增加第二代或非典型抗精神病药物的使用14]。绝大多数的女性在怀孕期间使用抗精神病药物,由于持续的疾病。事实上,只有在第一个精神分裂症发作的情况下(15)报道,在怀孕或产后精神病的风险(16)抗精神病的风险敞口暴露会局限于怀孕期间。
功能上,典型的抗精神病药物表现出高亲和力D2受体(15,17在中脑缘,mesocortical [16),和黑多巴胺通路。而非特异性针对多巴胺能通路,这可能导致一系列不受欢迎的运动障碍(18]。然而,非典型抗精神病药物更有选择性的D2受体在边缘通路中皮层和黑通路的相比。此外,他们还针对5 -羟色胺(5 ht受体亚型22)[19)可能有助于减少消极的副作用与典型抗精神病药物(19,20.]。重要的是要注意,适当的临床用量的比例和D之间的相关性2受体亲和力必要治疗精神分裂症的症状没有完全建立(21]。
很好理解,怀孕期间抗精神病药物的适宜性之间的平衡不良产科和新生儿的结果的风险和风险与未经处理或处理不当的精神疾病有关。最常见的非典型抗精神病药物在怀孕期间服用奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑(22]。问题进一步复杂化了,几乎是40 - 57%的女性服用非典型抗精神病药物在规定这些药物的组合(polytherapy) [23- - - - - -25]。总的来说,当前的实践指南阻止改变药物在怀孕期间,因为这可能让病人在前置剂量一段时间;情况不是在母亲的最佳利益。因此,通常的标准规定剂量增加或polytherapy被实现。
虽然已经建立了一般临床实践指南(妇产科,2008)(9),仍存在重大不确定性关于这些药物对胎儿的影响。到目前为止,抗精神病药物的致畸效应曝光已经引起相当大的关注;然而,这些药物的影响后代的长期健康状况并没有得到充分的研究。在成人,使用抗精神病药物的主要副作用是体重体内平衡的失调(综述(26,27])。类似地,孕产妇使用抗精神病药物的报道导致异常胎儿的增长。事实上孕产妇抗精神病药物使用报道导致低发病率和高出生体重增加相对于一般人群(23,24,28,29日]。自从太小或太大在出生时是一个风险因素对代谢综合征的发展产后生活(30.- - - - - -32),孩子们暴露于抗精神病药物在子宫内可能会增加产后生活中患肥胖症的风险。然而,没有人类研究测试这个假说和非典型抗精神病药物的机制(s)可能影响胎儿生长尚未阐明。很难破译,根据现有的文献,为什么非典型抗精神病药物可以导致两小胎龄(SGA)和大孕龄胎儿(LGA)。例如,麦肯纳et al。23报告风险增加女性SGA的非典型抗精神病药物奥氮平,利培酮、喹硫平、氯氮平。相比之下,纽汉et al。24报告的风险增加达到女性醇和四种非典型抗精神病药物,氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮。因为这些研究的样本量小的女性服用的每个个体,每种药物的风险无法准确地报道。此外,数据的缺乏评估抗精神病药物在孕期使用动物模型的作用使得这些药物机制的讨论困难。
2。孕产妇抗精神病药物使用和改变出生体重:机制
2.1。非典型抗精神病药物和孕产妇代谢紊乱
广泛接受,非典型抗精神病药物使用可以改变妊娠体重体内平衡在人类和啮齿动物模型,导致显著的药物引起的体重增加和内脏脂肪堆积(26,27,33在雌性),效果更明显(34]。非典型抗精神病药物之间的体重变化,从2到超过25公斤(27,35,会影响多达60%的患者经过3 - 12个月的使用(34]。此外,现在有相当多的证据来自动物实验和临床研究,非典型抗精神病药物的使用是一个主要危险因素为葡萄糖稳态和2型糖尿病妊娠人群26,27,36- - - - - -40]。然而,非典型抗精神病药物对妊娠的影响体重增加,产后体重保留,和妊娠期糖尿病没有系统地解决;尽管如此,一项研究报告说,在怀孕期间使用抗精神病药物显著(-3.01或1.78,95% CI 1.04)会增加患妊娠期糖尿病的风险(41]。除了抗精神病药物代谢的后果,有许多其他风险因素可能解释糖尿病发病率的增加在精神病人包括遗传因素,贫困和得到更好的营养,缺乏身体活动和抗精神病药物的使用(了霍尔特et al ., 200442])。葡萄糖稳态的变化可以解释,部分大,发病率的增加孕龄婴儿LGA女性在怀孕期间服用非典型抗精神病药物达到被认为是最常见的胎儿当女性GDM或先前存在的糖尿病并发症(43- - - - - -46]。
非典型抗精神病药物的机制会导致产妇肥胖和糖代谢是多种多样的,和每个通路的相对贡献一个异常的代谢状态并不完全理解。非典型antipsychotic-induced体重和脂肪积累可能会改变食物摄入量的结果(即。、食欲过盛和饱腹感下降)(47- - - - - -50),直接影响脂肪细胞改变药物的合成和脂类分解脂质积累的51- - - - - -53),或对周组织诱导胰岛素抵抗的影响51,54,55]。这种胰岛素抵抗与增加糖质新生(51,54,56)和受损的胰腺β细胞的胰岛素分泌55,57,58)可能会增加负责观察2型糖尿病与非典型抗精神病药物的使用。然而,有一个很大的异质性在不同抗精神病药物诱发的反应。的确,虽然一些唤起胰岛素释放,其他如利培酮、齐拉西酮,和喹硫平不59]。使用个人数据的缺乏抗精神病药物很难得出结论如何这些药物诱发这种异构反应。无论机制、异常的产妇血糖控制和孕产妇肥胖会产生重大影响的长期健康的母亲和她的孩子。
有令人信服的证据表明,肥胖女性,是否由于孕前肥胖、妊娠体重增加过多,和/或产后体重保留,与风险增加了许多有关怀孕相关的并发症,比如妊娠(期)糖尿病和妊娠高血压疾病(60,61年]。此外,孕妇肥胖的风险也大大增加了胎儿流产等并发症,死胎,先天性异常、新生儿死亡,改变胎儿的增长。事实上,在人类,孕期肥胖与巨大胎儿的风险显著增加(通常定义为出生体重≥4500 g(8磅13盎司9磅15盎司)),以及提供一个低出生体重婴儿的风险增加(43,60,62年- - - - - -66年]。同样,动物实验也表明,产妇超重和肥胖导致胎儿生长改变出生体重增加和减少的报告(30.,67年- - - - - -69年]。因此,基于证据确凿的母亲肥胖、糖尿病和改变胎儿发育之间的关系,合理的,改变胎儿生长在服用非典型抗精神病药物的女性可能反映了antipsychotic-induced母体代谢和营养状况的变化(70年]。除了在妊娠母体代谢状态的影响,非典型抗精神病药物也可能通过胎盘转移,直接影响胎儿生长。虽然是有限的证据量化的程度这些药物传输穿过胎盘,辛克物流的工作等。71年)表明,在5 - 14%的范围的标记奥氮平可以从母体转移到胎儿系统在4 h。然而,非典型抗精神病药物对胎儿的影响增长可能也通过改变胎盘介导发展和/或函数(图1)。
2.2。胎盘是一个非典型抗精神病药物的目标
前瞻性和回顾性分析孕产妇抗精神病药物使用和胎儿的结果提供的证据表明,非典型抗精神病药物的使用在怀孕期间会导致胎儿生长特异表达。从这些研究结果相互矛盾;一些研究报告,孕产妇使用非典型抗精神病药物导致的发病率增加高出生体重婴儿相对于正常人群和一些研究报告婴儿低出生体重发生率的增加(23,24,28,29日]。这些观察表明非典型抗精神病药物在胎儿生长的行为可能被描述为一个“U”型曲线增长。理解的机制推动这种复杂的相互关系可能被证明是困难的,但最有可能的地方开始搜索这可能是胎盘发育和功能。
从力学上看,众所周知,非典型抗精神病药物可以通过多巴胺D2或血清素5 -2受体(73年]。除了良好的文档记录,而是对各种异构影响的大脑区域,非典型抗精神病药物也影响许多其他组织。最近的工作从Viau和他的同事报告5的识别25 -羟色胺受体在人类滋养层(74年),细胞谱系的中央对胎盘发育和功能的重要性。然而,这种受体的作用在胎盘发育和功能尚不清楚。在其他细胞类型,通过5 -信号2受体已被证明会影响细胞分化、增殖和迁移,这些都是中央胎盘滋养层细胞的功能建立合适的胎座式(75年,76年]。这种关系变得更加相关,因为5 -羟色胺是合成的新创在人类滋养层细胞,它可能是一个重要的内分泌,旁分泌和自分泌作用在调节胎盘功能(77年]。事实上,治疗培养的滋养层,BeWo和JEG-3细胞,与5 -羟色胺导致芳香化酶活性增加;的影响可能会导致改变雌激素生物合成(77年]。雌激素生物合成的控制很重要,不仅对成功植入胚泡,也对瘦素表达(审查的规定(78年])。这种监管可能是重要的调节胎儿的新陈代谢(79年)和器官发展(80年]。此外,在孕产妇和胎儿血浆瘦素水平与胎儿生长的调控有关81年,82年]。综上所述,这些证据提出了一个可能性,非典型抗精神病药物可能影响胎儿生长通过调节雌激素生物合成和瘦素表达。
多巴胺受体,非典型抗精神病药物的另一个目标,也出现在人类胎盘(83年),在滋养层细胞(84年]。两个亚型,维1和D2受体,本地化spongiotrophoblasts和巨细胞交界地带的老鼠在妊娠期胎盘天12日至16日(术语研讨会天)。这些细胞谱系中扮演重要角色,开发和维护怀孕在啮齿动物85年,86年]。如5 -羟色胺受体,D2激素受体也与重要监管过程,如抑制基底和激素刺激释放人类胎盘催乳素(hPL)滋养层细胞(87年]。此外,观察到的模式2受体的表达变化正常妊娠过程中认为多巴胺信号的一个重要的角色在胎盘/胎儿发育[87年,88年]。而这些受体的功能没有改变胎儿的增长直接相关,他们的存在在胎盘表明药物目标这些受体可能潜在的监管影响胎盘功能和胎儿发育。而化合物,如氯氮平也有相对较高的亲和力的多巴胺D4受体亚型,89年在胎盘中被检测到90年),这些受体的功能角色(s)胎盘尚未探索。
3所示。非典型抗精神病药物和胎儿生长:胎盘的作用
目前缺乏数据支持非典型抗精神病药物对胎盘功能的直接行动。然而,生物,这类药物可能会影响胎盘功能得到公认的受体的存在对这些药物对滋养层细胞如前所述。此外,多巴胺受体的激活其他药物,即溴麦角环肽,已被证明改变Pit-1的表达式;pituitary-specific转录因子在大鼠胎盘合成,参与调节大鼠胎盘催乳素(rPL)基因表达,一种激素,影响胎儿发育(91年]。另外,非典型抗精神病药物可能会影响胎盘发育和/或功能通过改变氧化应激在这个组织。
4所示。氧化应激:一个潜在的非典型抗精神病药物的作用方式
氧化应激是一个术语,用来描述生产活性氧之间的不平衡和细胞的能力限制他们的伤害。有证据表明,奥氮平、喹硫平可以作为抗氧化剂在培养外围神经元通过减少氧化应激增加积累淀粉样蛋白(92年,93年),甚至可以努力扭转已知化合物增加氧化应激的影响(94年]。然而,大多数的证据表明,非典型抗精神病药物与增加氧化应激(95年,96年]。显然,这些不同的非典型抗精神病药物的影响可能再次反映数据的缺乏在这方面的研究。系统的调查,这些药物对神经和子宫系统将重要的理解这些药物对细胞应激反应的影响途径。
氯氮平、奥氮平、阿立哌唑已经发现不同引起氧化应激在大脑的不同区域97年]。例如,慢性与氯氮平治疗(28天)的大鼠氧化损伤海马的增加。奥氮平、阿立哌唑实际上减少氧化损伤的前额叶皮层,尽管阿立哌唑的观察线粒体超氧化物的形成,增加自由基导致的线粒体和胞质氧化损伤(98年,99年),在同一个组织。非典型抗精神病药物也与增加超氧化物形成和细胞凋亡在天真的中性粒细胞(One hundred.]。此外,氯氮平治疗孤立淋巴母增加有限群蛋白质的氧化损伤。许多这些蛋白质与细胞能量代谢相关的95年]。损伤的增加与细胞代谢相关的蛋白质表明线粒体的氧化应激可能出现;已知的主要生产商细胞超氧化物(101年]。生产从线粒体自由基来源往往优先破坏线粒体蛋白(101年),其中大部分与能量代谢有关。证据表明,线粒体是出现非典型抗精神病药物的目标观察大脑皮层和海马的老鼠暴露于氯氮平展出改变mRNA表达14线粒体蛋白质。6这些蛋白质组成的电子传递链的各个子单元,包括复杂的我以及复杂的V (ATP合酶)102年]。以来这是特别相关的氧化应激抑制线粒体呼吸链的抑制是增加氧化应激(101年,103年]。而典型和非典型抗精神病药物都被证明能够抑制线粒体复杂我活动104年,105年),非典型抗精神病药物的抑制效应通常需要更高浓度(104年]。只有最小的抑制线粒体抗精神病药物的影响报道复杂二世(104年,106年,107年]。复杂的III和IV功能似乎没有影响(108年]。此外,五的激活2受体也已与线粒体生物起源(109年]。总的来说,这是可行的,提出的一些行为可能发生非典型抗精神病药物的产生通过线粒体氧化应激在胎盘特别是胎盘的特点是特别高水平的线粒体(110年]。增加氧化应激和线粒体功能差在胎盘与生长受限和不成熟的胎儿死亡(111年]。从力学上看,氧化应激可能影响滋养层运输营养物质的能力之间的孕产妇和胎儿血液循环或执行其内分泌功能112年]。然而,之间的确切联系胎盘氧化应激和改变胎儿的生长和发育仍未被发现的(图2)。
氧化应激和内质网(ER)压力有关,并可能共同影响许多细胞过程(19,113年,114年]。然而,已经有很少的工作,以确定抗精神病药物影响细胞ER应激。黑泽明等人的研究表明,非典型抗精神病药物奥氮平减轻化学诱导ER应激在培养的神经元18]。这样的机制是否相关在活的有机体内模型还没有探索。除了对神经功能的影响,这些药物也影响生殖功能,如生育115年),也可能影响胎盘的功能。这些药物的机制直接以及间接(通过调制的代谢体内平衡),影响胎儿编程需要更透彻的审查。
5。结论
目前关于处方的做法相当大的不确定性对孕妇有严重和持久的精神疾病。医生和母亲必须平衡治疗精神疾病的风险,在怀孕期间,胎儿毒性非典型抗精神病药物的潜力。非典型抗精神病药物有致畸,虽然没有随机对照研究明显的伦理原因(116年]。这些药物化合物的代谢不良副作用的风险与致畸性有关。鉴于怀孕期间暴露于非典型抗精神病药物的女性数量越来越多,重要的是更清楚地列明风险这些药物的管理。有有限的信息关于这些化合物对胎盘的影响发展和/或功能。使用适当的动物模型可能是至关重要的在理解这些药物对胎儿生长发育的影响具有深远的影响的长期健康的后代。