Periconceptional叶酸缺乏和神经管缺陷的影响

文摘

营养不良是可以预防病因和表观遗传因素导致先天性异常,婴儿死亡率的第一原因。叶酸缺乏具有悠久的致畸效应,导致神经管缺陷的风险增加。本文强调了对叶酸缺乏最新的医学文献,是母亲或父亲。然后关注相关不足营养和由多个相互关联的。观察和介入研究都一致的50 - 70%的保护作用充分的女性食用叶酸神经管缺陷。策略修改以来女性的饮食习惯和维生素使用取得了什么进展,科学以及政治努力是强制性的为了实现全球公共卫生预防战略旨在改善妇女的营养生殖年龄,尤其是叶酸。即使胎儿手术对脊髓脊膜突出最近的突破,重点仍应在预防神经管缺陷的最佳实践,而不是治疗。

1。介绍

先天性异常(CAs)关注所有疾病的器官或身体部分发达在子宫内。他们在一个器官可以是孤立的局部影响至少有两个或多个器官分为综合症,序列,或协会。他们的患病率约14%的所有人类胎儿考虑所有类型的异常,也就是说,主要(3%)和次要(11%)、或致命的,严重的和良性的(1]。主要CAs中,先天性心脏疾病占25%,肢体缺陷为20%,和神经系统异常(10%2]。此外,中科院代表婴儿死亡率的第一原因,与越来越多(25%以上)在发达国家和发展中国家1,3]。2002年在美国,中科院造成婴儿死亡人数的21% (4,5]。世界上超过10%的婴儿死亡率次要CA是由神经系统异常(1]。

先天性异常可以在任何时候开发后的第一个月怀孕。从怀孕到出生,人类的鸡蛋,然后胚胎,和胎儿已经适应,在分子和转录水平,对各种细胞环境的变化。在概念,这种环境取决于micronutritional父系和母系生殖细胞的状态和怀孕后孕产妇营养状况,新陈代谢,和生活方式。产妇饮食是源的所有基本要素作为基本组件,转录因子,生长因子,使者胚胎学和胎儿细胞信号和发展。

中科院预防被定义为个人和公共卫生策略可以减少发病率。这些积极的策略包括营养干预措施,预防产妇感染和疾病,periconceptional照顾生病的母亲(癫痫或糖尿病),控制的专业和环境接触致畸剂,和特别注意怀孕暴露于主要的健康决定因素如肥胖、烟草、酒精和毒品6]。

在CA预防的一个重大突破的证据periconceptional补充叶酸可以降低神经管缺陷的风险(被忽略)7- - - - - -10)和其他先天性心血管畸形等异常(cvm)例唇腭裂(11)、泌尿生殖异常和肢体减少(12]。有必要指出,“NTDs通过补充叶酸可预防”是孤立的被忽略,并排除其他相关NTDs-grouped综合症,序列,或协会CAs-which不属于本文的范围。

2。营养不良和致畸性

先天性心脏和中枢神经系统异常包含约50%(分别地。,世界各地的40 - 10%)的婴儿死亡归因于先天性异常(13,14]。主要的先天性异常也是一个源的高发病率,痛苦,和严重的身体、心理和社会障碍(13]。

畸形学,科学的CA的确切病因,将这些原因定义为未知的50 - 60%的情况下。其他病因是表观遗传和多因子的20 - 25%的情况下,chromosomic与单个基因或基因突变在大约15%的情况下,表观遗传,后天,monofactorial环境因素的影响下(如孕产妇疾病、感染、药物、电离辐射,和酒精)在大约10%的情况下(14)(图1)。

临床研究(3)显示一个特定的畸胎原可以诱发各种畸形,或没有,这取决于暴露的时机发展中胚胎。因此,每个器官或系统显示一个关键,然而短暂,窗口,视为阶段易受环境致畸剂。众所周知,早些时候曝光,更严重的异常,甚至可以导致死亡的胚胎postconceptionally第一个月期间。最有害的致畸剂产生特异性的先天性异常,如一般的变形特性,宫内死胎,或宫内生长受限,以及特定的CA,描述一个特定的代理。然而,一个特定的CA可以导致各种环境代理。例如,脊柱裂发生与三个主要的风险因素增加,仍表现出同样的临床方面:孕产妇丙戊酸的摄入量,胰岛素依赖型糖尿病,和叶酸缺乏症。

改进的发病机理的理解已导致新兴证据表明平衡和优化孕产妇膳食摄入量可以降低发病率的CA。营养对胎儿发育的影响已经反复证明,在分子以及临床水平。最近,试验数据从一个随机双盲对照试验表明,periconceptional母体微量营养素补充影响胎儿基因组甲基化DNA样本来自脐带血中的模式(15]。任何营养失衡可以改变基因表达和诱导异常表型。这是最基本的表观遗传基因/营养链接。

3所示。叶酸缺乏的特点

叶酸或维生素B9,最丰富的深色绿叶蔬菜中找到,而且在橙汁、豆类(如黑豆和芸豆)、坚果、芦笋、草莓。除了肝脏、肉不是一个好的叶酸的来源(16]。叶酸是叶酸的合成形式,通常比天然食品叶酸生物利用率。由于其低生物利用度从天然食品,许多国家采用强制性的叶酸食品强化项目。

叶酸thymidylate和嘌呤的合成是很重要的,所需的前体新创DNA合成,因此,细胞分裂17]。这个功能是特别重要的快速分裂和发展胚胎。叶酸辅酶也与氨基酸代谢(半胱氨酸)和甲基化。为了存储细胞,叶酸应该被代谢成tetrahydrofolate(四氢呋喃)蛋氨酸合成酶,B12-dependent酶。人类缺乏钙和叶酸协会开始承认在1950年代,当甲氨蝶呤被广泛用于堕胎。此外,甲氨蝶呤和氨喋呤叶酸拮抗剂,被用于治疗牛皮癣和某些癌症的孕妇,导致CA,从而开始揭示一个协会。额外的神经管缺陷及其病因的研究进一步促进了遗传学的进步和nonmendelian复杂疾病,代谢和研究铺平了道路运输folate-homocysteine作为一个潜在的危险因素在脊柱裂。从那时起,叶酸仍为数不多的干预,如果不是唯一的,可以防止人类胎儿的主要CA。

3.1。孕妇缺乏叶酸

在怀孕期间,叶酸需求增加,以适应胚胎和胎儿发育和母体组织的增长。而叶酸是积极运送到胎儿,表现出更高的脐带血相对于母体血液叶酸浓度(18),产妇血清和红细胞叶酸浓度下降原因有几个(19- - - - - -24):需求增加,稀释次要增加血容量,增加叶酸分解代谢和间隙,减少吸收,摄取不足(19,22]。叶酸缺乏是导致孕产妇巨成红细胞性贫血,如果不及时治疗(这可能是致命的25]。

3.1.1。预防被忽略

解决叶酸缺乏与被忽略的发生或复发相关的主题相当大的研究。证据在公共卫生,每天补充叶酸(单独或结合其他维生素和矿物质)有显著的保护作用在防止被忽略的,那就是,无脑儿、脊柱裂以及心血管畸形是现在绝大26]。还有一个显著减少复发的风险,而预防其他出生缺陷(腭裂兔唇)或流产没有被证明是具有统计学意义。争论可能扮演的角色的叶酸结肠癌利率的上升应该不再辩解,因为大多数可用的证据是可靠的25]。

当前确定产妇风险因素被忽略的建立包括四个因素:个人或家族历史的被忽视的热带病(相对风险RR 30),母亲糖尿病(RR, 2 - 10),某些抗癫痫药物(卡马西平、丙戊酸,RR 10到20),和孕产妇叶酸缺乏症(RR, 2 - 8)27)(表1和图2)。母性因素如肥胖、高热、种族、种族、吸烟、酗酒、吸收不良、肠道疾病、肝或肾功能衰竭,也可以导致《创世纪》被忽略的直接或间接的叶酸缺乏症(25,28]。叶酸摄入量低,除了食物叶酸的吸收不足和进一步损失通过烹饪实践,使多数育龄妇女缺乏叶酸。发展中发生神经管闭合的28日postconceptional天,也就是说,第42妊娠期天,之前大多数的女性意识到自己的怀孕,这排除了叶酸的功效后妊娠的诊断。

根据目前的证据,建议所有育龄妇女获得0.4毫克(400μg)的叶酸每日periconceptionally(前1个月和2个月后)。高危妇女被忽略,与先前的NTD-affected怀孕,女性肥胖(体重指数> 30),糖尿病和癫痫,应该接受日常preconceptionally 4到5毫克的叶酸,怀孕前至少一个月就开始和继续在怀孕的前三个月(25]。4毫克/天的推荐剂量为医学研究理事会试验选择,导致被忽视的热带病复发(减少72%16,29日]。足够的血液叶酸浓度和最低补充剂量证明是有效预防被忽略的不精确。唯一的随机对照试验(RCT)的减少发生800使用的被忽略的μg / d剂量,而其他干预试验研究出现或病例对照研究递归式使用一个400μg / d剂量。所有的研究表明显著减少被忽略的8,10,30.]。然而,较高的被忽视的热带病风险减少血液叶酸浓度是有据可查,为增强叶酸状态的综合消费叶酸补充剂或强化食品和健康饮食含有天然叶酸(31日- - - - - -33]。

适当的证据叶酸剂量仍然有限。例如,精确的红细胞叶酸浓度906 nmol / L是证明相关风险最低的被忽略的后代。这个浓度没有达到当前的后4周内推荐的补充,根据戴利et al。32]。然而,Bramswig等人能够达到同样的目标水平的四个星期内补充每日摄入量为800μg / d叶酸。这些结果表明需要重新评估目前的推荐剂量的叶酸对被忽视的热带病防治[34]。

3.1.2。预防心血管畸形(cvm)

虽然被忽略的预防功效叶酸acid-containing复合维生素(MV)或叶酸就被建立和证明比其他任何CA预防、可用的数据也支持叶酸的重要作用正常胎儿心脏发育在早期胚胎发生。的组合两个匈牙利干预试验的结果(35,36](或95% CI: 0.57, 0.39 - -0.85)显示MV补充后心血管畸形的风险降低43%。

两个最近的以人群为基础的观察性研究显示显著减少CVM的利率与叶酸摄入量(37,38]。此外,显著减少的出生流行严重的cvm在魁北克,加拿大,叶酸强化后的谷物产品(39]。另一项加拿大的研究中,系统回顾和荟萃分析吴作栋et al .,得出的结论是,产妇食用MV与降低风险几个先天异常(或0.78,95%可信区间0.67 - -0.92在病例对照研究,或0.61,95%可信区间0.40 - -0.92组和随机对照研究心血管缺陷)(40]。

总之,关于CVM的现有证据表明,任何公共卫生行动的CA预防periconceptional MV和叶酸应该一定考虑CVM,关于不仅证明疗效,而且更CVM患病率升高比元或其他缺陷,从而可预防的情况下的优越的绝对数量CVM每100000人口的出生。这应该是被忽视的热带病流行率较低的国家尤其如此,和较低的被忽视的热带病:CVM比率,如美国。

3.2。父亲的叶酸缺乏症

致畸性可能存在你得作在观念层面也有预见性的水平,从而影响产假和陪产配子。最近的一个例子证明,尽管它尚未完全阐明,是父亲的接触二恶英的效果。之间的显著因果关系已经演示了二恶英暴露和游动精子叶酸缺乏导致脊柱裂(41- - - - - -43]。

二恶英的化学名称2、3、7、8-tetrachlorodibenzo-para-dioxin (TCDD)。媒体“二恶英”一词通常用于家庭的结构和化学相关产品。二恶英主要是各种工业过程的有害副产品。二恶英泄漏到环境中,莫过于垃圾(固体废物和医院废物等)往往是“罪魁祸首”之一,因为燃烧不充分所致。虽然形成地方、环境分布全球。二恶英在整个食物链积累,增加浓度。这些化合物的最高水平是在土壤、沉积物、和食品,特别是乳制品、肉类、鱼和家禽。一旦人体吸收了二恶英,他们持续很长一段时间,因为其本身具有化学稳定性并积聚在脂肪组织的能力。

你得作之后有预见性的接触二恶英,突变的风险较显著增加,导致脊柱裂的风险增加(41- - - - - -43)通过涉及叶酸缺乏机制(44]。在动物模型中,二恶英的产生畸形的和诱变效应已经被广泛证明,虽然刚开始会有人类的二恶英污染的机制会导致先天性异常。致病和统计上显著的协会之间的二恶英包含橙剂,用于越南战争,脊柱裂,是无可辩驳的41- - - - - -43]。精确的生物接触二恶英是表观遗传机制,基于气道高反应性的激活/ ARNT(芳基碳氢化合物受体/芳基碳氢化合物核转运蛋白受体)复杂的精子发生,导致叶酸缺乏是被忽视的热带病表型的原因(44,45]。这个复杂的广泛分布,但尤其丰富人类的睾丸,这使它二恶英最敏感的器官之一。这解释了它的直接干扰人类精子发生和男性生育能力46]。Halwachs等人最近表明,二恶英放松的信号通路(气道高反应性44]。这种效应的差别是由一种对这些Rfc 1(减少叶酸载体1)基因表达和载体蛋白水平降低。由TCDD差别这对这些被证明是时间和剂量依赖性大鼠肝脏和导致功能性叶酸缺乏症在男性和女性的细胞和组织,包括生殖细胞(44]。

总之,二恶英是广泛地分布在环境和倾向于沿着食物链积累。长期食用被污染的食物会导致遗传机制涉及叶酸体内平衡的放松管制。因此,男性和女性的普遍缺乏叶酸,通常由于消费不足的食物叶酸,可以增加。最终的后果是被忽略的在胎儿的母亲,父亲,缺乏在生殖细胞的胞内叶酸浓度。父亲的叶酸缺乏可解释的不完全成功的一个因素推荐的叶酸补充,防止被忽略。

3.3。相关的缺陷

3.3.1。维生素B12

维生素B12(维生素B12)是一个关键的关键酶的辅因子的反应包括代蛋氨酸和tetrahydrofolate。发现这种维生素几乎只在动物源性食品(肉类、乳制品)。虽然维生素B12不足状态被认为是局限于老龄化,人们已经发现与一个相对较高的发病率在女性的生育年龄限制食用动物性食物,一个越来越受欢迎的饮食趋势(16),孕妇更容易缺乏产仔的女性(47]。

缺乏维生素B12可能损害叶酸代谢障碍蛋氨酸合成酶的酶。它已经与在许多研究中被忽略。射线和布鲁姆确定17元B12身份相关的病例对照研究,全面报道趋势降低意味着B12浓度与NTD-affected母亲怀孕(51]。引入后的两个最大的积极研究叶酸强化在美国和加拿大52,53)表明,被忽略的风险测量血清维生素B12的浓度成反比(人群)。此外,在爱尔兰,被忽略的是强烈的风险呈正相关B12地位低下的人口不暴露于叶酸强化或补充(54,55]。科克先生等人发现增加了五倍下四分位数的被忽视的热带病的风险妇女叶酸和维生素B12缺乏有关,而这率只有一半叶酸缺乏,从而证明维生素的协同行动。最近,Zhang et al。56),莫雷et al。55]报告更高的被忽视的热带病风险在母亲的最低四分位数B12的浓度,用一个近似三倍增加。科克先生和张证明维生素B12和叶酸都是两个独立的危险因素。2009年,美国国立卫生研究院的验证结果莫雷et al .,并得出结论,改进B12育龄妇女会阻止被忽略的地位。每日推荐孕妇维生素B12免税额是2.6μ克/天(16,57]。

护理人员应该意识到高水平的叶酸摄入量(上层耐受摄入量水平从强化食品或补充剂是1000μ成年人g / d),可以掩盖维生素B12缺乏症,导致永久性的神经损伤,特别是在老年人(25]。

3.3.2。其他缺陷

如前所述,CA的病因是多因素疾病,大多数因素仍然是未知的。有毒化学物质检测到无处不在,在一般人群的饮食产品(58),在吸入的空气59),甚至在新生儿的脐带血(60]。根据一项在2010年的报告(61年),最常见的三大组为CA在发达国家是表观遗传病因:孕产妇疾病(糖尿病和高热),病理孕产妇缺陷(叶酸和碘缺乏),和接触致畸剂(药物、药物包括烟草和酒精、环境化学等杀虫剂,和电离辐射)。

展开新的营养不良和疾病之间的联系已明确表示,女性在生育年龄有多个复杂的营养不足;这也可以适用于一般人群。最近的研究表明,产前multimicronutrient补充与低出生体重的风险显著降低相比,iron-folic酸补充(62年,63年]。此外,陈等人证明periconceptional维生素补充含有叶酸acid-two怀孕前几个月,直到完成第二month-containing叶酸可以防止被忽略的发生(64年]。这些父系和母系营养不足可能是multicausal。他们可以是由于消化吸收不良,而且过度烹饪破坏大部分维生素的新鲜食品,和广泛的工业食品的消费。未来的政策应该指向提高食品质量。

4所示。产前管理被忽略

4.1。预防:当前策略及其效益

流行病学研究,观察和介入,都符合50 - 70%的保护作用适当食用叶酸在被忽略的67年]。因为策略修改妇女的饮食习惯和维生素使用取得了什么进展(68年),自大约一半的计划外怀孕,产妇补充本身并不能成为一个有效的方法。只有维护的最佳营养状况在生育年龄将有助于确保正常胎儿发育(16]。

开始在北美,强化与叶酸的食物叶酸可以访问所有育龄男性和女性没有迫使行为变化和已被证明是有效和更均匀28]。强化一个额外的理由是,在与食物叶酸,叶酸的生物利用度强化食品是85%(这是一个100%的维生素补充)(25]。1992年,美国公共卫生署(USPHS)建议所有的女性生殖年消耗400μg的叶酸被忽略的日常预防。之后在1998年,食品和药物管理局(FDA)规定,所有标准化的丰富谷物粮食产品在美国销售的包括140名μg叶酸/ 100 g。叶酸也添加到早餐麦片,玉米粗燕麦粉、婴儿配方、医疗食品,和特殊膳食用食品。2009年,美国预防服务工作组发布更新等级建议加强这些指南(69年]。到2007年,50多个国家已经实现自己的叶酸面粉强化程序,包括加拿大、哥斯达黎加、智利、澳大利亚、新西兰、南非、和一些中东国家70年]。在美国,国家出生缺陷预防网络被忽略的患病率下降了36%,从每10000人口在1995 - 1996 6.9 10.8 2006年底(71年]。EUROCAT注册减少了10%,在欧洲,从2008年的10.5每10000到2004年的9.4 (72年]。被忽略的是预测(更大的下降73年),提高的问题应该采取额外的措施。根据2010年美国疾病控制和预防中心报告,不同种族之间的差距依然存在,以及在全球世界范围的基础。当前强化项目只有防止每年总被忽略的情况下,约9%的国际公共卫生解决方案是扩大国家强制性强化项目的数量有可能安全地降低叶酸的分数acid-preventable被忽略(74年]。

然而,尽管丰富的文学描绘了强制性强化项目作为大型公共卫生成功故事(75年),一项研究发现,无论是periconceptional补充还是饮食叶酸摄入量减少了被忽略的风险,包括脊柱裂(76年]。此外,另一个证实膳食叶酸的保护作用,不管补充地位,这似乎没有提供进一步的降低spina-bifida-affected怀孕的风险,即使在非常低的饮食叶酸的女性消费(77年]。这里值得一提的是,这些都是病例对照研究,依靠自我报告的孕产妇问卷,这就提出了一个问题:报告的准确性,在全球意识的时代保护作用的叶酸。此外,尽管补充叶酸强化和孕产妇,被忽略的发病率在美国稳定(28和许多其他国家78年]。

这些知识也强调了需要配对管理策略:预防叶酸和维生素B12父系和母系建立与减少暴露在多个相关危险因素和治疗如胎儿手术。

4.2。胎儿手术

第一次产前脊髓脊膜突出(MMC)修复了1994年由布鲁纳和Tulipan内窥镜4例。由于早产和出生,这种技术被认为是危险和不满意的和被遗弃79年]。1997年,第一个打开MMC修复的情况下子宫切开术是意识到80年,81年]。

最近,Adzick等人证明,在脊髓脊膜突出的管理研究(妈妈),胎儿MMC手术的疗效比标准的产后修复(50]。产前手术导致显著减少后脑疝(Chiari II畸形症),减少需要分流缓解脑积水,以及改善运动机能和心理发展30个月(表2)[50,82年]。然而,早产和产科并发症增加。

5。结论

先天性异常的病因在于表观遗传学在绝大多数的情况下。他们是多因素疾病,母亲和父亲一样,但普遍与环境致畸剂。未来的研究和多中心、大规模试验应针对先天性疾病的表观遗传分析,包括神经管缺陷。

营养不良是多个相互关联的,男性和女性的关注。科学以及政治努力是强制性的为了实现全球公共卫生预防策略使用强化和补充。

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