用药风险未知的胎儿在分娩的女性从2004年回力球出生队列(巴西)

文摘

背景。来估计未知怀孕期间胎儿风险的暴露于药物和分析孕产妇与它相关联的特征。方法。问卷调查是管理4189的母亲的孩子属于2004回力球(巴西)出生队列研究妊娠期间使用任何药物。我们评估使用药物与未知的胎儿风险之间的关联和独立变量通过逻辑回归模型。未知的胎儿风险被定义为药物在动物研究显示对胎儿造成的不良影响,也没有控制女性的研究,或女人和动物的研究,是可用的。结果。的4189名妇女中,52.5%使用至少一个医学从未知胎儿的风险。使用这些药物与白肤色、高教育、高收入,六个或更多的产前保健咨询、住院期间怀孕,怀孕期间和发病率。结论。未知的胎儿危险药物的使用是高,表明其使用必须小心处理,目的是限制情况下使用的好处是大于潜在的风险。

1。背景

医学研究已经证明高患病率在怀孕期间使用。暴露于至少一个medicineduring怀孕通常超过70% (1- - - - - -10]。最近的系统回顾,评估药物使用规定怀孕期间在发达国家,显示27 - 93%的孕妇接受了至少一个处方的药物,不包括维生素和矿物质(11]。

在很多情况下使用胎儿可能是不必要的,甚至是危险的,尽管在大多数情况下,一个应该考虑使用药物来治疗慢性疾病和与怀孕相关的问题可以对女人的健康和福祉至关重要和后代12,13]。

怀孕期间的药物处方医生是具有挑战性的,因为他们需要平衡治疗的好处可能损害胎儿(14]。大多数研究评估药物对胎儿的风险使用美国食品和药物管理局(FDA)分类(15]。这样的研究表明,暴露在A类药物(认为是安全的怀孕期间)发生在49%到100%的女性参与(5,7,16,17]。药物的证据胎儿风险(类别D和X)使用不到12%的孕妇(1,5,7,17- - - - - -20.),除了在法国进行的一项研究中,在接触类别D药物的比例是59%16]。很多研究关注的因素与产品类别的使用D或X [18,19,21,22]。

最具挑战性的一类药物在这种情况下,然而,是胎儿的一个风险是未知的,FDA分类的类别c .这组代表一个重要的部分在考虑处方药物的数量和暴露女性的数量。研究表明,在怀孕期间胎儿风险未知药物的使用范围从19%到40% (1,5,6,23]。本研究旨在验证药物使用的流行与未知怀孕期间胎儿风险和分析孕产妇特征与此相关的结果。

2。方法

2004年,第三个出生队列的回力球,巴西南部发起。在这项研究中,所有的母亲的婴儿出生在这座城市的五取名(新生儿总数的99%)采访的第一个24小时内成功分娩。标准化将问卷应用,包括怀孕期间使用任何医学问题的起始月和终止使用。关于药物使用的问题是:“请让我们知道你所有药品的名称在怀孕期间使用。请记住要考虑那些用于恶心、胃灼热、贫血,治疗尿路感染,阴道感染、高血压或糖尿病。“进一步的细节在队列的方法可以找到其他地方(24]。

药物与未知的胎儿风险归类为那些在动物研究显示对胎儿造成的不良影响(致畸或embryocidal或其他),和没有控制研究女性或女性研究和动物并不可用。

我们决定使用标准通过美国食品和药物管理局(15]类别的C,因为这是为了使可能的比较最常见的分类在不同的研究中找到。药物显示证据对风险,导致损坏或胎儿的安全,被列为药物与已知胎儿的风险。

首先,药物专著是DRUGDEX查询系统(25),其次是咨询指南的胎儿和新生儿的风险Briggs et al。26]。当信息没有位于任何两个来源,一个搜索PubMed是由相交的药物名称与怀孕有关的关键字和致畸性/不利影响。药物没有任何信息产生畸形的风险被归类为未知的胎儿风险(26按照先前的研究[],5,23]。药物也被归类为未知的胎儿风险信息可用时治疗组的风险,而不是医学本身(例如,苯二氮卓类与bromazepam)。当信息是可以在活性物质的风险,而不是盐,采用分类的主要元素(例如,当有信息铁,但不是铁polymaltose)。对于药品的风险类别取决于剂量的变化(例如,硫酸亚铁)最常见的分类是基于规定的剂量。当药物被提到的商业名称、剂量使用制造商所显示的标签被认为是建立风险。

关于药品协会,胎儿风险研究的证据制定的每个组成部分。制定被列为医学与已知的至少一个组件时胎儿风险制定风险的证据被发现。

使用SPSS 18.0版进行了统计分析。我们首先分析了医学之间的联系使用一般和未知的胎儿危险药物的使用。然后重复分析后不含维生素和铁补充剂。感兴趣的变量是:三个月的药,母亲的年龄、肤色、受教育年限、婚姻状况、人均收入、出生顺序、数量的产前咨询、妊娠周第一次产前咨询、住院期间怀孕,和下面的自我报告的存在临床条件:高血压、糖尿病、抑郁症、贫血、先兆流产、早产的威胁,和尿路感染。卡方测试被用于比较的比例。逻辑回归是用于调整分析,调整所有感兴趣的变量。采用5%的显著性水平。

这项研究是由医学院伦理委员会批准的佩洛塔斯联邦大学的。

3所示。结果

4189孕妇接受采访,92.7%使用一些药在怀孕期间,共计11425种药物的使用。妊娠期间使用的药物数量范围从1到10的药物,孕妇平均为2.9(标准差1.6)。考虑到怀孕三学期制,使用药物的平均数量为1.3 (0.6 SD), 1.4(标准差0.7),和1.7(标准差0.9)在第一,第二,第三三学期制,分别。报道使用药物的女性中,61.2%使用的一个或两个药物,28.7%,三个或四个药品和10.3%,五个或更多。如果维生素和铁被排除在分析之外,1829名孕妇(43.7%)使用至少一个医学报道,加起来7860种药物的使用。

使用的所有药物,38.9%的人确认为未知的胎儿的风险。超过半数的母亲与未知的至少一个产品使用胎儿风险(52.5%)。

表1总结了三个月的结果第一个使用每种药物以及段使用。药物使用的数量在每三个月非常均匀每三个月(约30%)和最大比例的药物是专门用于晚期妊娠。只有5.1%的药物用在妊娠前三个月也使用在怀孕中期和14.6%的药品是用于三个三学期制。

最常用的药物与未知的胎儿风险提出了表2,妊娠三个月的使用。复合维生素和丁溴东莨菪碱与dipirone占50%以上的药物用在任何时间在怀孕期间。

表3提出了人口、社会经济和健康的母亲在怀孕期间的特性。数据使用药品的总患病率(92.7%)和药物的使用与未知的胎儿风险(52.5%)根据这些变量。以下变量仍然未知的药物使用有关胎儿风险调整后分析:白肤色,教育和人均收入(成正比),6个或更多的产前咨询,住院治疗,在妊娠期间和发病率(抑郁,贫血,堕胎的威胁,早产的威胁,和泌尿系感染)。

表4提出了相同的分析表中进行3,但不包括维生素和铁补充剂。的总患病率药物使用不含维生素和铁是43.7%。药物使用的流行与未知的胎儿的风险是25.6%。以下变量与未知的胎儿与药物使用相关的风险调整后的分析:人均收入、住院、堕胎、威胁和早产的威胁。

在表5据报道,我们只分析了女性糖尿病或高血压。药物用于治疗糖尿病是胰岛素和二甲双胍,高血压最常见的医学,是甲基多巴其次是别人使用低频归类为“未知的风险”。使用抗糖尿病药的患病率为13.8%,使用降压药医疗的患病率为25.8%。糖尿病女性,没有未知的抗糖尿病的药物胎儿风险报告,而38%的其他药物使用列为不明的胎儿的风险。在高血压的女性中,9.6%的高血压药物使用列为不明的胎儿的风险,而其他药物使用中有41.3%被分类。

4所示。讨论

在这项研究中接触药品的频率通过妊娠期三学期制,药物的鉴定与胎儿风险未知的信息,并对这些药物进行相关的主要因素。本研究的一些特性独特于其他类似的研究在文献中:包括处方药和非处方药,因为大多数的研究不考虑药物用于自我治疗或住院期间这些规定(16,27),和收集的数据通过采访的母亲,而不是使用二次数据。这里给出的数据直接适用于这个城市的人口,因为几乎所有的母亲生了2004年。结果也可能适用于其他领域的巴西,它类似于回力球有很大的社会经济差距导致不平等获得医疗保健。因此,我们认为数据可以外推到其他城市具有类似特征从而改善有关因素相关的医学知识在巴西在怀孕期间使用未知的风险。推断我们的发现和其他低收入和中等收入国家有可能误导由于巨大的异质性制药政策。

使用至少一个医学的患病率在怀孕期间是高;然而,它是一致的与其他研究在巴西与患病率在90%4,9]。这种用法在其他国家也相当高。然而,大多数研究只调查了处方药的使用(5,16,18,28),可能导致估计低于在这项研究中确定的患病率。其他被认为是在我们的研究中使用的类型的问题。我们选择使用开放式问题随后选择indication-orientation(描述的问题在我们的研究中使用的方法部分)。de Jong-van den Berg)和他的同事们(29日)评估的影响使用的问题类型在采访中对药物使用在怀孕,并认为药使用率增加相当大的医学问题时使用包括indication-orientation和drug-orientation开放式提问。作者还认为,这些更高的患病率更比得上药房记录数据。

这是观察到的流行医学孕妇使用超过一般女性的患病率(30.- - - - - -32]。在巴西进行评估医学研究中利用在一般人群中,女性在生育年龄(18岁到49岁)提出了药使用率从42% (33)到60.4% (30.]。在欧洲的一项研究中发现患病率略高(68.8%),考虑到女性年龄在25到44岁。(32]。药品的使用表示在妊娠期间,如维生素和铁衍生品,可以解释这些差异,减毒当这些组药物是排除在分析之外。

目前的医学研究报告的妊娠三个月使用开始,而可用的数据在文献中报告只有孕妇是否暴露于药物在不同时期3,5,8,10,34]。使用最多的药物在怀孕中期报告为第一次使用(35.6%)和一个略小的比例(29.9%)报告为第一次使用在妊娠前三个月,这可能表明一个担忧的问题暴露在药物在怀孕早期,胎儿是已知的风险要高(35]。

只有14.6%的药物被用于在整个妊娠期,说明的情况下继续使用的药物很少是必要的。然而,这个比例并不一定表明药物的药物可能是合理的,但女性不得继续使用,由于不依从或担心使用后意识到他们是怀孕了。

此外,孕妇通常是年轻和健康,女性一般来说,导致急性药物的使用情况,如感染,症状通常与妊娠有关的控制(如胃灼热)或给指出怀孕期间(如叶酸)。

大多数研究分类风险类别使用FDA药品标准(1,4- - - - - -7,16,18- - - - - -21,26,28,36]。一些研究排除了维生素和矿物质(1,18]分析而其他评估使用的药物在妊娠期的一部分(胎龄在面试的时间)(23,36]。只有研究评估使用的药物在整个妊娠期,包括维生素和矿物质被选为目的的比较我们的数据(4- - - - - -7,16,18,21,28]。

药物使用的频率与未知的胎儿风险(38.9%)是一致的研究在医院分娩后产妇采访了巴西从另一个城市(42.4%)(4),然而,高于报道频率在巴西南部的一个城市进行的一项研究(24.5%)(6和在埃塞俄比亚(15.2%)7]。

女性的患病率与未知的胎儿暴露在药物风险(52.5%)高于大多数研究中观察到(14.7 - 19%)5,7,28),但低于研究报告之一Lacroix (85.0%) (16]。Lacroix的研究提出了包含产品的特殊性,一般是不包括在其他的研究中,如顺势疗法(37),从而导致其高百分比。其他的研究没有提到有调查的主要文学产生畸形的风险,这可能导致低估了许多药物在这组分类5,7,18,21,28]。根据FDA的建议,使用这些药物应该只发生在潜在好处证明胎儿的潜在风险。因此,风险的不确定性这一类能产生怀疑和焦虑在医生和孕妇。然而,医疗信息证明这些药物的使用为分析每个孕妇不可用,这将允许一个更好的评估影响这些药物的使用。

配方含多种维生素的分析在药物与未知怀孕期间胎儿的风险。一些维生素摄入量有关妊娠期间的风险。维生素的组件分别进行了分析和分类根据其配方中的用量。根据布里格斯等。26),下面的维生素含量高于如下描述的,目前未知的胎儿风险:维生素B1(1.5毫克),维生素B2(1.6毫克),维他命原B5(10毫克),维生素B12 (2.2 - -2.6μg)、维生素C(70毫克)、维生素E(10毫克),和烟酰胺(17毫克)。下面的维生素展示积极的证据胎儿风险浓度高于400 IU和8000 IU /天,分别为维生素D (D3)和维生素A。

使用复合维生素在怀孕期间经常被建议作为干预旨在改善孕产妇和胎儿的健康。然而,实质性的证据关于怀孕期间补充多种微量营养素的效果是不可用的。其使用产前期间与有争议的结果的文献指出积极的结果(38)和缺乏效应(39)的复合维生素的好处在低出生体重的结果。没有足够的证据对其他相关的临床结果。因此,这类药物的使用,提倡在产科实践,应该评估考虑到不同的市场上现有的配方和承认,根据剂量配方中使用它只是证明如果胎儿的潜在好处克服潜在的风险。

相关变量的分析潜在的更大的药物使用与未知的胎儿风险也表现在怀孕期间使用的药物。白人女性高等教育和收入与未知的胎儿更多的药品使用风险。一般来说,高等教育只有与更多地使用药物,这是同意在法国和其他国家进行的一项研究在几个巴西的城市(4,23,36,40]。初产的地位会增加药物的使用的比例(不含药品与未知的胎儿风险)在这个研究和其他研究在巴西23,36]。母亲更多的产前咨询更多的药品一般和具体的药物使用未知的胎儿的风险。然而,药物的使用是不相关的启动之前或之后发生的产前护理的妊娠20周。在研究Guerra et al .,产前护理在第一阶段是伴随着更高的药物使用36]。

一般来说,发病率的存在有关的风险增加使用药物,药物与未知的胎儿的风险。这是验证在母亲怀孕期间住院和那些抑郁、贫血、早产和尿路感染的威胁。风险更大的使用药物与未知的胎儿风险没有被观察到专门的母亲患有高血压,甲基多巴是一种最常用的抗高血压药物的孕妇。甲基多巴尚未证实胚胎或胎儿的风险。增加使用药物的母亲患有慢性疾病也证实在科斯塔塞卡等人的研究和Guerra et al。4,36]。

为了有一些信息使用药物来治疗慢性疾病在怀孕,我们分析了患有糖尿病和高血压的孕妇由于高疾病负担在巴西这两种疾病造成的。观察到所有抗糖尿病药和抗高血压的产品大部分是已知的风险,只有一小部分的抗高血压药物分为胎儿风险未知。这可能是由于更严格的治疗这两种疾病的处方模式由于其高负担。

可以确定维生素和铁补充剂发挥关键作用在提高药物使用的流行与未知的胎儿在怀孕风险。要考虑另一个问题是,由于铁补充剂的低成本,这些产品都是广泛使用的社会经济组织,因此,排除他们从分析最大化低收入和高收入女性之间的区别。协会产前咨询和药物使用也不再重要的维生素和铁补充剂被排除在分析之外。此类产品的使用更加普遍低风险孕妇和那些高数量的产前保健咨询,因为补血药产品的处方是非常普遍的在巴西尽管一些争议在文献[41]。

我们选择了使用逻辑回归为了保持相似性与大多数以前的研究发表在这个话题。然而,应该注意的是,因为结果“用药”盛行,逻辑回归的优势比估计都远高于各自的流行率。

缺乏风险评估按照母亲所使用的药物剂量是一个常见的问题在大多数研究包括这一个。众所周知,产生畸形的和fetotoxic效果通常依赖于剂量和使用时间的长度37]。事实上,关于药物使用的调查发生在某一时刻(在面试时),分娩后,会导致记忆错误的函数长期调查(9个月)。除此之外,这一事实的母亲没有包装使用药物在面试的时候,常常让他们无法准确的识别名称使用的医学和顺向无法分配在适当的风险类别还应该考虑由于未知成分的整体分析。

风险评估被FDA和其他类似的分类已经受到了广泛的批评,尤其当他们导致一个不正确的印象,X的风险增加,药物从同一类别呈现相同的潜在风险。进一步,系统并没有解决潜在发育不良事件的基础上,预期的发病率,严重程度,或可逆性,也有程度的风险是否基于剂量,持续时间、频率、路线,或妊娠期暴露于一个给定产品的时机。FDA提出,2008年,回顾目前药在怀孕期间使用的信息包含在包插入的药物。这个提议的新规定已经被讨论了,但直到现在新的标签要求尚未启动(26,42,43]。

FDA计划修改这分类会导致一个重要的和必要的反射对药物在妊娠期间使用的安全性,考虑到分类采用多年困惑说明在当下决定对一些药物的使用与否。大多数的药物没有写明相关的风险或安全使用的产品。这一事实导致范畴C一个不确定的类别,没有数据状态是否药物是安全的。

5。结论

群组研究旨在测量在怀孕期间使用药物的后果是必要的。促进知识在这个主题,评估每种药物的使用剂量和持续时间的母亲在怀孕期间应该与母亲和新生儿的健康状况在不同的发展阶段。卫生专业人员应经常教育之间的关系产生畸形的代理和孕产妇和胎儿健康为了使适当的建议对一些药物的使用根据可获得的最佳信息,而不是仅仅基于分类,重大的错误,尤其是考虑到短期随访的后代。对后代的长期后果,因此这些分类系统的局限性。

此外,监管改革,让制药公司有义务包括更多详细信息的风险使用药品和卫生专业人员的培训是必要的,尤其是在怀孕期间,因此赋予卫生专业人员开出有效和安全的药物的病人。

作者的贡献

公元Bertoldi t . s . Dal Pizzol, a . l . Camargo进行统计分析和起草。a·j·d·巴罗斯Matijasevich和i s桑托斯负责概念、设计、采集的数据,和一般研究小组的监督。同时,他们一直在参与修改论文至关重要的知识内容。所有作者最后批准出版的版本。

确认

本文是基于数据从研究“回力球出生队列,2004”进行了流行病学的研究生课程在佩洛塔斯联邦大学,巴西。2004年的出生队列研究是目前支持的威康信托基金会倡议题为主要奖项拉丁美洲人口变化的健康后果。前一阶段的研究在世界卫生组织的支持下,国家支持项目卓越中心(PRONEX),巴西国家研究委员会(CNPq),巴西卫生部,孩子们的使命。

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