硫酸镁作为二线抗早产药物:九州岛的一项随机对照试验

摘要

目标．我们评估了硫酸镁作为二线溶解48小时的疗效。材料和方法．进行了多机构、简单的两组随机对照试验。45名怀孕22至34周的妇女符合条件，她们的利托君没有充分抑制子宫收缩。在排除12名女性后，33名女性被随机分配到单独使用镁或联合使用镁(利托君和镁)。如果治疗后48小时子宫收缩频率降低30%，则认为治疗有效。结果．经硫酸镁输注后，90%孕妇>延长妊娠48小时。联合治疗的有效率为95%(18/19)，明显高于单独镁治疗的50%(7/14)。结论．这项随机试验显示，联合治疗显著减少子宫收缩，提示当使用利托君输注难以缓解子宫收缩时，推荐用镁辅助治疗，而不是只用镁。

1.介绍

急性致缩放可防止早产48小时，这是产前类固醇给药或母体转移到围产期中心的关键时期，以改善新生儿结果。目前有质疑支持硫酸镁硫酸镁的有效性的证据。荟萃分析比较硫酸镁和安慰剂，不治疗或替代的毒性药剂表明，镁在48小时内降低了出生风险15％，其在统计学上没有统计学意义（相对风险（RR）0.85,95％，置信区间（CI）0.58至1.25）[1］．评估19种随机对照试验的更新报告显示，镁在48小时内未能降低交货率[2］．然而，硫酸镁是目前美国最常用的抗宫缩剂。

2008年，日本厚生劳动省(Ministry of Health, Labor and Welfare of Japan)最终批准硫酸镁作为宫缩剂，但其使用仅限于二线宫缩剂，即倍他美激动剂的效果不足以减少子宫收缩。这里出现了一个问题，我们如何给这些妇女施用硫酸镁，也就是，停止倍他美激动剂，改为硫酸镁或在倍他美激动剂中加入硫酸镁。已经研究了倍他美激动剂和硫酸镁联合使用时生育松解的疗效，一些回顾性研究表明，联合治疗可能对延长妊娠有效[3.- - - - - -7］．另一方面，一项前瞻性随机研究表明，这种治疗可能不会提高抗宫缩疗效[8但却增加了对产妇的严重副作用，这是不可接受的。目前，在单独使用倍他美激动剂不足以抑制早产的情况下，没有随机对照试验比较两种使用硫酸镁的方式，无论是改变还是添加，作为二线抗宫缩药物。由于硫酸镁和倍他咪嗪的抗宫缩作用机制不同，我们假设在抑制子宫收缩方面，加入硫酸镁治疗优于单独使用硫酸镁。我们在一项前瞻性随机对照试验中检验了这一假设。

2.材料和方法

本研究得到宫崎骏大学机构审查委员会和所有参与机构的批准。2007年4月至2009年3月进行了一项多机构前瞻性随机试验。我们收集了14个机构的数据:3个是大学医院，其余11个是日本九州地区转诊中心。各机构均获得知情同意。

入选标准为胎膜完整的单胎或二胎双胎妊娠，在妊娠22 - 34周出现早产的临床体征。选择怀孕22周作为起点，是因为她们在日本的存活率超过50%，而且她们在日本的生存机会受到法律保护。日本对早产的定义与其他国家不同，即存在敏感的子宫收缩(6小时或以上)，持续时间为>30秒，未考虑宫颈扩张或宫颈长度的变化。妊娠期的确定是由妊娠早期的超声胎儿测定法。

排除有临床宫内感染、早剥、宫颈扩张>5 cm、内科并发症禁忌宫缩、胎儿状态不可靠的妇女。根据先前报告的准则诊断出临床宫内感染[9:体温>38°C，母体心动过速>100次/分，子宫压痛，气味排出，白细胞增多> 15000 /微升。

2．1．研究方案和治疗

由于当倍他美激动剂不足以减少子宫收缩时，硫酸镁用于二线宫缩治疗，所有女性在硫酸镁开始治疗前都接受了一线治疗(利托君)。利托君输注以确定的方式滴定，起始剂量为50微克/分钟，在30 - 60分钟内增加50微克/分钟，直到最大剂量为200微克/分钟。当子宫收缩无法达到最大剂量时，给予硫酸镁。

我们采用简单的两臂方案添加硫酸镁输液(图)1)．一只臂是将ritodrine停止并在30分钟内用15分钟的装载剂量转化为硫酸镁，然后在30分钟后，然后进行1.0-2.0 gm / hr（单独镁）的维持剂量，其滴定是子宫收缩。当子宫收缩单独增加镁时，主持医生可以自行决定恢复丽霉素。另一只臂是继续ritodrine并加入硫酸镁，含有1.0-2.0 gm / hr（组合）的维持剂量。两种药物用单独的输注泵给出，静脉内输注的总体积限制为每天<1,000mL。我们没有其他协议武器，如安慰剂或没有治疗，因为我们的伦理委员会也认为这些治疗方法是由于顽固的子宫收缩，即使具有最大剂量的Ritodrine。在分配治疗48小时后，医生选择停止或继续累积直到递送。

2．2.样本大小

既往回顾性报告显示，60-90%的接受硫酸镁和利托君联合治疗的妇女妊娠时间延长≥48小时[3.- - - - - -7］．因此，我们假设在本研究中联合治疗降低子宫收缩的抑制率为20%。同样，仅对镁的抑制率估计为45%。当疗效比较使用-具有显著性水平的统计数据(单侧)和80%的幂，计算出每组需要42名女性。

2．3.随机化

我们采用了分组随机化方法。块随机大小被任意选择为6，数学上需要14个机构。在14个机构中，有7个机构设计为前3名女性单独开始镁治疗，然后为后3名女性联合治疗。其余7家机构将以相反的方式进行治疗。

如上所述，14家机构的早产纳入标准相同，一线胎教治疗方案相同。同样地，对于臀位早生、非顶生双胞胎和有过剖宫产史的产妇，基本选择剖宫产，只有在临产时才使用一次产前类固醇。

2.4。评估

开始使用硫酸镁48小时后，通过心电图评估子宫收缩次数。与硫酸镁输注前2小时相比，子宫收缩频率减少30%以上的治疗被定义为有效。如果子宫收缩没有减少30%，分娩进展且宫颈检查结果有明显变化，或者主治医生因宫缩效果不足而恢复服用利托君，则治疗无效。在意向治疗分析中，由于早产以外的一些并发症需要在观察48小时前分娩的妇女也被归类为无效。

2.5。统计数据

使用Mann-Whitney分析进入特征和结果变量测试，未配对-检验，卡方分析和Fisher精确检验。采用多元logistic回归分析获得联合治疗的相对风险(RR)和95%置信区间(95% CI)，其中有效治疗为1，无效治疗为0。值<。05被认为具有统计学意义。数据用均数±标准差表示。

3。结果与讨论

经过2年的数据收集，我们有45名合格的女性(图1)，但有12名妇女因不符合早产纳入标准而被排除()，其中1例因单绒毛膜双胞胎而被排除。其余33名女性留作分析，样本量不足()．我们的控制中心决定将研究期限延长6个月，但没有进一步纳入符合条件的病例。因此，我们决定停止样本收集，并进行分析，以确定是否有一些重要的结果。

随机化的孕产人口统计和临床特征在2组之间相似（表1)有关产妇年龄、胎次、入院时的胎龄和以前早产的发生率。所有妇女的子宫颈扩张均小于3cm。

注射硫酸镁的时间从利托君宫缩后的24小时到30天不等。在接受利托君治疗24小时内需要二线镁治疗的女性患病率总计为12%(4/33)，单独镁治疗为7%(1/14)，联合治疗为16% (3/19)(Fisher试验无显著性差异)。

产科特征也没有统计学差异(见表)2)．在分配治疗的48小时内，两组间的分娩率无显著差异。同样，分娩周数、剖宫产率差异无统计学意义。

图中显示了前48小时镁输注时子宫收缩的变化2．随着硫酸镁治疗时间的延长，子宫收缩次数减少。每组有一名妇女在12小时内进展并顺利分娩，因此这些妇女的治疗被归类为无效。在单纯镁组中，5名妇女的子宫收缩没有减少，随后在前48小时内需要补充利托君。这5例也被归类为无效。在单纯镁组中，另一名妇女在48小时前分娩，因为不明原因的大量生殖器出血，这是在注射镁12小时后发生的，而子宫收缩没有改善。这个病例也被归为无效。

治疗意向分析显示，与单纯镁治疗相比，联合治疗显著降低了无效的发生率(见表)3.，Fisher检验，RR;经logistic回归分析，95% CI 0.006 ~ 0.54)。换句话说，联合治疗抑制子宫收缩的效果是单独镁的15倍。

两组均无严重的产妇副作用，如肺水肿、呼吸并发症、肠梗阻样症状或横纹肌溶解。两名妇女在注射镁后48小时内感到轻微和短暂的肌肉无力(每组一名)，并自行消退。

在分配治疗的48小时，所有医生选择继续宫缩直至分娩。两组新生儿结局见表4．所有婴儿幸存下来，并没有在1年或以上的1年龄患有神经损伤。出生体重差异没有显着差异，在硫酸镁处理后的延长时间，延长时间，2组之间的低APGAR评分的发生率。

在这个随机对照试验中，我们发现90%的妇女(29/33)在硫酸镁输注48小时后推迟>分娩，因为利托君单独不能抑制子宫收缩。我们还发现，在减少子宫收缩方面，联合治疗比单独镁更有效。

动物研究表明，静脉输注ritodrine 6小时最初抑制子宫活性，但尽管连续输注，活性返回到预灌注水平11至16小时[10，11］．以前的报告基于在体外实验还表明，肌层持续暴露于倍肟激动剂导致最初的肌层松弛，随后脱敏和肌层收缩的恢复[12- - - - - -14］．在本研究中，90%(30/33)的妇女在注射利托碱24小时后接受硫酸镁治疗，提示她们变得脱敏，子宫收缩恢复，施用硫酸镁可抑制子宫收缩。

贝纤维激动剂，在细胞膜上与β-2受体结合，激活腺苷酸环酸盐，以增加环磷酸的细胞内浓度，导致肌动蛋白和肌蛋白的游离细胞内钙的可用性降低，导致子宫平滑肌松弛。另一方面，硫酸镁作用于电压依赖性钙通道以竞争地阻断钙流入，导致抑制钙依赖性肌蛋白轻链激酶磷酸化。推测，推测可能存在一些添加剂效应，其抑制子宫内收缩，因为这两个试剂具有不同的作用机制。从历史上看，组合治疗可以[4- - - - - -7或可能不[8提高抗宫缩疗效。我们的研究结果表明，联合治疗在延长妊娠时间方面优于单独使用镁，即使在利托隽治疗期间的脱敏阶段也是如此。

当倍他肟效果不足以减少子宫收缩时，我们使用硫酸镁作为二线宫缩治疗。这种情况是独特的，因为单独使用倍他美激动剂不能抑制子宫收缩的事实表明，这种情况更可能发生在真实分娩而不是假分娩，安慰剂效应可能不会干扰结果。在这种情况下，用硫酸镁和利托君联合使用抑制子宫收缩的效果是单独使用硫酸镁的15倍。

这项研究有几个优点。一个是随机对照试验的性质。另一种是上述研究方案，其中考虑了安慰剂效应。这项研究也有一些限制。主要问题是其受损的数量和由于块随机化不完整的分配不均匀。14个机构中只有3个履行分配号码（)的数据收集，3完成第一个分配块()和第二部分的一半，2个机构没有招收任何女性。控制中心强烈要求纳入研究，并将研究时间延长6个月，但未添加病例。因此，只有45名女性被纳入，这比要求的数量少得多。即使有这个主要的限制，我们的结论是具有临床重要性的，镁与利托君联合抑制子宫收缩的效果是单独镁的15倍，而单独利托君不足以抑制子宫收缩。

4.结论

这项随机试验显示，当子宫收缩难以用利托君输注时，辅助镁与利托君相比，显著减少子宫收缩。

致谢

作者感谢九州MGS研究小组的所有成员。他们的名字和机构包括堀大三，医学博士，久陵大学，畑正行，医学博士，鹿儿岛市医院，Junji Ishimatsu，医学博士，Tetsuo Maeda，医学博士，熊本市医院，久保纪雄，医学博士，圣玛利亚医院，Takeshi Takashima，医学博士，九州国立医疗中心，江口富之，医学博士，Iizuka医院，Kazuki Toyofuku，医学博士，大田县医院、Seishi Furukawa医学博士、宫崎县医学会医院、Makoto Nomiyama医学博士、National Saga医院、Akira Fujishita医学博士、长崎市医院。

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