胎盘同源框基因的作用在人类胎儿生长受限

文摘

胎儿生长受限(FGR)是一种不良妊娠结局与重要的围产期和儿科发病率和死亡率有关,和一个在成年以后慢性疾病的风险增加。不良妊娠结局的关键原因之一,是胎儿生长受限(FGR)。而许多产妇、胎儿和FGR的环境因素是已知的原因,大多数FGR病例仍然特发性。这些特发性FGR怀孕经常与胎盘机能不全,可能由于胎盘发育不良。理解异常胎盘发育的分子机制在特发性FGR,因此,提高的重要性。在这里,我们审查的理解转录控制正常的胎盘发育和胎盘发育异常与人类特发性FGR有关。我们也评估潜在的理解转录控制手段揭示新的分子靶点的检测、诊断和特发性FGR的临床管理。

1。介绍

1.1。胎儿生长受限

胎儿生长的调控是多方面的和复杂的。正常胎儿生长是由基因决定的,预定的增长潜力,进一步调制的孕产妇、胎儿、胎盘、环境因素(1]。胎儿生长受限(FGR),也称为宫内生长受限(IUGR),是一个胎儿未能充分发挥妊娠年龄的增长潜力。FGR通常被定义为出生体重小于第十百分位妊娠,胎儿健康的证据一起妥协羊水过少和胎儿生长不对称等涉及增加腹部周长比。证据的潜在病理允许临床医生区分FGR和健康小妊娠年龄(SGA)否则正常的婴儿。FGR与围产期并发症的风险增加相关,如早产(2],死产[2- - - - - -5],新生儿发病率[5,6),和死亡率(5,6]。FGR新生儿的不良结果包括受损的神经心理学发展(7,8)导致减少情报商(9,10]。虽然FGR可以归因于显而易见的胎儿(例如,染色体异常),胎盘(例如,明显的梗死)、孕产妇(如吸烟),和环境因素(如病毒感染),约70%的病例没有已知的原因和被称为特发性FGR。特发性FGR经常与胎盘机能不全(11]。Cordocentesis研究(胎儿脐动脉或静脉血液采样)显示特性符合长期不足经胎盘的母亲和胎儿FGR之间的氧交换(11]。特发性FGR妊娠的临床特征包括异常脐动脉多普勒测速技术(12),羊水过少(13),和不对称的胎儿生长14]。

1.2。病理学FGR的胎盘功能障碍

通常,胎盘在特发性FGR妊娠小于他们的年龄组(15,他们表现出明显的形态缺陷。宏观胎盘病变(12)经常明显,同时减少滋养层扩散等微观缺陷和异常和短绒毛血管,减少支终端绒毛(16也观察到。另一个重要功能缺陷子宫胎盘缺血是由于失败的胎盘extravillous细胞滋养层细胞,有效进行入侵的关键过程,转换和重构的螺旋动脉母体蜕膜(17]。

在细胞水平上,滋养层函数调制由生长因子以自分泌/旁分泌的方式,他们的结合蛋白,细胞外基质的组成部分胎盘(了18,19])。这种调制的滋养层细胞的功能包括各种细胞外信号,信号分子,顺向受体信号通路的激活。破坏的各种重要信号通路在胎盘病理观察与异常滋养层相关函数(20.]。

特发性FGR胎盘功能改变的结果是减少传输氧气,营养,胎儿生长因子,限制胎儿生长(21]。FGR的变化观察胎盘符合早期发育缺陷(17),但发育相关基因及其分子作用机制不清楚。几个纵向研究展示了一个可能的诱发作用的基因和家庭因素,未知的,人类FGR [22,23]。

当前FGR的分子机制的知识是有限的。各种尝试理解FGR的分子基础使用基因芯片和蛋白质组学的方法揭示了FGR和简单的控制之间的显著差异(24- - - - - -26在胎盘和一直在监管机制,是早期的事件导致特发性FGR的基础。小鼠模型系统,特别是适合遗传操纵,因此揭示潜在的重要监管至关重要的基因,可能在人类FGR的早期阶段中发挥作用。在许多动物模型系统,早期发展阶段的转录因子控制。

2。转录控制胎盘的发展

生长因子和信号分子代表的线索细胞响应通过维持或改变其状态的区别(27]。然而,它是转录因子,位于细胞核内,确定这个线索解释和细胞反应。为此,转录因子调节目标基因的表达在细胞内。大量的不同转录因子发挥重要作用在细胞发育和分化的各种细胞类型,包括在胎盘滋养层细胞类型(28,29日]。转录因子分为几个大的家庭如锌手指,亮氨酸拉链,helix-loop-helix helix-turn-helix,同源框基因(30.,31日]。

3所示。同源框基因

同源框基因(也称为同源转化基因)最初发现在果蝇果蝇,他们作为转录监管机构控制胚胎形态发生了(32- - - - - -34])。这些基因含有一个高度保守的180碱基对序列同源框,编码一个60 homeodomain氨基酸。结构分析表明,homeodomain包含一个进化保守helix-turn-helix与DNA结合的主题。这个绑定允许homeodomain蛋白质的特异性激活或抑制电池的下游靶基因的表达(35]。

最重要的是,同源框基因是直接或间接地参与各种发育障碍,疾病和癌症(综述(36])。同源框基因分为“集群”称为“HOX基因同源框基因,“非聚集”发散或孤儿HOX-like基因,以及几个不同的类别的非典型homeodomain包含基因。HOX家族中起着基本的作用在哺乳动物和脊椎动物胚胎形态发生和被确定基于他们的基因序列的同源性果蝇HOM-C [37,38]。在小鼠和人类,HOX复杂的由39基因排列成四个独立的染色体集群指定HOX、B, C, D (39,40]。

同源框基因组合成各种亚科基于各种标准,如他们的功能和结构特点,这些同源框基因的亚科是必不可少的的控制细胞生长和分化的特定方面(28,29日,41]。放松管制的证据确定同源框基因在癌症和其他疾病提供了支持这个想法,同源框基因正常哺乳动物发展至关重要。此外,描述这样的同源框基因可能导致一个更加清晰的认识发展机制,中断在各种各样的疾病。有证据表明,患病期间正常同源框基因表达可以改变状态,如减少Cdx2的表达在结肠直肠癌患者的肠上皮和减少Meox2表达大脑内皮细胞的患者受到阿尔茨海默病(36,42]。因此,同源框基因可以作为疾病标记物或疾病的潜在治疗靶点,比如癌症、糖尿病伤口愈合,淋巴水肿,阿尔茨海默氏症、中风由于动脉粥样硬化(43- - - - - -45]。

同源框基因突变也能引起人类先天性疾病如华尔登布尔氏综合征1型(46,47和无虹膜48]。同源框基因HuP2已经发现突变在华尔登布尔氏综合征患者(46,47),先天性眼障碍无虹膜同源框基因的突变引起的指定一个(48]。

群集的同源框基因,称为HOX,发育形态发生中发挥基础性作用。HOX基因突变与各种人类的畸形如hand-foot-genital综合症,Mowat-Wilson综合症,段收缩综合征(综述(36])。还有一个HOX基因的突变和自闭症谱系障碍之间的关联(49]。最近,Aristaless-related同源框基因,ARX,被发现与x连锁精神发育迟滞和癫痫(50,51]。

鼠标淘汰赛也提供遗传证据表明同源框基因调节胚胎器官发生和形态发生52- - - - - -54]。例如,有针对性的破坏Hlx同源框基因(人类的相同器官HLX在鼠标显示Hlx在内脏器官形成中起着基础性作用[55]。研究已经证明,Hlx突变小鼠导致发展中肠道和肝憩室的缺陷。此外,Hlx突变还显示一个缺陷在细胞增殖,导致胚胎死亡由于肝功能衰竭55]。此外,Hlx表示在老鼠的器官发生胎盘间充质细胞类型(56]。另外,从我们实验室最近的研究已经证实胎盘形态受到严重影响Hlx突变小鼠(穆迪等人未发表的数据)。

3.1。同源框基因在小鼠胎盘发展

考虑到高度同源框基因在胚胎和成年发展的重要作用,它也并不奇怪,同源框基因扮演主要角色在控制胎盘的胚胎外的发展。同源框基因调节小鼠胎盘细胞功能和目标基因的同源框基因突变小鼠产生FGR-like效果。例如,同源框基因老鼠突变体,Esx1和Dlx3小鼠产生FGR-like效应,包括限制胎儿生长和胎盘缺陷(57,58]。Esx1表达式是局限于胎盘并不是表达的胚胎。因此,在Esx1突变的老鼠,改变胎盘功能是限制胎儿生长的原因。Dlx3和Esx1错综复杂的突变小鼠显示特定缺陷的绒毛膜尿囊的胎盘滋养层(57,58]。此外,3 beta-hydroxysteroid脱氢酶基因(3βhsd),这是重要的所有活跃的生物合成类固醇激素,是一个目标的Dlx3同源框基因在鼠标59]。因此,同源框基因控制重要的鼠标胎盘滋养层的功能。

同源框基因Cdx2表达在胚胎滋养外胚层和胎盘的spongiotrophoblast组件在开发的后期,涉及的模式小鼠的胚胎外的膜胎盘(60]。的发现Cdx2零突变纯合子小鼠死亡3.5和5.5天之间植入失败的结果表明这种同源框基因可能发挥作用在控制滋养层细胞分化[61年]。

胎盘specific-homeobox基因(Psx)也影响小鼠胎盘发育。的Psx记录第一次被发现在一天胚胎8.5和表达一直持续到出生。PsxmRNA表达在胚胎外的组织,主要是胎盘,但不是在胎儿62年]。进一步的研究表明Psx同源框基因在功能中扮演着独特的角色分化小鼠胎盘滋养层细胞(63年]。

小鼠同源框基因淘汰赛中也提供了证据,同源框基因调节血管发展和在小鼠胎盘血管生成(了29日,41,64年])。因此,在动物模型系统中,同源框基因控制在胎盘滋养层和内皮细胞功能的发展。

3.2。战略理解转录控制在正常和FGR-Affected胎盘

我们的战略理解胎盘功能的分子机制在正常和FGR-affected人类胎盘(i)确定同源框基因的时空表达模式在胎盘发育有“进化史”调节细胞命运决定在胚胎或成人的发展过程中,(2)确定具体的同源框基因表达水平改变FGR-affected胎盘与妊娠匹配控制相比,(iii)创建在体外胎盘培养细胞的模型,“模仿”homeogox基因表达变化观察到使用FGR的损失或增加功能表型利用RNA干扰系统或基因超表达质粒,并(iv)定义目标基因的生物功能使用在体外模型。这些方法已被证明非常成功。在识别转录控制鼠标胎盘开发(审查期间的内分泌功能(28,29日])。因此,识别同源框的目标基因在特定的细胞类型的人类胎盘可以揭示负责重要的胎盘细胞功能的分子途径。这些途径可能在FGR受到影响。使用这种新方法,最近的研究在我们的实验室已经描述了一个潜在作用同源框基因的转录控制HLX在人类胎盘滋养层细胞。在以下部分中,我们将总结我们目前的理解同源框基因在人类胎盘HLX监管发展,更具体地说人类extravillous滋养层函数,以及给见解新颖的滋养层功能障碍的机制中观察到FGR-affected怀孕。

(我)在胎盘同源框基因的时空表达模式
在人类胎盘的研究主要关注识别同源框基因表达在正常胎盘(65年,66年),显示改变表达式在滋养层的癌症67年]。同源框基因我们和其他人已经确定了潜在的重要性在人类胎盘DLX3(59,68年,69年],DLX4(70年- - - - - -72年),MSX2和GAX(70年),ESX1L(58,73年),而HLX(74年- - - - - -77年]。调控这些基因潜在的候选人epithelial-mesenchymal细胞相互作用在人类胎盘。调控这些基因潜在的候选人epithelial-mesenchymal细胞相互作用在人类胎盘。这些基因也表达在胚胎,胚胎发育中扮演主要的角色78年,79年]。微阵列表达分析胎盘滋养层和内皮细胞表明小说胎盘同源框基因星期五,MEIS2E LIM2,SMAP31-12也是高度表达的滋养层细胞(穆迪等人未发表的数据)。
一些功能性的研究一直在进行人类胎盘同源框基因。一个有限的研究报道,同源框基因的失活DLX4导致改变的滋养层细胞凋亡率(72年]。同源框基因DLX3调节hCG的α亚基的表达59)和3 -βHSD [69年),这两个对胎盘滋养层功能很重要。

3.3。同源框基因在人类胎盘内皮细胞

同源框基因在人类内皮细胞的知识主要来自研究心血管系统采用细胞培养模型,如人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)。同源框基因cardiovasculature发展是至关重要的监管机构(80年]。GAX是一个负调节血管生成(81年]。HOXB3促进内皮细胞在血管生成刺激的入侵行为(54),而HOXD3促进毛细血管形态发生(82年]。与VEGF HUVEC刺激,十六进制作为负调节血管生成的83年]。同样在HUVEC,GAX是一种抑制剂的内皮细胞激活生长因子和管形成(53]。

从我们的实验室之前的研究已经证明了同源框基因的表达HLX、DLX3 DLX4 MSX2,GAX小说在胎盘内皮细胞,我们表明,胎盘同源框基因,如TLX1、TLX2 TGIF,十六进制,PHOX1 MEIS2, HOXB7,和LIM6也在胎盘内皮细胞中表达的84年]。我们的发现强调了这些基因的潜在重要性的胎盘血管生成的基本过程。显然,同源框基因是内皮细胞功能的重要监管机构在胎盘内皮细胞胚胎和成年但他们的作用仍有待确定。

(2)同源框基因表达水平改变FGR胎盘与Gestation-Matched控制
从我们的实验室之前的研究确定几个同源框基因的表达水平在临床上定义良好的特发性FGR-affected胎盘和gestation-matched控制(71年,73年,75年]。群FGR-affected怀孕是雇佣仔细在临床术语和定义代表严重的特发性FGR的结束。一般包含标准FGR病例是一个出生体重低于第十百分位数妊娠年龄、使用澳大利亚增长图表。FGR病例分为特发性如果有一个潜在的病理学的证据,判断的存在至少两个以下产前超声诊断标准:脐动脉多普勒流测速异常,羊水过少是由羊水指数(AFI) < 7,或不对称生长的胎儿从HC(头围)交流(腹部周长)比(> 1.2)。胎儿显示增长减少了第二和第三阶段。减少绒毛状树精化,胎盘的表面积减少,在脐动脉舒张末期血流异常特征与严重的妊娠growth-restricted婴儿(15,16]。同源框基因HLX(75年),ESX1L(73年)表现为FGR-affected表达降低胎盘与匹配控制。
正常的人类胎儿生长的模式是复杂的。增加胎儿体重增加的速度和长度增加在怀孕期间不平行。证据表明,长度的最大增长率是在怀孕中期,而体重增加的最大速度是在晚期妊娠早期(75年,83年]。Guihard-Costa et al。85年在人类胎儿生长的纵向研究报告一个线性增长率直到26周,此后,增长速度降低了。在我们的研究中,水平迅速下降HLX和ESX1L为期27表达观察从怀孕,可能对应于胎儿的增长速度下降的第三阶段(81年,86年]。
我们的研究代表了最全面的和广泛的分析同源框基因在胎盘病理。然而,同源框基因DLX4显示增加表达式(71年在FGR-affected胎盘。同源框基因表达水平改变的观察,也就是说,减少(HLX)或增加(DLX4)表达与妊娠相比,FGR-placentae匹配控制,促使我们确定下游靶基因同源框基因水平将受到改变。

(3)建立胎盘培养细胞的体外模型,“模仿”FGR同源框基因表达的变化
同源框基因HLX是人类胎盘最的特征。的HLX(也称为基因HLX1,H2.0-like同源框或HB24;人类142995)同源框基因家族的一员,与同源性果蝇同源框基因h2。。比较HLX直接同源基因在人类和小鼠显示分享类似的组织,有四个外显子和3个内含子和85.4%的人类和小鼠蛋白质之间的身份,表明类似的功能在两个物种87年]。的HLX同源框基因被证明在造血祖细胞有高表达,且表达水平较低激活淋巴细胞(88年]。
我们的研究表明,HLX主要表达在增殖细胞滋养层细胞在胎盘早期发展和建议减少的水平HLX所需的细胞滋养层细胞分化和失调的吗HLX可能会导致异常的细胞滋养层增殖和分化,导致胎盘病理(74年]。
此外,识别的功能作用减少HLX FGR中观察到的水平,我们模拟表达水平降低extravillous滋养层派生细胞系SGHPL4和HTR8-SV neousing short-interference HLX RNA (siRNA)具体。这两个转换trophoblast-derived细胞系特征首先trimester-derived人类extravillous细胞滋养层细胞系能够扩散,迁移和入侵。从这个研究结果没有特定细胞系,自一致被认为在这两个细胞系测试的影响。
我们的研究结果提供的证据HLXCSF-1监管由细胞因子,生长因子如胶质瘤、和证实HLX是一个重要的监管机构对信号转导介导细胞增殖和迁移的人类extravillous滋养层细胞(76年,77年]表明HLX可能的病理意义。

(iv)定义目标基因的生物功能使用体外模型
理解同源框基因的精确调节机制实现分子控制在胎盘发育需要识别中的目标基因下游的发展途径。
基因参与调节细胞有丝分裂率等机制,信息粘附,细胞迁移在形态发生已经被确认为目标基因对于许多同源框基因(89年- - - - - -99年]。因此,同源框基因作为“主监管机构”的发展和控制转录监管元素绑定的目标基因的启动子区域(38]。
在过去的二十年里,净化,克隆,和描述的几个同源框转录因子,连同转基因小鼠模型,增加了我们的知识的胎盘发育的分子基础。而丧失在小鼠模型研究清楚地表明,同源框基因等Cdx2、Cdx4 Hoxa13,dlx3小鼠胎盘发育的关键(60,68年,One hundred.),这些同源框基因调控的目标基因在小鼠或没有被调查人的胎盘。

3.4。HLX目标基因的识别

先前的研究表明,抑制HLX通过反义寡核苷酸方法损害骨髓CD34 +细胞增殖反应细胞因子的刺激,而这些细胞的诱导分化。此外,HLX抑制也降低的水平原癌基因,c-fos,细胞周期蛋白B,信使rna表达(88年]。这些预测是参与细胞周期调控基因的功能滋养层细胞(101年]。通过使用siRNA-mediated失活HLX的方法,我们调查的机制HLX介导extravillous滋养层功能在正常和FGR-affected胎盘。我们用siRNA滋养层在体外模型如SGHPL-4和HTR-8 / SVneo和检测基因表达的变化使用pathway-specific低密度PCR数组映射——(增殖信号)激酶信号通路。下游靶基因HLX被确认为RB1, MYC EGR1、CDKN1C ELK1 CCNB1,小君。这些研究结果进一步验证表明观察不仅在两个独立的滋养层细胞行一致,SGHPL-4 HTR-8 / SVneo,但也反映在FGR-affected人类胎盘组织。最重要的是,我们确定了四个HLX下游靶基因CCNB1, MYC CDKN1C,小君,以前确定为哪一个HLX目标基因在造血祖细胞(88年)的目标HLX在培养的滋养层细胞。因此,HLX同源框基因目标细胞周期调节基因在两个独立的细胞类型。

在下一节中,我们描述了候选人的下游靶基因的进一步分析HLX和他们的表达水平和潜在贡献功能异常在FGR-affected胎盘。

Retinoblastoma-1 (RB1,也被称为Rb)是一种肿瘤抑制基因,在基因研究首次被发现的遗传性视网膜母细胞瘤(102年]。RB1还有一个作用在其他癌症包括骨肉瘤和调节细胞增殖和分化中起着重要的作用[103年]。的产品RB1基因是一个核磷蛋白,可以作为细胞增殖抑制剂(104年]。此外,舒伯特et al。105年)表明,RB1的下游目标GCMa / Gcm1转录因子在鼠标胎盘。因此,RB1已被证明是一个转录因子的直接目标。本构基因敲除的小鼠RB1导致胎盘功能缺陷产生的胚胎死亡率(106年)综述(107年]。吴和同事(106年已经证明,减少RB1基因表达在小鼠模型系统导致滋养层细胞的过度增殖,严重扰乱了正常的胎盘迷宫架构。这是伴随着vascularisation减少和降低胎盘运输功能,最终胚胎死亡(106年]。

我们的研究结果表明,RB1是一个直接或间接的下游目标同源框基因HLX在人工培养的滋养层细胞(108年]。此外,RB1表达的近端地区扩散的滋养层细胞滋养层细胞列(109年),HLX也表达了(74年]。这提供了证据HLX可能作为一个监管机构的RB1在滋养层细胞HLX介导的RB1在滋养层细胞表达可能减少滋养层扩散。我们也观察到,RB1显示最高的相对表达水平增加FGR-affected胎盘与控制胎盘(108年]。这些数据表明RB1细胞增殖是负的监管机构,提高吗RB1FGR的表达水平可能降低滋养层扩散,导致更少数量的滋养层细胞迁移和入侵到母体蜕膜。这减少滋养层扩散也可能导致浅,孕产妇螺旋动脉重塑不足与FGR有关。

MYC是一种原癌基因,在广泛的人类癌症。postreceptor的细胞周期调节基因是细胞内信号通路调节细胞增殖的生长因子(110年]。根据细胞的背景下,MYC蛋白质诱导细胞增殖或凋亡,他们需要合作与其他癌基因蛋白和抑制凋亡途径转化细胞(111年]。先前的研究已经确定MYC表达积极的增殖extravillous人类胎盘滋养层细胞(112年- - - - - -114年),我们展示了HLX高度表达(74年]。从我们的研究结果表明MYC信使rna表达显著增加HLX在培养的滋养层细胞失活,这表明MYC是直接或间接的下游靶基因HLX(108年]。

有针对性的中断原癌基因基因(同族体MYC)小鼠模型系统中导致严重的胎盘缺陷包括形态异常(115年]。几个胚胎发育缺陷也报道包括异常心脏,肝脏和神经管的形成。更重要的是,胚胎死亡也观察到原癌基因小鼠由于胎盘机能不全115年]。我们的研究结果表明,MYC表达在人类胎盘FGR-affected显著增加,与增加一致MYC表达HLX灭活培养的滋养层细胞(108年]。这表明MYC下游靶基因HLX,是一个与人类FGR特发性相关分子的目标。因此,HLX介导的增加MYC表达可能导致细胞凋亡增加,经常与FGR有关。

CDKN1C(p57 / kip2)的一员CIP /躺下睡觉家庭细胞kianse抑制剂,可以抑制几个细胞周期蛋白依赖性激酶激酶/细胞周期蛋白复合物,是细胞增殖的监管机构116年]。突变的CDKN1C与零星的癌症和贝威二氏综合症这表明它是一个肿瘤抑制的候选人。拉森et al。117年)表明,降低了CDKN1C表达可能参与人类乳腺癌致癌作用在活的有机体内。CDKN1C最近被公认为母本印记基因,支持其角色基因组印记在胚胎植入的规定和发展和胎盘的增长,以及在增生性滋养层的疾病的发病机制118年]。在正常的胎盘,强大的核CDKN1C表达在extravillous滋养层细胞滋养层,着床部位间隙滋养层,但没有在合胞体滋养层(118年]。这个表达式的CDKN1C在人类胎盘的表达模式是一致的HLX从我们的研究74年]。

研究表明,有针对性的中断CDKN1C在老鼠模型中系统会导致严重的胎盘缺陷(119年]。CDKN1C淘汰赛老鼠显示数组的先兆子痫的症状,包括胎盘异常、高血压、蛋白尿、早产(119年]。从我们自己的研究结果表明,结果CDKN1C在培养的滋养层细胞中表达显著降低,因此,是一种直接或间接目标的候选基因HLX在培养的滋养层细胞(108年]。这表明,HLX介导的减少CDKN1C表达式可能会减少滋养层扩散。进一步的确认CDKN1CmRNA表达在人类胎盘FGR-affected,也显示明显降低人类特发性FGR相比gestation-matched控制。

ELK1的一员美国教育考试服务中心家庭,作为转录因子见过基因(120年),表示在胎盘细胞滋养层(121年]。与HLX,ELK1也表达了人类extravillous滋养层细胞(122年),建议扮演一个角色在细胞增殖和迁移的规定123年]。美国教育考试服务中心人类子宫decidualisation(转录因子也至关重要124年]。人类蜕膜成纤维细胞表达显著减少decidualisation标记催乳素mRNA, IGFBP-I, EBAF, TIMP3, decorin,层粘连蛋白的一个街区的翻译的反义寡核苷酸美国教育考试服务中心信使rna与蜕膜成纤维细胞暴露于一个控制相比寡核苷酸(124年]。

鉴于我们之前的结果HLX表达在人类胎盘(74年)的重要性HLX在滋养层扩散77年和迁移76年),ELK1是一个潜在的目标基因的HLX在滋养层细胞增殖和迁移的控制。从我们的观察表明,结果ELK1人类胎盘FGR-affected表达也显著减少。因此,siRNA-mediated减少的细胞培养模型HLX减少了ELK1和水平的下降是一致的吗HLX和减少的水平ELK1在人类FGR。

CCNB1主要是调节基因表达在G2 / M期细胞周期、功能参与细胞有丝分裂。研究显示表达式CCNB1绒毛滋养层和extravillous人类胎盘滋养层细胞(125年,126年),也与胎盘HLX从我们的研究结果的表达式74年]。当前的研究表明CCNB1信使rna表达在培养的滋养层细胞显著减少HLX失活,这表明CCNB1下游靶基因HLX。CCNB1表达也显著降低FGR-affected胎盘与控制。因此,我们的研究结果表明,细胞培养模型与观察到的变化出现在一致HLXFGR的水平和变化CCNB1水平,建议减少之间的决定性作用HLX水平和减少CCNB1FGR的水平。

小君的一员吗AP-1家族的转录因子和有牵连的关键调节器人类extravillous滋养层扩散,入侵和分化127年]。毫不奇怪,小君也强烈表达高度增殖extravillous人类胎盘滋养层细胞(127年),符合HLX表达在人类胎盘(74年]。小君在协调甾类激素的行动中扮演着重要角色在各种组织(128年),是由甾类激素的雌激素诱导的人类子宫内膜。Salmi和Rutanen129年)表现出强烈的表达小君在人类增生的子宫内膜小君表达式是减少人类在妊娠蜕膜(130年]。

我们的结果显示显著下降小君表达式HLX基因在培养的滋养层细胞减少。这表明,下游的目标HLX,小君是由HLX直接或间接地,以影响扩散,入侵和extravillous滋养层的分化。一致,结果表明小君表达也显著减少FGR-affected人类胎盘与控制胎盘。因此,减少小君表情,直接或间接的HLX,可能会导致异常滋养层的功能与FGR有关。此外,HLX介导的小君失调的滋养层细胞分化和入侵可能会导致异常的螺旋动脉血管内滋养层重构,因为这些血管内滋养层需要区分细胞滋养层和入侵的孕产妇螺旋动脉血流增强怀孕期间(16]。

因此,候选人下游靶基因的同源框基因,HLX在人类胎盘特发性FGR-affected显著改变,而gestation-matched控制。最重要的是,我们的研究结果表明,在体外模型的siRNA-mediated击倒HLX胎盘滋养层细胞表达显示在人类FGR所观察到的变化一致HLX水平降低。这些结果表明,水平的降低HLX在FGR造成直接或间接的影响目标基因已被证明在FGR被改变。因此,减少HLX水平直接或间接导致基因表达变化的目标,对滋养层产生有害影响的功能。

4所示。结论和未来的发展方向

了解胎盘发展快速发展,其监管分子在过去的十年中已经取得了。胎盘发展,发展其他胚胎器官一样,进展通过很多步骤和一些关键的监管机构已经被确认。然而,更多的工作需要完成两分子和细胞活动的分析各种人类胎盘细胞类型仍然存在。我们目前的了解同源框基因调节滋养层函数表明,监管的重要方面是守恒的胚胎外的胎盘和胚胎形态形成和分化事件。

从我们的研究结果很明显,同源框基因如HLX发挥重要作用在滋养层功能和涉及的分子和细胞机制曾被观察到在分化和形态发生的胚胎组织。这可能反映的参与HLX在调节扩散的基本过程,监管机制可能是高度保守的。研究目标的其他同源框基因可能揭示出更专业的胎盘细胞的调节功能。

的策略导致同源框基因的鉴定工作,表示在胎盘的正常发展,表明FGR的表达发生改变。功能分析目标基因失活后培养细胞显示,在胎盘细胞同源框基因控制的重要功能。同源框基因的发现目标显示基因,通路,而不是先前与FGR。这些目标基因和通路将进一步为他们的治疗和诊断评估潜在的未来。

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