获得活化蛋白C抵抗,血栓形成倾向和不良妊娠结局:一项研究在一个爱尔兰的孕妇

文摘

血栓形成倾向的结合和怀孕会增加血栓形成的风险和潜在的负面结果在怀孕期间。最重要的常见的血栓形成倾向的遗传风险因素是活化蛋白C抵抗(APCR),抗凝反应不佳的APC止血法,这主要是由遗传引起的单核苷酸多态性(SNP)因子V G1691A(阵线莱顿)(FVL),称为APCR继承。凝血因子水平的变化:阵线,FVIII,并修复,和抗凝因子:蛋白S (PS)和蛋白C (PC)可以改变导致收购APCR APC函数。凝血酶原G20210A和methylenetetrahydrofolate还原酶(MTHFR C677T)是凝血单核苷酸多态性与APCR白种人之间还可以增加血栓形成的风险。在这项研究中,一个关系获得APCR表型和水平的提高因素V,第八和第九是证明。Thrombophilic突变在我们获得APCR孕妇群体是相对常见但不产生严重不良影响怀孕。

1。介绍

怀孕会增加血栓形成的风险。APCR表型与静脉血栓栓塞(VTE),有关发达国家的孕产妇死亡的主要原因1- - - - - -3]。

混凝剂蛋白在正常情况下,APC灭活活跃阵线(a)裂开的有序序列阵线(a)的特定网站。第一个裂解位点是精氨酸(Arg) 506年,第二个是(Arg) 306紧随其后(Arg) 679 (4]。阵线基因的突变与APCR。FVL报道在大约90%的患者APCR一般人群(5- - - - - -7]。其他因子V基因的单核苷酸多态性可能导致遗传APCR与FVL独立或在突变包括剑桥参数^306年、香港、参数^306年,参数^679年和单体型(H) R2和R3多态性。然而,报告这些变异的贡献APCR表型是相互矛盾的7- - - - - -10]。

造成的病理生理学基础APCR不是FVL突变仍不完全清楚。在不同的研究中,有人建议,后天因素可能是导致缺乏阵线莱顿(APCR的11,12]。大量的凝血因子可以影响局部血栓形成质激活时间(aPTT)。以往文献提出了一个可能的V之间的正相关水平的因素,第八和第九收购APCR [13]。蛋白和蛋白C水平(或可能)会影响收购APCR,但对阻力的影响似乎仍在正常水平的范围(14]。

其他已知的单核苷酸多态性与血栓形成倾向和孕期不良结果相关的凝血酶原G20210A, MTHFR C677T [15- - - - - -17]。

凝血酶原G20210A与凝血酶原蛋白水平增加(造成)等离子体和血栓事件造成三倍增加。凝血酶原G20210A突变似乎在孕妇增加血栓形成的风险大约10倍(18)发展产科并发症的风险增加了四倍(16]。

的MTHFR C677T有关与产科并发症和出生缺陷(19,20.]。

在本实验室之前的研究,我们发现已知和小说在少数受试者snp APCR决定使用修改后的涂层测试没有FVL突变(21]。

本研究的主要目标是:(1)确定和比较因素的水平V,第八,第九,APCR收购,继承APCR,和APCR-negative组,(2)比较不良结果的频率在APCR-positive(收购和继承)和APCR-negative组,和(3)确定不良妊娠结果的频率,与thrombophilic突变除了FVL突变在我们的研究人群()。不良妊娠结果观察到在这个研究包括了(以前的)反复怀孕早期损失(REPL),子痫前期(PET),和宫内生长受限(IUGR)。妊娠性高血压(PIH), (IUFD)宫内胎儿死亡,和低出生体重(激光焊)。

2。材料和方法

2.1。主题

伦理批准研究从研究伦理委员会,获得书面同意,样品收集从907名孕妇获得包含在本研究参加常规门诊筛查妊娠的产前诊所大学学院医院,高威,(UCHG)。表1统计学的研究对象的细节。

收集血液样本(肝素锂和EDTA)从16到24周的妊娠之间的学科。怀孕在第二阶段,很少或几乎没有变化的凝血因子已被证明是适合APC状态的评估22]。APC的测试状态之前或从8到12周后怀孕或怀孕期间经常会确定更准确的稳定APC比率;这是当前研究的一个限制。贫穷抗凝反应APC的实验室分析是基于一个激活局部血栓形成质时间(aPTT)测定。降低比率反映了失活率降低。截止率用于确定本研究积极APCR值小于或等于2.1秒(s),这个值是由血液学部门和在UCHG在临床使用。截止率用于确定APCR可以改变根据方法敏感性和特异性,在不同的实验室设备和技术。

2.2。APC状态通过经典外套测试以确定收购APCR样本

血样离心5分钟,每分钟4000转,整除platelet-poor等离子体被冻结在−80°C到化验。等离子体与同等容积的aPTT孵化试剂为5分钟37°C。是由添加CaCl凝固₂,凝血时间表示为一个凝固时间比在APC / APC的凝固时间没有。

2.3。APC状态通过改性涂层测试以确定继承APCR样本

血样第一稀释1在5因素V-deficient等离子体包含一个肝素中和剂,然后它是化验所描述的APCR经典外套测试。附加的因素V-deficient血浆纠正缺陷的其他蛋白质凝固,中和治疗肝素浓度,消除一些红斑狼疮抑制剂的影响(23]。APCR V-depleted等离子体的存在因素评估使用外套APCR-kit和因子V-depleted等离子体(Chromogenix) [24]。

2.4。DNA提取

DNA提取血液样本为所有APCR主题()和控制(负APCR样品)使用CF (12) m-PCR协议的修改Ortho-Clinical诊断,Amersham,英国。吸光度的光度分析他在执行260海里λiosα分光光度计(英国Unicam有限公司)对于每个DNA样本,和DNA的平均收益率确定30 ng /μl

2.5。基因突变筛查

PCR-restriction酶分析(PCR-REA)应用于识别G20210A造成基因,MTHFR基因C677T, FVL,阵线剑桥,阵线香港突变,和单体型(H) R2,阵线基因的等位基因使用修改先前发表的方法(6,25- - - - - -29日]。DNA探针杂交分析和/或DNA测序应用参数^679年检测所述[21]。一百四十APCR-positive主题和31 APCR-negative受试者对所有突变检测。我们组的对照组检测thrombophilic突变,,是随机抽取767 - APCR主题确定为正常APCR经典外套测试。均值为2.59,标准差为0.2804 - APCR群被确定科目。相反,均值为1.745,标准差为0.1104被确定为积极APCR(继承了加上了)。负APCR的最小值确定是2.160而积极APCR为1.490。确定的最大负APCR值为3.030,而对于积极APCR是2.060秒。Thrombophilic突变干扰凝血平衡不同aPTT时间与APC比例范围。

所有突变筛选重复和积极控制组成的杂合的DNA和FVL和MTHFR-C677T突变纯合子个体,和其他突变杂合的个人调查包括可用。消极的控制,包括水的DNA模板,是包含在每个PCR运行。PCR扩增PCR GeneAmp系统上执行9600年(美国珀金埃尔默)。

2.6。DNA测序验证突变

DNA测序对PCR产物的50%受试者筛选参数^679年获得的突变进行验证正常基因型南部blot-DNA探针杂交分析这些科目。400年英国石油公司从外显子PCR产品包含参数的13^679年的阵线基因纯化使用QIAprep旋转Miniprep工具包(英国)试剂盒有限公司根据制造商的指示和DNA测序发送到外部服务提供者(MWG生物技术,德国)序列。样本阳性剑桥突变的PCR /意图分析也是纯化使用QIAprep旋转Miniprep工具包(试剂盒,英国)和送去测序确认参数^306年突变。

2.7。因素水平V,第八和第九

水平测定APCR-positive和APCR-negative组使用单程APTT测定MDA 180血凝度计(Teknika欧,剑桥,英国),使用因素V,第八和第九缺陷等离子体(Diagnostica Stago)。APCR消极组50名女性组成的随机选择从不同的批处理运行的外套测试提供的基础对照组之间比较数据不同的变量。

结果因素V,第八和第九水平表示为百分数(%)的水平,和所使用的参考范围30.]目前在临床血液学实验室使用,UCHG。每次运行控制的使用正常(MDA验证Biomerieux)和异常控制(凝固控制,Technoclone GmbH)。

2.8。妊娠不良结果的统计分析组中观察到907妇女纳入研究

收集的数据是在UCHG产科。的数量和类型妊娠结局研究分析使用SPSS 17.0版软件。采用皮尔逊卡方检验比较APCR-positive组和消极APCR组分析thrombophilic突变和不良结果的范围与每组相关联。皮尔逊卡方检验是用来比较的数量和类型的不良妊娠结局的继承与APCR集团收购。使用SPSS分析凝血因子水平V,第八和第九利用克鲁斯卡尔-沃利斯的统计测试。

2.9。不良结果的诊断标准

PET-BP(血压)≥140/90毫米汞柱,+ 1蛋白尿和水肿。PIH-BP≥140/90没有蛋白尿按照国际社会的官方杂志研究妊娠高血压。IUGR的定义是胎儿生长的胎龄小于5百分位(25]。激光焊的定义是一个的重量不到2500克(包括2499 g),无论妊娠年龄。

3所示。结果

我们确定了15.4% ()研究的队列()作为APCR与获得积极的和/或继承的外套测试。因素V,第八和第九水平显示正相关收购APCR表型。每个因素的水平APCR积极(继承)和APCR-positive(收购)和APCR-negative组如表所示2和图1。因素水平V,第八和第九后天APCR组相比明显高于正常对照组。方法因子V 131.5 IU / dL和114.6 IU / dL的对照组,VIII因子128.7 IU / dL和111.9 IU / dL在对照组和IX因子114.8 IU / dL和106.9 IU / dL的对照组。

九十二例(66%)阳性APCR组常见的thrombophilic突变,其中32% FVL突变。总共突变被确定在这个组,68例有一个突变,23有两个突变,1主题有三个突变,48对象没有任何已知的突变筛查。

在收购了(没有FVL)积极APCR (),70个突变分布在61例有一个或多个突变。在负APCR集团(),18个受试者一个突变。thrombophilic突变的分布是列于表3。

频率的不良结果积极APCR和消极APCR团体非常类似的35.7%和34.2%,分别为(表4)。不良妊娠结果的比较和thrombophilic突变是列于表5。PIH显示统计显著(与剑桥和凝血酶原G20210A)联系。激光焊显示统计显著()协会的HR2和MTHFR。

4所示。讨论

APCR的频率被报道为大约5%一般白人人口(31日,32]。这从1%变化到15%与3%的频率在不同的国家说在意大利和西班牙,频率为15%报告在瑞典北部[33]。APCR一般人群,据报道,在怀孕期间是最常引起FVL突变(34- - - - - -36),APCR继承。

一些报告显示,5 - 10%的白种人不涉及APCR FVL,和积极APCR的原因在这些情况下(不知道34,37- - - - - -40]。在我们的研究人群(),获得APCR的频率,由经典的外套测试方法,为11.5%,大大高于继承APCR的频率被修改的外套测试,3.9%。德维瑟等人。证明FVL APCR没有的改变带来的风险增加2.5倍静脉血栓形成(41]。

在这项研究中,一个重要的统计相关性获得APCR表型与因素V,第八和第九水平了。需要进一步的研究来确定凝固因素的相互作用,进一步描述在怀孕早期收购APCR表型。获得APCR可以结果的一系列复杂的反应给这些凝血因子的缺陷APC-mediated退化。反过来,这些凝固因素增加了怀孕初期阶段可能导致凝血级联的不平衡,导致血管内皮损伤在植入和胎座。这有可能导致胎盘梗死和高水平的纤维蛋白沉积,之前已与APCR [42]。自然流产可能会发生在响应增加凝固不平衡,如果有其他血栓形成的因素包括thrombophilic突变时同时进行交互主题超出了怀孕20周,可能发展成宠物或PIH的损害。

阵线基因的突变包括FVL,尤其是其他乳沟网站的阵线,参数^306年,参数^679年,有可能导致APCR表型(6,43]。单体型(H) R2也伴随着轻微APCR当发现结合FVL [7,10,44,45]。有许多其他突变阵线创确认;然而,一个更大的人口怀孕需要研究来确定这些突变明显有助于APCR在高加索人群(21,46- - - - - -48]。血栓形成倾向在怀孕期间一直与突变以外位于阵线基因包括凝血酶原G20210A和MTHFR-C677T17,49,50]。在这项研究中,我们发现66%的积极APCR thrombophilic突变(收购加上继承)组()。其中一个受试者2艘渔船基因的突变,FVL阵线Cambridge-G1091C, APC的阵线分裂两处遗址(21]。这个问题在这项研究中还发现MTHFR-C677T突变的载体。以前的研究证实存在不止一个凝血多态性与大量罹患静脉血栓栓塞的风险与不良妊娠结局的风险高(51,52]。此外,最近MTHFR-C677T突变与先兆子痫。MTHFR-C677T的高频负APCR和积极APCR团体可能构成populations-specific差异(53]。与MTHFR-C677T相关的不良妊娠结局的差异可能是由于特定的频率差异数量(54,55]。

我们还发现凝血酶原G20210A 3学科获得APCR组没有FVL突变的存在,(H)的HR2单体型和MTHFR-C677T中确定正面APCR(收购加上继承)和消极APCR组。

负APCR样本()检测thrombophilic突变在这项研究代表正常组一个小样本的数字,在我们的研究中,这可能是一个缺陷导致无意义的差异。测试更多的负面APCR会得到更多自信的结果。这可以在以后的调查研究。

虽然一些先前的研究已经显示出积极的协会APCR与宠物,IUGR, IUFD [55)在本研究中没有显著差异的频率之间的不良结果积极APCR和消极APCR组。这似乎是一致的与其他先前的研究[56]。尽管如此,整个频率不良妊娠结果APCR正使得这个研究小组“高危人群。“环境因素如吸烟和身体质量指数(BMI)这可能影响的速度获得APCR和不良结果的频率的确定,并不包括在内。这是一个研究的局限性。

在我们学习小组,thrombophilic包括FVL剑桥及凝血酶原G20210A突变似乎PIH有关,而MTHFR-C677T和HR2单体型似乎与激光焊。虽然积极APCR本身似乎没有严重不良后果的原因怀孕期间,继承APCR不过可以影响高血压时出现在结合其他已知和未知怀孕期间thrombophilic风险因素同时作用。

确认

这项工作是支持的爱尔兰健康研究委员会。作者欣然承认孕妇同意参与这项研究,助产士UCHG工党的病房。作者希望承认Benoit Houeix他输入的统计分析包括在本文以及d·芒根博士过去后,高威,因为她的合作提供信息不良结果和数据分析的受试者纳入研究。

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