文摘
肾小球VEGF表达至关重要的维护和功能完整的滤过屏障。改变肾小球VEGF生物利用度导致内皮细胞和足细胞损伤。肾参与子痫前期包括蛋白尿,podocyturia,高血压,水肿,肾小球毛细血管endotheliosis和血栓性微血管病。至少在肾的迹象,症状,和其他证据足够可以解释为降低VEGF水平。本文的目的是总结我们的病理生理的理解肾子痫前期和指出相似VEGF-ablation治疗的肾的副作用。
1。介绍
肾参与子痫前期的特征是高血压和蛋白尿呈现妊娠20周后履行临床诊断。它也涉及水肿和高尿酸血1]。肾小球毛细血管endotheliosis和血栓性微血管病(TMA)更严重的结果。这些现象的病理生理学解释多余的胎盘可溶性fms像酪胺酸激酶1 (sFlt-1)结合循环血管内皮生长因子(VEGF)和胎盘生长因子(PlGF),防止他们的交互与内皮细胞表面受体。sFlt-1也称为可溶性VEGF receptor-1 (sVEGFR-1)。其它缩写PlGF PGF PlGF。
VEGF是一个有力的促进血管生成;它调节内皮细胞的功能通过诱导一氧化氮和血管舒张和降低血管张力和血压2]。肾小球VEGF在正常情况下的主要来源是足突细胞(3]。孕期胎盘sFlt-1和PIGF的主要来源。
2003年,梅纳德等人发现血清VEGF和PlGF减少子痫前期的女性。然而,减少不明显的大小自其血清VEGF水平不是高达PlGF,即使在正常妊娠(4]。德体内等人表明,Endoglin PlGF,和sFlt-1可能用作预测子痫前期和标记sFlt-1: PlGF-ratio更准确(5]。最终测量的抗血管新生因子可能成为肾活检的代理建立诊断。
在病理条件下VEGF是由各种癌症诱导血管生成和肿瘤提供新的血管。在过去几年抗VEGF治疗,阻止细胞外约束力的VEGF受体(抗VEGF抗体)或抑制细胞内信号通路的VEGF受体(受体酪氨酸激酶抑制剂)已成为一个创新的目标在这些癌症的治疗。
以来的唯一受体PIGF VEGFR-1, antiangiogenetic目标阻断这种受体抑制VEGF信号以及PLGF通路。
在肿瘤试验对抗VEGF中和抗体和VEGF受体抑制剂高血压、蛋白尿和TMA也会发生类似现象出现在子痫前期(6,7]。
第一个证据的子痫前期和副作用之间的相似性VEGF消融治疗肾脏出现在研究动物。一个adenovirus-expressing sFlt-1在啮齿动物中引起子痫前期的临床症状特征,包括肾小球endotheliosis、蛋白尿、高血压(4]。
在一个机构审查委员会批准了案例系列Patel等人描述七患者“preeclampsia-like综合症”的特点是高血压和蛋白尿开始治疗后舒尼替和索拉非尼,两个multityrosine激酶抑制剂干扰VEGF信号。后确定的患者临床发展水肿,高血压、蛋白尿和/或低白蛋白血症(8]。
在下面几节中,我们将突出肾症状发生在子痫前期和VEGF消融治疗。为此我们进行了选择性文献搜索PubMed数据库中使用关键字“子痫前期,”“子痫前期和蛋白尿,”“子痫前期和podocyturia”“子痫前期和水肿,”“子痫前期和肾血栓性微血管病”,“VEGF消融治疗,”和“VEGF抑制和肾血栓性微血管病。”
2。蛋白尿
蛋白尿是子痫前期的临床诊断的基本症状。任何过程,引起肾小球内皮的干扰和肾小球基底膜(GBM)或足突细胞功能的变化会导致蛋白尿。它已被证明对许多肾脏疾病中断或裂隙膜蛋白质的不平衡导致足细胞抹杀和蛋白尿。足细胞是肾小球VEGF生产的主要来源。Podocyte-derived VEGF已经证据确凿的旁分泌功能在内皮细胞自分泌功能在足细胞本身9- - - - - -11]。然而,它仍然是有争议的VEGF受体参与自分泌功能VEGF最为关键的是在足细胞(12]。
蛋白尿和海拔sFlt-1中和VEGF在子痫前期(暂时是相关的13]的sFlt-1暗示的病理生理学作用,蛋白尿的发展。然而,sFlt-1水平升高在唱歌和子痫前期的症状出现之前(14]。
肾组织从尸体解剖材料preeclamptic女性发现preeclamptic nephrin和synaptopodin表达的减少肾小球(15]。Nephrin和synaptopodin足突细胞蛋白质和维护是必不可少的足突细胞功能和狭缝隔膜的完整性。同样,杉本等人表明,抗vegf抗体和sFlt-1引起肾小球内皮细胞分离和肥大的差别以及对这些nephrin [16]。
由贝伐单抗VEGF消融治疗(一个人性化单克隆抗体能识别并阻塞血管内皮生长因子a (VEGF-A)),索拉非尼(几种酪氨酸激酶小分子抑制剂),舒尼替(口服、小分子、多目标受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂)和其他抗血管药物经常并发轻度蛋白尿和高血压。抗血管治疗伴有蛋白尿的发病在23% - -38%的结直肠癌患者和64%的肾细胞癌患者(17]。虽然这蛋白尿主要是无症状的,低级的,高档蛋白尿和急性肾损伤有被描述在某些情况下6,18]。
有一个深刻的证明,VEGF在维持肾小球内皮细胞是重要的健康和治疗(19),其缺失导致蛋白尿,释放促凝血的蛋白质,和肾小球endotheliosis16,20.]。
所有这些循环的研究表明,中和VEGF(通过sFlt-1或antiangiogenetic药物)可能发挥重要作用在癌症治疗蛋白尿的感应和子痫前期的女性。
3所示。Podocyturia
肾小球足细胞已知控制蛋白尿和蛋白尿开起伴随着podocyturia(可行的足细胞的分泌),常伴有蛋白尿。Podocyturia是子痫前期的高度敏感和特定的标记,我们能够证明与早些时候的梅奥诊所Podocyturia可能导致蛋白尿在子痫前期的发展13]。
有趣的统计分析Aita等人表示尿足细胞数量和血压之间的关系,但不是蛋白尿(21]。因为血压和之间的显著相关性的程度podocyturia玉等人看到一个因果作用的高血压足突细胞损失(22]。
我们早些时候证明尿损失podocalyxin阳性细胞反映了活跃的肾小球损害比蛋白尿(阿肯巴克都et al。23]),我们有报道podocyturia在患者VEGF消融治疗与贝伐单抗或舒尼替(Muller-Deile et al。24])。因此我们建议podocyturia是一个有用的非侵入性和预测标志的肾小球损害女性与子痫前期患者VEGF消融治疗。
4所示。血压
在罗宾逊等人的研究VEGF受体信号通路的抑制cediranib(一种重组KDR的有效抑制剂酪氨酸激酶(VEGFR-2))诱导迅速但变量血压上升在大多数病人在三天之内。因为快速发展的高血压、急性抑制VEGF-dependent血管舒张是解释(25]。Hertig定义这个“preeclampsia-like综合症”对高血压和肾小球蛋白尿、复杂与代理抗血管治疗。引用Hertig这种综合症通常轻度或中度,应该被添加一种抗高血压药物,而最严重的形式要求中断的方案26]。VEGF消融治疗高血压的确切病因尚不清楚。有几种解释高血压后果降低VEGF。第一个迹象表明,VEGF对血压调节是形式是重要的临床前研究,李等人可以证明VEGFR-2的主要中介低血压患者VEGF的影响(27]。VEGF诱导释放一氧化氮(NO)和内皮(PGI2通过内皮细胞导致血管舒张(28]。因此抑制VEGF通过sFlt-1在子痫前期或VEGF消融疗法可能会导致高血压。高血压在降低VEGF的另一原因可能是由于小血管的数量下降。微血管密度的减少而导致外周血管阻力增加和减少任何活动。也有可能是一个治疗导致高血压和蛋白尿之间的联系。独立,VEGF可以通过内皮压力感受器反应诱发低血压(29日]。循环的中和VEGF可以对抗这个效果。此外,阻断VEGF信号通路也可能干扰VEGF和内皮素之间的平衡是一个强有力的血管收缩剂(30.]。
与上面的结果重组VEGF-A121年灌注降低血压和改善肾功能与胎盘ischemia-induced高血压大鼠(31日]。
李等人用virus-infused子痫前期模型,提出了sFlt-1水平和已被证明导致肾肾小球endotheliosis。通过注入VEGF-A121年,他们也可以证明降低血压、蛋白尿和肾小球病变的改善和逆转32]。
5。水肿
水肿,可以发生在血管生成抑制剂的VEGF消融是治疗dose-limiting舒尼替毒性。它也可能是一个直接后果的蛋白尿33]。水肿并不是必不可少的子痫前期的诊断这种疾病仍然是一个频繁的现象。
6。肾小球毛细血管Endotheliosis
子痫前期与肾小球病变特征通常被描述为肾小球毛细血管endotheliosis。在老鼠中,减少VEGF-A剂量减少内皮一氧化氮合酶的激活(以挪士)和街区的血管舒张。这有助于系统性endotheliosis的发展。
肾小球内的VEGF信号差别的另一个建议对这些基因可能参与子痫前期的肾损伤是由美国Quaggin集团:他们所描述的发展preeclampsia-like endotheliosis和“不流血的肾小球”老鼠podocyte-specific VEGF的杂合性。9周的年龄,所有的podocyte-specific VEGF杂合子发达终末期肾功能衰竭由于肾小球硬化症的严重形式,区分足细胞和内皮细胞的损失(34]。
VEGF-A也被认为是参与肾小球内皮细胞开窗术(35]。在两者中,子痫前期和VEGF消融治疗剂量的减少当地VEGF-A导致减少血管舒张和降低膜孔的形成。
7所示。肾小球血栓性微血管病
另一个并列在子痫前期和VEGF消融治疗血栓性疾病的风险尤其是血栓性微血管病(TMA) [36,37]。组织学检查的记录提出了TMA次要舒尼替Bollee et al。(38]。Costero等人报道一个病人显示动脉高血压、肾病综合症、局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)除了TMA舒尼替治疗后10个月。舒尼替戒断综合症消失6个月后(39]。
Frangie等人报道的发生TMA与抗vegf抗体治疗转移性肾细胞癌(40]。TMA也见过与vegf抑制剂(一个完全人性化的重组融合蛋白包含细胞外部分VEGFR-1和VEGFR-2)治疗转移性卵巢癌(41]。重要的是,Eremina et al。表明TMA由于抗vegf治疗药物后是可逆的撤回(42]。
本课程是类似于在子痫前期通常解决的胎盘分娩后当sFlt-1不再存在过剩的来源(5]。
子痫前期张等人报道一个病人发达血栓性微血管病二级在18周妊娠子痫前期(43]。Ducroz等人发现相似之处临床、生物和血栓性微血管病的组织学特征和临床上妊娠综合症(44]。有趣的是,Verheul和福瑞解释血栓事件通过诱导内皮细胞的凋亡,由于VEGF通路的封锁。缺乏内皮细胞更新的结果会导致接触基底膜的血液循环,导致血小板激活(33]。
假设外部VEGF可能会加速恢复肾微血管损伤的研究在实验TMA模型。VEGF121年肾微脉管系统的复苏注入了更大的老鼠和TMA,和VEGF的影响被认为是由没有(45]。
这些发现也符合李等人研究吉尔伯特et al ., VEGF也逆转肾小球病变。
所以总的来说,有大量的证据表明,肾脏参与子痫前期和VEGF水平降低VEGF消融疗法被解释为如图1。
8。结论
sFlt-1血清水平的增加是已知的因果因素子痫前期的病理生理学,有意思的是看相似性肾参与子痫前期和VEGF消融治疗。
系统文献综述表明,子痫前期和VEGF消融治疗会导致蛋白尿,podocyturia,高血压,水肿,肾小球毛细血管endotheliosis,肾小球血栓性微血管病。
这些症状和病理条件似乎有相同的病因,因为他们都可以解释为降低VEGF水平(图1)。在子痫前期和抗血管新生治疗肿瘤VEGF和PLGF路径要么是被sFlt-1,治疗性抗体生长因子或VEGF受体抑制。
子痫前期的肾类比和VEGF消融治疗的副作用可能为未来的诊断和治疗均有关联。
作为抗血管治疗在癌症治疗变得越来越频繁,子痫前期提供了一个示例,降低VEGF和PLGF sFlt-1升高是疾病发展的关键因素。肿瘤治疗相比,proangiogenic疗法可能在子痫前期修复干扰内皮功能。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
承认
这项工作是支持部分由DFG-grant SCHI587/2 m·希弗。