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骨质疏松杂志
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骨质疏松杂志/2016/文章

研究文章|开放获取

体积 2016 |文章的ID 8738959 | https://doi.org/10.1155/2016/8738959

A. Sánchez, L. R. Brun, H. Salerni, P. R. Costanzo, D. González, A. Bagur, B. Oliveri, M. B. Zanchetta, V. Farías, L. Maffei, V. Premrou, J. L. Mansur, M. S. Larroudé， M. A. Sarli, P. Rey, M. R. Ulla, M. M. Pavlove, S. Karlsbrum, M. L. Brance， ＂Denosumab对绝经后骨质疏松妇女骨密度和骨转换指标的影响"，骨质疏松杂志， 卷。2016， 文章的ID8738959， 6 页面， 2016． https://doi.org/10.1155/2016/8738959

Denosumab对绝经后骨质疏松妇女骨密度和骨转换指标的影响

答:桑切斯，1 l·r·布朗，2 h . Salerni，3. p . r .使用，3. d·冈萨雷斯，4 答:Bagur，4 b·奥利维，4，5 m . b . Zanchetta，6 诉法瑞斯，6 l·马费伊，7 诉Premrou，7 j·l·曼苏尔8et al。 m . s . Larroude，9 m·a·Sarli，6 p·雷伊，6 m·r·乌拉，10 m . m . Pavlove，11 美国Karlsbrum，11 m . l . Brance12

1Centro de Endocrinología，罗萨里奥，阿根廷

2Laboratorio de Biología Ósea, faculty tad de Ciencias Médicas，罗萨里奥国立大学，阿根廷罗萨里奥

3.领事办公室Investigación Clínica Endocrinológica y del Metabolismo Óseo (CICEMO)，布宜诺斯艾利斯，阿根廷

4Mautalen Salud e Investigación，布宜诺斯艾利斯，阿根廷

5Laboratorio Osteoporosis y Enfermedades Metabólicas Óseas, INIGEM, ubaconicet, Hospital de Clínicas，布宜诺斯艾利斯，阿根廷

6阿根廷布宜诺斯艾利斯萨尔瓦多大学Diagnóstico e调查研究所Metabólicas (IDIM)， Cátedra de Osteología y代谢矿物质研究所

7咨询师:Endocrinología Dra。Laura Maffei，布宜诺斯艾利斯，阿根廷

8阿根廷拉普拉塔骨质疏松中心

9米尔斯坦医院，布宜诺斯艾利斯，阿根廷

10Centro de Endocrinología y Osteopatías Médicas, Córdoba，阿根廷

11杜兰德医院，阿根廷布宜诺斯艾利斯

12Centro de Reumatología，罗萨里奥，阿根廷

学术编辑器:乔Oursler快乐
收到了 2016年4月27日
修改后的 2016年6月24日
接受 2016年7月12日
发表 08年8月2016年

摘要

本研究的目的是评估denosumab (Dmab)治疗1年后对骨密度(BMD)和骨转换指标的影响。此外，对bisphosphonate-naïve患者(BP-naïve)与既往使用双膦酸盐(BP-prior)治疗的患者进行了对比分析。这项回顾性研究包括了425名在阿根廷专业中心接受Dmab治疗1年的绝经后妇女。参与者也根据以往的双膦酸盐治疗分为BP-naïve和bp既往。对照组患者的血压治疗未转换为Dmab匹配的性别，年龄和体重指数。数据用平均值±SEM表示。经Dmab治疗1年后，骨形成标志物总碱性磷酸酶和骨钙素显著降低(分别为23.36%和43.97%)，骨吸收标志物s-CTX也显著降低(69.61%)。在BP-naïve和bp术前，我们观察到腰椎、股骨颈和全髋关节的骨密度显著增加。与未使用Dmab的BP治疗组相比，使用BP治疗组的BMD反应更好。结论．在整个组中，Dmab治疗增加了骨密度，降低了骨转换标志物，在BP-naïve和bp既往患者中有类似的反应。与未使用Dmab的BP治疗患者相比，既往BP患者的BMD反应更好。

1.介绍

骨质疏松症是一种慢性疾病，其特征是骨量减少和骨微结构恶化，从而降低骨强度，易导致脆性骨折。目前可用的骨质疏松治疗药物有选择性雌激素受体调节剂、抗吸收药物，包括双磷酸盐(BP)和denosumab (Dmab)，骨形成剂如甲状旁腺激素(PTH)1 - 84或其片段PTH猴)和雷奈酸锶(SrR)，其具有双重作用机制[1］．

Dmab是一种人抗核因子受体激活因子的单克隆抗体κB配体(RANKL)阻断其与RANK的结合，抑制破骨细胞的发育和活性，从而降低骨吸收[2- - - - - -4］．

在之前的研究中，与安慰剂相比，Dmab治疗长达8年的腰椎、全髋关节和三分之一桡骨的骨密度显著增加，并降低绝经后骨质疏松女性的椎体和非椎体骨折风险[2，5- - - - - -8］．研究还表明，3年治疗后，年龄≥75岁的患者髋骨骨折发生率降低62% [9］．

BP也能减少骨吸收，但其作用机制与Dmab不同。因骨质疏松而接受BP治疗的患者可能需要转向其他疗法。那些在服用BP时发生不良事件的患者或有接受这些药物的禁忌症的患者是特别值得关注的。有趣的是，Dmab对以前接受过BP治疗的患者有效[10- - - - - -12］．与口服阿仑膦酸钠相比，Dmab也被证明在骨小梁和皮质骨的不同比例解剖区域的骨密度有更大的增加[10，11］．这是很重要的，因为骨质疏松性骨折是由于两个室的骨丢失。此外，在高危受试者中，Dmab导致总髋关节(2.2 vs . 0.8%)、股骨颈(1.8 vs . 0.3%)和腰椎(3.7 vs . 1.4%)的骨密度增加大于口服BP [12］．

本研究的目的是评估Dmab在阿根廷专业中心的临床实践条件下治疗1年后对骨密度和骨转换指标的影响。此外，我们确定了Dmab在BP-naïve患者与之前接受BP治疗的患者的效果。

2.患者和方法

这项回顾性研究分析了425名在阿根廷骨科诊所接受Dmab(每6个月皮下注射60mg)治疗1年的绝经后妇女的记录。所有女性都有 -在臀部或脊柱得分低于- 2.5或a -评分小于- 2.0，再加上其他骨折风险因素。所有患者同时接受钙(1,000 mg/天)和维生素D (800 U/天)。如果女性有疾病或服用了与骨病相关的药物，则被排除在外。考虑到患者以前使用过BP，我们也对患者进行了分析，并将患者分为两组:BP-naïve ( )及BP-prior ( ）;95例患者未纳入本分析，因为他们以前曾接受过特利帕肽或雷奈酸锶( )及/或由于以往治疗资料不足( ）.对照组患者在同一诊所接受BP治疗并随访，纳入和排除标准相似，但未接受Dmab ( )进行了分析。对照组在性别、年龄和体重指数(BMI)方面与bp优先组相匹配。

记录体重(kg)、身高(m)作为人体测量参数，计算体重指数(BMI)，计算公式如下:BMI =体重/身高2(公斤/米2）.

弹道导弹防御(g / cm2)，采用GE Lunar Prodigy设备(GE Lunar Prodigy, Madison, WI, USA)双能x线骨密度仪(DXA)测量腰椎(L2-L4)、股骨颈和全髋关节。在所有进行密度测量的中心，变异系数小于3%。

分光光度法测定血浆钙水平(mg/dL)、血浆磷酸盐水平(mg/dL)和总碱性磷酸酶(tAP, UI/l)。采用化学发光法(iPTH Siemens Medical Solutions Diagnostics)测定血清甲状旁腺素(iPTH, pg/mL)。采用电化学发光法(Elecsys®Total Vitamin D Roche和Elecsys®)测定血清总25-羟维生素D水平(25(OH)D, ng/mL)和血清I型胶原羧基端交联端肽(s-CTX, ng/L) -CrossLaps Roche Diagnostics，对应)。采用电化学发光法(Roche Diagnostics)测定血清骨钙素(BGP, ng/mL)。

2．1．数据分析

数据以均值±SEM表示，并根据情况采用Mann-Whitney检验或Wilcoxon符号秩检验进行分析。使用Kolmogorov-Smirnov正态性检验来评估数据的分布。如果 ．采用GraphPad Prism 2.0 (GraphPad, San Diego, USA)进行统计学分析。

3.结果

3．1.受试者和基线临床特征

分析了425名绝经后妇女的医疗记录。研究人群的主要特征见表1．没有患者因Dmab的不良反应而中断治疗。
基线
年龄(年) 67.72±0.48
体重指数(公斤/米2） 24.23±0.25
血清钙(mg / dL) 9.46±0.02
尿钙(mg/24 h) 169.00±6.48
血清磷酸(mg / dL) 3.84±0.03
25 (OH)维生素D (ng / mL) 33.98±0.73
iPTH (pg / mL) 46.80±1.01
水龙头(IU / L) 149.40±5.65
边界网关协议(ng / mL) 19.33±0.75
s-CTX (ng / L) 332.40±14.39
腰椎骨密度(g/cm)2； 分数) 0.864±0.006;−2.70±0.06
股骨颈骨密度(g/cm)2； 分数) 0.742±0.006;−2.38±0.05
髋关节总骨密度(g/cm)2； 分数) 0.747±0.006;−2.17±0.05
表1
所有患者的基线临床特征( ）.
3．2．Dmab治疗后骨标志物的变化

Dmab治疗1年后，骨形成标志物tAP(基础: ，与1年相比: UI/L)和BGP(基础: ，与1年相比: ng/mL)显著降低(Wilcoxon符号秩检验， )，平均分别下降23.36%和43.97%。同时，骨吸收标志物s-CTX(基础: 与1年: ng/L)显著降低69.61% (Wilcoxon符号秩检验， ）.

3．3.Dmab治疗后骨密度的变化

在使用Dmab治疗1年后，观察到所有区域的BMD均有所增加(Wilcoxon符号秩检验， ):腰椎(LS):基底: ；1年: ；+5.21%，股骨颈(FN):基础: 1年: , + 3.50%;和全髋(TH):基底: ；1年: ,(图+ 2.54%1）.


图1
Dmab治疗1年后骨密度的变化。 显示与基 ）.

Dmab治疗一年后密度增重≥3%(最不显著变化)的患者被认为是“应答者”:有应答者在腰椎，62.9%在股骨颈，47.4%在全髋关节。

3．4．Bisphosphonate-Naïve vs .双磷酸盐既往患者
3.4.1。主要特点

考虑到患者既往使用BP: BP-naïve ( )及BP-prior ( ）;95例患者没有被纳入这项分析，因为他们以前曾接受过特瑞帕肽或雷奈酸锶治疗，或者由于以往治疗资料不足。既往BP治疗持续时间为 年。在BMI、绝经年限、血钙、尿钙、血磷、25(OH)D和iPTH方面，bp既往组和BP-naïve组之间没有显著差异(数据未显示)。只有年龄有显著差异: 年;BP-naive: 年(Mann-Whitney测试, ）.

3.4.2。骨标记

正如预期的那样，基础bgp -而不是tap -由于之前的抗吸收治疗，在有bp -既往组显著降低。此外，与BP-naïve组相比，bp既往组的s-CTX也显著降低2）.
基底 12米 变化(%)
BP-naive
水龙头(IU / L) 160.60±16.32 113.50±11.28＃ ↓29.33
边界网关协议(ng / mL) 26.78±3.15＆ 20.22±3.11＃ ↓24.50
s-CTX (ng / L) 509.80±54.66＆ 101.40±30.55＃ ↓80.11
BP-prior
水龙头(IU / L) 146.00±010.21 117.90±8.32 ↓19.25
边界网关协议(ng / mL) 19.58±1.06 10.53±0.65 ↓46.22
s-CTX (ng / L) 314.90±17.47 101.20±9.00 ↓67.86
对照组
水龙头(IU / L) 147.90±7.01 141.30±6.63 ns
边界网关协议(ng / mL) 17.37±2.00 16.08±1.28 ns
s-CTX (ng / L) 275.60±28.67 204.00±17.05θ ↓25.98%
差异有统计学意义(BP-naïve basal; 与bp -既往基础有显著差异; 与bp -既往基础有显著差异;θ与对照组有显著性差异。
表2
使用Dmab治疗的患者(BP-naïve和BP-prior)和使用BP治疗的患者没有切换到Dmab(对照组)的骨标志物。

经1年Dmab tAP治疗后，两组的BGP和s-CTX均显著降低(表1)2）.

3.4.3。骨矿物质密度

在使用Dmab治疗1年后，整个组的LS、FN和TH的BMD也在BP-naïve和bp既往患者中发现(Wilcoxon签名rank检验， )(表3.）.然而，BMD的变化在BP-prior和BP-naïve之间没有差异(Mann-Whitney test， ): LS: BP-prior: %;BP-naive: %;FN: BP-prior: %;BP-naive: %;TH: BP-prior: %;BP-naive: %(表3.）.
基底 12米 变化(%)
BP-naive
LS BMD (g / cm2） 0.866±0.017 0.912±0.018＃ ↑5.31
FN (g / cm2） 0.780±0.017 0.811±0.018＃ ↑3.97
(克/厘米2） 0.749±0.015 0.772±0.014＃ ↑3.07
BP-prior
LS BMD (g / cm2） 0.861±0.008 0.908±0.008 ↑5.46
FN (g / cm2） 0.735±0.008 0.766±0.009 ↑4.22
(克/厘米2） 0.736±0.006 0.757±0.007 ↑2.85
对照组
LS BMD (g / cm2） 0.906±0.009 0.923±0.010θ ↑1.88%
FN (g / cm2） 0.745±0.009 0.752±0.008 ns
(克/厘米2） 0.756±0.012 0.758±0.013 ns
差异有统计学意义(BP-naïve basal; 与bp -既往基础有显著差异; 与对照组有显著性差异。
表3
使用Dmab治疗的患者(BP-naïve和BP之前)的BMD和使用BP治疗的患者没有切换到Dmab(对照组)。
3．5.之前用Dmab治疗过的BP患者(BP- prior)与未改用Dmab治疗的BP患者

在年龄、BMI、绝经年限、血钙、尿钙、血磷、25(OH)D、iPTH等主要特征方面，bp既往组( )及对照组( )(数据未显示)。

此外，两组患者之前的BP治疗时间相似(BP治疗前: 年;对照组: 和类似的治疗方案(BP-既往:58.7%的患者只使用一个BP, 41.3%的患者转而使用另一个BP;BP-prior: 62.5% only one BP and 37.5% changed to another BP)。在仅接受1个血压的患者中，使用的血压类型也相似(血压既往:42.2%的班膦酸150 mg/月，18.8%的阿仑膦酸70 mg/周，15.6%的利塞膦酸150 mg/月，23.4%的唑来膦酸5 mg/年;对照组:42.7%的伊班膦酸，19.5%的阿仑膦酸，17.1%的利塞膦酸，20.7%的唑来膦酸，剂量相同)。而在有BP之前的组中，40%的患者改用另一种口服BP, 60%改用静脉BP，对照组中42.2%改用另一种口服BP, 57.8%改用静脉BP。

与BP治疗前组相比，对照组在BP治疗的最后一年BGP和tAP无显著差异。尽管对照组s-CTX显著降低，但变化百分比(↓25.98%)低于bp既往组(↓67.86%)2）.

最后，当BMD分析时，与对照组相比，Dmab治疗过的BP患者有更好的反应，在BP治疗的最后一年，仅观察到腰椎BMD显著增加，FN和TH BMD无显著差异(表)3.）.

4.讨论

本研究在临床条件下评估Dmab治疗1年后对骨密度和骨转换指标的影响。在所有研究区域(LS: +5.21%， FN: +3.50%， TH: +2.54%)， Dmab治疗1年后BMD均观察到良好的反应。报道的12个月后Dmab对BMD的影响与FREEDOM试验的结果一致，在该试验中，研究对象被要求在研究前12个月不使用BP [2］．此外，这些变化百分比高于之前的一项研究中观察到的，在该研究中，我们评估了雷奈酸锶对类似组患者骨密度的影响(LS: 3.73%， FN: 2.00%， TH: 1.54%) [13］．与Dmab的作用机制一致的是，在本研究中观察到骨形成标志物(tAP和BGP)和骨吸收标志物(s-CTX)的降低。骨标志物的减少与骨活检的动态组织形态测量数据相一致，Dmab组的骨转换指数往往低于安慰剂或阿仑膦酸组[14］．在该研究中，Dmab组的中位侵蚀表面减少了80%以上，50%以上的活组织检查中没有破骨细胞。94%的安慰剂治疗组和19%的Dmab治疗组骨小梁出现双标记。同时，在20%的Dmab活检和90%的阿仑膦酸样品中，骨小梁中存在双重标记。与口服BP相比，Dmab显著增加BMD和减少s-CTX，表明Dmab比口服BP更能显著减少骨重塑。

Dmab对小梁、皮质下和皮质骨结构的影响可以解释椎体和非椎体骨折风险的降低[15，16］．此外，Dmab引起的皮质孔隙度的降低可能有助于提高高分辨率外周血管定量ct (HRpQCT)或定量ct (QCT)有限元分析(FEA)估计的骨强度[17- - - - - -19］．

抗骨质疏松药物依从性差与骨折风险显著增加相关[20.］．改善药物治疗依从性可使骨折发生率在2年后显著降低。研究表明，Dmab的依从性(92.5%)明显高于每周阿仑膦酸的依从性(63.5%)[21］．

在本研究中，考虑到既往使用BP，当分析BMD(腰椎、股骨颈和全髋关节)时，在BP-naïve和BP既往患者中均观察到良好的反应。既往研究表明Dmab对既往接受BP治疗的患者有效[10- - - - - -12］．与继续使用阿仑膦酸钠的患者相比，使用Dmab的患者在髋关节、腰椎、股骨颈和1/3桡骨12个月时获得了显著的骨密度增加[11］．在我们的研究中，BP既往组的依从性可以通过显著降低基线BGP和s-CTX水平来推测。相反，在相似人群中使用雷奈酸锶治疗，BP-naïve组的反应更好[13，22］．

虽然没有研究的主要终点是调查之前的bp暴露对Dmab治疗反应的影响，并将其与BP-naïve患者的反应进行比较，其他研究表明，BP-naïve患者在Dmab治疗后脊柱(平均2.5-3.0%)和髋关节(平均1%)的BMD增量略大[2而在BP治疗后改用Dmab的患者中[11，12］．我们的研究结果显示，在所有研究区域，bp既往患者和BP-naïve患者之间没有显著差异。此外，尽管这项研究不是前瞻性的，但与对照组相比，Dmab治疗过的患者在所有部位的密度测量都有更好的反应。根据最近发表的一篇关于绝经后骨质疏松症女性的文章，与唑来膦酸相比，Dmab与更大的骨密度增加和更大的骨重塑抑制有关[23］．

需要注意的是，Dmab或每月口服BP治疗后不良事件和严重不良事件的发生类似[10］．在我们的研究中，没有患者因Dmab的不良反应而中断治疗。

我们的研究有局限性:它不是一个前瞻性研究，BP-naïve的女性人数少于有bp病史的女性;在治疗1年后记录骨密度和骨标志物，没有中间测量，测量不在同一个地方，由同一个人进行，尽管使用了相同的方法。最后，应该考虑的是，大多数BP既往组的女性由于对BP的临床反应较差而改用Dmab。

总之，Dmab治疗提高了整个组的骨密度，降低了骨转换指标，在BP-naïve和bp既往患者中有相似的反应。此外，与未使用Dmab的BP患者相比，既往BP患者的BMD反应更好。

相互竞争的利益

以下作者获得了制药公司的演讲费:A. Sánchez(葛兰素史克、礼来、Servier、Gador和Spedrog-Caillon);J. L. Mansur (TRB Pharma);m.s. Larroudé (Genzyme, Shire, Eli Lilly, Abbie, Bristol, Pfizer);h . Salerni(葛兰素史克);Zanchetta(葛兰素史克);b·奥利维(葛兰素史克);以及P. Rey (Eli Lilly, Raffo饰)。其余的作者声明，在这篇论文的发表上没有竞争利益。

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  23. P. D. Miller, N. Pannacciulli, J. P. Brown等人，“Denosumab或唑来膦酸对绝经后骨质疏松症妇女先前口服双膦酸盐治疗”临床内分泌与代谢杂志, 2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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