Sclerostin抗体治疗骨质疏松症的治疗:临床前景和挑战

文摘

据估计,全世界有超过2亿名成人骨质疏松症的疾病与残疾相关社会经济影响反映在不可持续的成本增加,断裂管理、住院和治疗。现有治疗骨质疏松症的治疗方法与各种相关问题,临床可预测性和健康风险。因此,越来越多地寻求更多的新颖的治疗目标。一个有前途的治疗候选人sclerostin Wnt通路拮抗剂,因此,骨形成的负监管机构。Sclerostin抗体治疗有效性和优势相对于其他合成治疗增加骨形成在临床前和临床设置。因此,有人建议sclerostin抗体治疗批准2017年将实现市场和积极竞争在2021年作为骨质疏松性治疗的黄金标准。预期的III期试验结果可能意味着一个非常重要的步骤,实现市场批准,我们回顾sclerostin抗体疗法的临床前和临床出现骨质疏松症和替代应用程序。潜在的临床挑战也可能影响的探索以及持续的发展的最终临床应用sclerostin抗体作为一种有效的治疗骨质疏松症。

1。介绍

识别sclerostin anti-sclerostin抗体的治疗目标和优化(Scl-mAb)导致了大量的临床前研究记录其促进骨形成的能力,力量,和密度(1,2]。发展甚至引起了美国宇航局的注意与治疗可能有能力扭转骨质密度衰减由宇航员在长时间的太空飞行(3]。第一个人类临床试验的持续成功的故事用一个注入Scl-mAb超过骨矿物质密度的增长超出预期水平六个月后的日常teriparatide注射(4]。安进(romosozumab)、礼来(blosozumab)和诺华(BPS804)代表了主要工业Scl-mAb疗法的支持者。根据最近的临床试验的发展,业内评论家充分预计市场在2017年批准一种人性化anti-sclerostin抗体5]。毫无疑问,这是一个严重的有效治疗的必要性。世界卫生组织认为骨质疏松症仅次于心血管疾病是威胁全球健康与全球超过2亿患者面临骨折及相关并发症的风险增加(6]。当前方法主要包含anti-resorptive治疗如磷酸盐,选择性雌激素受体调节剂,雌激素,denosumab抗体疗法。Teriparatide可用作为全身(重组人甲状旁腺素1 - 84)或活性片段(甲状旁腺素猴行者)是目前唯一临床可用合成治疗骨质疏松症。然而,只有甲状旁腺素猴许可在美国使用。此外,有相当大的缺点teriparatide的使用。例如,teriparatide和重组人甲状旁腺素的使用仅限于18 - 24个月在美国和欧盟,分别。同时,最初与最终增加骨形成有关的使用会导致骨吸收的标志。因此,虽然许多现有的疗法,不断寻求新的治疗选项。在这次审查中,我们提供了一个视角Scl-mAb治疗领域。具体地说,我们研究的发展Scl-mAb通过临床前和临床研究,评估治疗的优势和潜在的缺点。 A commentary on areas for further research and novel future applications is also explored.

2。骨质疏松和干预的必要性

骨质疏松症是一种代谢性骨疾病的特点是显著降低骨密度(BMD)及骨结构的变化,大大增加骨折的风险7]。条件是与年龄相关的,男女都可发病。然而,它特别流行在绝经后妇女与一个在三个女人50岁以上可能经历一个比五分之一的男性骨质疏松性骨折。患病率的增加绝经后由于雌激素水平下降,加速骨质流失。尤其是髋部骨折,严重影响病人的福利。这些导致流动性,减少慢性疼痛,大大增加水平的依赖,与先前独立的10 - 20%的患者被承认疗养院(8]。骨质疏松症是相当大的社会和经济成本。据估计,每年160万骨质疏松性髋部骨折发生,到2050年全球将增加到630万(9]。欧盟在2010年,大约有550万名男性和2200万名女性估计骨质疏松症。此外,骨质疏松性骨折的治疗费用和药物干预疾病的预计370亿每年8]。骨质疏松性骨折是进一步复杂化的固有困难在确保足够的固定销和螺丝由于减少周围骨的质量10,11]。骨质疏松的发生与患者的数量将大幅增加在欧盟就预测到2025年上升23%,至3390万(12]。这将创建一个严重的医疗和经济挑战,强调需要有效的策略来处理这一问题在全球范围内(13]。为了获得成功,这些国际战略的发展必须建立在一个坚实的基础的安全有效的治疗方法可以应用在个体水平。

3所示。Sclerostin,其作用方式和潜在的治疗目标

3.1。Sclerostin

的角色sclerostin调制的Wnt /β连环蛋白依赖途径曝光专门通过sclerosteosis和van Buchem疾病的研究,两种罕见遗传病与高水平的BMD和骨折的风险相关的低14]。这两种疾病是追溯到单个基因突变的影响,苏斯特,这主要是骨细胞的表达。然而,其表达在软骨细胞,成骨细胞,骨髓,心脏、胰腺、肝脏、胎儿组织和一些报道(15- - - - - -17]。糖蛋白sclerostin是苏斯特基因的产物。的氨基酸序列sclerostin冷淡地类似于Cerebus /丹(微分aberrative screening-selected基因在神经母细胞瘤)糖蛋白家族,190残基半胱氨酸喜欢定义的域。然而,尽管丹蛋白质作为古典拮抗剂的BMP信号,sclerostin-BMP交互是软弱,似乎针对BMP-7仅在骨细胞(18,19]。其他人认为sclerostin展品分解通过增加破骨细胞对骨的影响通过增加生产osteocytic表达受体激活核因子k B (RANKL)。RANKL的下降信号可能至少部分解释持续减少骨吸收标记观察antisclerostin治疗(20.,21]。

几个来源的证据表明sclerostin占据主要地位的拮抗剂Wnt信号通路(22,23]。Wnt基因家族主要的特点是他们的高度保守的糖化分泌蛋白质,可以广泛地定义为规范和不在经典里的介质。Jun-kinase激活,后者通常涉及cGMP-related信号和/或激活的蛋白激酶a主要不在经典里的通路参与过程,如组织形成过程中发展,维护成人干细胞,肿瘤压迫24]。规范实际上wnt是由稳定的能力β通过Wnt连环蛋白配体结合使卷曲(FZD)和低密度脂蛋白受体相关蛋白受体5和6 (LRP5/6)。这导致LRP5/6从而允许轴蛋白的磷酸化与受体结合复杂。这导致抑制糖原合酶激酶3β(GSK-3β)活动,通常目标β连环蛋白降解。然而,创建这个复杂的企稳胞质β连环蛋白导致核易位。在细胞核内,它诱发Runx2等下游基因转录的骨和骨钙蛋白通过t细胞因子/淋巴增强器绑定因子(微软/中位数)代数余子式(25- - - - - -27)(图1(一))。激活的Wnt /β连环蛋白依赖的途径也调节成骨和chondrogenic间充质干细胞的分化以及调节骨量增加osteoprotegerin表达从而减少osteoclastogenesis [28,29日]。已经表明,sclerostin施加的负调节骨形成胞质域绑定通过其核心LPR5/6第一β通过NXI图案上。这可以防止Wnt和FZD配体结合30.,31日]。从根本上讲,sclerostin干扰的Wnt /单体/ FZD复杂导致GSK-3不羁β活动的磷酸化β连环蛋白导致随后的退化。因此,易位的核不是积极促进呈现Wnt通路基因启动子灭活。这有效地抑制Wnt信号对骨的合成代谢功能,因此减少骨形成32)(图1 (b))。

3.2。Sclerostin作为治疗目标

含碘受体突变最初帮助建立Wnt信号和疾病之间的联系及其作为骨形成积极的监管机构的角色。LRP5基因最初确定的行列式骨量在1990年代。具体来说,连锁分析的研究表明,人类染色体11问题与两个极端的低骨量和高(33,34]。骨质疏松症pseudoglioma综合症,一种常染色体隐性遗传性疾病(特点是低骨量和异常眼血管),追踪到一个失活突变LRP5 [33]。功能相反,LRP5基因突变与常染色体显性高骨量(HBM)是由过度骨形成、骨增厚,降低骨折的风险34,35]。这些发现被证实在小鼠模型有缺陷的Wnt信号。短暂,LRP5-deficient老鼠表现一个骨形成受损而引发的骨质疏松性表型骨吸收仍不受影响。相比之下,老鼠携带一个HBM LRP5基因中的突变显示骨硬化(36,37]。几项研究使用Cre-loxP-technology关注的失活β连环蛋白特别是在成骨细胞和破骨细胞,以了解骨骼表型的分子签名显示这些疾病。从本质上讲,这些和其他类似的研究证明β删除连环蛋白在细胞内的破骨细胞谱系导致osteoclastogenesis增加。相比之下,β在间充质细胞osteoprogenitor连环蛋白缺失导致成骨细胞分化的预防对软骨形成有一个关联的偏好(38,39]。重要的是,β连环蛋白失活在完全分化成骨细胞和骨细胞导致增加osteoclastogenesis osteoprotegerin下降而引发的骨形成仍不受影响(29日,40,41]。

最近它已经证明Frizzled-8和β连环蛋白负调控破骨细胞分化成骨细胞,独立的规范Wnt信号控制骨吸收由两个不同的机制(42]。作者报告,老鼠缺乏Frizzled-8清单与不相关的骨量减少骨形成并增加osteoclastogenesis。然而,这种表型并不与osteoprotegerin生产或Wnt信号通过成骨细胞受损。此外,β连环蛋白缺失的破骨细胞谱系证实osteoclastogenesis规范化Wnt信号的负面影响。这里增加骨吸收明显尽管osteoprotegerin显然正常生产了成骨细胞被观察到(42]。读者指向最近的评论更全面洞察LRP5和骨形成的分子协会43]。sclerostin作为治疗目标的潜力很快承认并获得动量与苏斯特小鼠动物实验时也发现有增加BMD在野生型相比,而转基因老鼠overexpressing苏斯特表现出一种骨质疏松性骨表型(18,44]。考虑到相似性中观测到的变化LRP5突变,这个概念sclerostin充当LRP5拮抗剂是追求,后来证实。尽管如此,现在认识到,其他交互也参与sclerostin的antiosteoanabolic作用[22,23]。最近,Yorgan和他的同事试图澄清如果sclerostin真正充当Wnt信号拮抗剂与LRP5交互。作者生成Col1a1-SOST小鼠转基因超表达的sclerostin 2.3 kb的控制下Col1a1启动子,导致低骨量表型。使用的两个鼠标线进行不同骨密度高突变的LRP5 (LRP5 (A170V)和LRP5 (G213V))。随后,作者发现的抑制功能sclerostin超表达在骨形成并没有观察到LRP5 (G213V / G213V)小鼠和强烈减少LRP5 (A170V / A170V)老鼠。作者采用了类似的方法,跨膜Wnt信号拮抗剂Krm2在小鼠中。有趣的是,的antiosteoanabolic影响Col1a1-Krm2转基因也不受LRP5基因突变研究[43]。

由于骨的异质细胞构成,详细了解转录响应Scl-mAb和相关的机械性质的调制Wnt信号通路已被证明具有挑战性。的间充质干细胞成骨分化途径,sclerostin活动最影响成骨细胞细胞,抑制成骨细胞的终端分化和相关的矿物沉积。已经假定sclerostin可能函数在小integrin-binding配体的upregulation N-glycoprotein(兄弟姐妹)家庭的形成。兄弟姐妹蛋白质绑定到新矿化表面防止进一步通过酸性矿化丝氨酸aspartate-rich图案(ASARM肽)。PHEX的形成,似乎还能够灭活的metalloprotease ASARM多肽矿化作用的破坏,也被sclerostin [45]。最近,Nioi和他的同事使用激光捕获显微解剖评估变化的具体规范Wnt-related基因的mRNA表达成骨细胞、骨细胞和骨衬里细胞ovx-rat椎骨,经历了一个政府(100毫克/公斤)的1 scl-mab。样本获得6、24、72和168小时后Scl-mAb管理局(46]。五个典型Wnt-related基因微阵列分析显示,特别是,即Gja1, Bglap, Twist1, Mmp2, Wisp1,明显调节后续Scl-mAb曝光,表明目标激活规范Wnt信号相关基因。值得注意的是,有一个重要的细胞外upregulation矩阵基因在成骨细胞、骨细胞和骨衬里细胞响应Scl-mAb治疗。这将表明,骨合成代谢是通过matrix-producing成骨细胞的激活和促进转型matrix-producing成骨细胞骨衬里细胞活跃。有趣的是,尽管Scl-mAb治疗一些动物和人类研究中观察到的增强骨形成,减少骨吸收,这基因调制osteoclastogenesis仍不受影响。增加osteoprotegerin是一个可能的候选人调制器公认规范Wnt目标。然而,作者没有观察到任何变化表达式(46]。机制的复杂性Scl-mAb施加的影响是一个正在进行的研究领域和重要的充分理解其潜在的治疗目标。同时,sclerostin使用单克隆抗体的中和已受到众多临床前研究和临床试验的范围如下。

4所示。当前Anti-Sclerostin单克隆抗体治疗相关的临床试验数据

文献上sclerostin及其与单克隆抗体的抑制已经好了。这些评论包括发现和发展作为治疗目标,其作用方式,及其适用性生化标记,以及更一般的概述(2,47- - - - - -49]。最初的开发和筛选sclerostin中和抗体产生的小鼠IgG1参与一个杂种瘤细胞系验证在体外(50]。由于后续商业开发的抗体,其特征的信息是有限的。然而,礼来anti-sclerostin抗体blosozumab被描述为一个IgG4抗体(21),而诺华人性化Scl-mAb被描述为一个IgG2抗体。第一个在活的有机体内测试anti-sclerostin抗体研究增加骨量的绝经后骨质疏松症的一种啮齿动物模型(图2)。(ovx)老鼠的骨质不及时治疗一年为了发展显著水平的骨质流失。治疗的19个月大的ovx-rats Scl-mAb(25毫克/公斤,两周一次的5周)似乎完全逆转骨质流失表现出过去长达一年的时间。据报道,事实上,骨强度和质量都高于Scl-mAb对待ovx-rats non-ovx控制动物相比(50]。最近,它已被确定,增加骨形成观察到由于Scl-mAb治疗大鼠和灵长类动物不负面影响骨基质质量即使在增加骨体积高达54%是指出51]。从临床前模型过渡到人类临床试验是通过一个主要的灵长类动物的研究,使用剂量水平和交货时间表为了复制那些早期人体试验。本研究证实了很强的相关性之间的血清抗体水平和骨形成标志物的血清骨钙素和P1NP被认为提供强有力的证据表明,治疗的效果是健壮的和可再生的52]。一个完整的时间总结所有临床试验调查Scl-mAb提出了表1。

4.1。Romosozumab

数据从两个第一阶段试验的人性化Scl-mAb romosozumab(安进,正式称为AMG785)已经出版。最初first-in-human单剂随机研究包括健康男性和绝经后妇女(年龄45-59;NCT01059435)。其次是多剂量研究(NCT01825785)[4,53]。Padhi等人描述一个随机、双盲、安慰剂对照,ascending-single-dose研究在健康男性和绝经后女性接受romosozumab或安慰剂(3:1)皮下注射(0.1,0.3,1、3、5或10毫克/公斤)或静脉注射(1或10毫克/公斤)。这项研究的主要目标是建立romosozumab的安全性和耐受性。二级目标包括药物动力学的评估、骨代谢标志物和骨矿物质密度。共有72名受试者56(14安慰剂,42 romosozumab)接受临床实验的产品管理皮下注射而16个受试者(4安慰剂,12 romosozumab)收到了静脉注射临床实验的产品。

皮下和静脉注射剂量导致greater-than-dose-proportional romosozumab血清浓度的增加,有明显的间隙减少随着剂量的增加。增加P1NP,骨特异性碱性磷酸酶(BAP)和骨钙素(骨形成的标记)和最大剂量增加从基线的184%,126%,和176%,分别。血清1型胶原蛋白c端端肽的浓度(CTx;骨吸收标记)与此同时减少以近似剂量依赖性的方式最多减少54%的基线以下报道。正如所料,BMD也显著增强腰椎最大增加5.3%和2.8%,臀部。总的来说,治疗一般耐受良好一个严重不良事件报告的主题获得10毫克/公斤剂量。主体经历了非特异性肝炎后开始1天剂量但大约1星期后解决。54岁的受试者接受romosozumab 11%(6/54)绑定anti-romosozumab抗体阳性的最高剂量组。两个学科中和抗体阳性(1主题10毫克/公斤皮下;1课题5毫克/公斤静脉)[4]。尽管如此,当放置在背景与现有的疗法,一个10毫克/公斤的Scl-mAb被发现生产增加BMD,相当于或大于6个月后观察到的日常teriparatide治疗(54]。

随后的双盲、安慰剂对照、随机、ascending-multiple-dose第一阶段试验(NCT01825785)完成评估安全、耐受性、药物动力学和药效学romosozumab治疗12周在16个32健康男性和绝经后妇女骨密度较低(53]。女性主题包括三组。第一批收到6剂量的1或2毫克/公斤每2周(Q2W)。第二组的参与者收到3剂量的2或3毫克/公斤每4周(Q4W)。最后一组由安慰剂治疗。健康男性受试者收到1毫克/公斤Q2W或3毫克/公斤Q4W或安慰剂。Romosozumab治疗观察所有组增加PINP和66 - 147%的腰骨矿物质密度4 - 7%,与血清CTx伴随减少15 - 50%。全髋关节骨密度也女性受试者服用romosozumab增长了大约3%。骨形成标志物水平(P1NP、骨钙素和BSAP)回到基线4 - 8周之后最后romosozumab剂量。除了与romosozumab温和的注射部位反应,增加不良事件出现平衡的治疗和安慰剂组之间。 Similarly to the single-dose study, two subjects tested positive for neutralising antibodies which reportedly had no apparent effects on the primary study objectives [53]。

麦克朗和他的同事们最近发表的结果从第二阶段,多中心、国际、随机、安慰剂对照,与这些相应平行的组织,eight-group研究的有效性和安全性romosozumab在12个月期间在419年评估绝经后妇女(55 - 85岁;NCT00896532)[55]。受试者被随机分配到三组。这些由皮下注射romosozumab月度(70毫克的剂量140毫克,或210毫克)或每三个月(140毫克或210毫克),皮下安慰剂或非盲活跃comparator-oral alendronate每周(70毫克)或皮下teriparatide (20μ每日g)。主要终点是百分比的变化在腰椎BMD 12个月与基线相比。次级终点包括BMD的百分比变化在其他网站和骨代谢生化标志物的变化。12个月后,汇集romosozumab组明显高于BMD池相比安慰剂组无论剂量的频率(每月/每3个月)浓度和剂量(140毫克/ 210毫克)。最大的收益是每月210毫克剂量的romosozumab观察。在这里,意味着增加(与基线相比)的11.3%,4.1%,和3.7%在腰椎,4.1%全髋,分别和股骨颈被观察到。此外,增加骨密度观察到明显大于alendronate(增加4.1%在腰椎BMD)和teriparatide团体(腰椎BMD)增加7.1%。

有趣的是,骨形成标志物的血清试验报告增加是暂时性的。这对比健壮和可再生的血清骨形成标志物的增加后续报道romosozumab治疗在标志性的灵长类动物的研究(52]。麦克朗和他的同事注意到,一旦发生血清骨形成标志物的增加1周后与峰值水平管理报告后1个月。然而,2 - 9个月内返回或低于基线值水平(依赖于剂量和标记评估)。所有romosozumab组表现出减少的基线水平CTx最初,一周后最大的值明显下降。此外,受试者接受每月剂量的romosozumab维护CTx低于基线水平后12个月(55]。

严重不良事件的发生率汇集romosozumab组是7%与安慰剂(14%)、alendronate(8%),和teriparatide(9%)组。每4周210毫克(管理)romosozumab组10%(5科目51)发生严重的不良事件。其中包括乳腺癌、慢性阻塞性肺疾病、非心脏胸痛、手腕骨折,并开始肾嗜酸性。然而,没有严重不良事件报告的多名参与者在任何团体和没有被研究者认为是治疗相关。在前一阶段观察到我的研究,结合抗体被发现在20%的受试者接受romosozumab, 3%的这些证明在体外中和活动。尽管他们发生,没有对不良事件的发生明显的影响,药物动力学、药效学(55]。总而言之,鉴于BMD显著,提示增加后续romosozumab治疗alendronate和teriparatide相比,本研究进一步支持romosozumab治疗骨质疏松症的应用。

最近,这种试验是扩展到包括额外的类似的研究条件下12个月的治疗期上面列出。目前虽然只有抽象的形式,增加腰椎BMD和全髋关节观察到在前12个月的治疗进一步增加额外的12个月romosozumab。BMD最大的收益又观察到每月210毫克剂量(腰椎BMD 15.7%;6.0%的总髋部BMD)。本研究扩展到包括一个为期一年的双盲扩展阶段,合格的受试者(女性接受210毫克romosozumab剂量)rerandomized 1: 1在其原始治疗组服用安慰剂或denosumab 60毫克每6个月一次()。女性接受romosozumab每月210毫克并用denosumab转换到治疗(目标RANKL) 12个月后继续增加BMD速度类似于观察与romosozumab第二年的治疗。然而,主题,转换到安慰剂BMD对预处理水平回归。此外,在受试者romosozumab治疗停止后2年,BMD下降对基线水平和骨形成的回归标志P1NP预处理水平观察(56]。

另一个正在进行的研究是评估的影响romosozumab治疗相比teriparatide治疗椎质量,厚度,密度。虽然没有公布,安进视觉传达的初步结果表明,治疗romosozumab产生皮质厚度的增加与teriparatide 11.2%到5.6%。此外,romosozumab诱导增长22.2%相比,小梁BMD与teriparatide增加了17.4%。相比之下,减少在安慰剂组4.3% (NCT01796301)。第一阶段试验评估基线后腰椎BMD的变化从alendronate过渡到romosozumab最近3个月完成,结果待定(NCT01588509)。看来的确是romosozumab大有前途的治疗骨质疏松症和基于这些结果看起来市场批准可能是可预见的。然而,目前不太清楚关于长期治疗(即有效性问题。,in excess of 2 years as a decrease to baseline is observed after discontinuation) and safety concerns relating to potential long-term treatment schedules. For the moment, at least, it would appear that romosozumab would be highly beneficial in the short-term and is compatible with antiresorptive therapies.

4.2。Blosozumab

两种blosozumab第一阶段试验(Eli Lilly)。第一项研究包括单剂量,剂量升级研究(7.5至750毫克注射。NCT01742078)。这是紧随其后的是一个多中心的安全性和耐受性研究multiple-dose管理局(Q2W Q4W;NCT01742091)[57]。参与者原本健康的绝经后妇女年龄在45 - 70岁(单剂)和45 - 80岁(使用)。研究主题和调查员失明和安慰剂对照。总的来说,治疗一般耐受良好。然而,抗体药物被发现在筛查(23%的病人在单剂的研究;多剂量研究)的36%。尽管如此,滴定度低,他们的出现似乎没有影响药效学。此外,中和抗体没有检测到。剂量依赖性增加药物血清水平和骨形成标志物P1NP和软面包卷和骨钙素减少CTx记录。治疗也导致增加BMD在腰椎最大增长高于基线的3.41%,单剂和7.71%多剂后85天后(5.3%和7.2%相比,分别地。单和multiple-dose AMG 785)。

这些积极的临床随访结果最近随机,双盲,安慰剂对照的多中心2期临床试验blosozumab由120名绝经后妇女(45 - 85岁)与低骨密度(腰椎BMD t指数2.0−−3.5;NCT01144377)。这项研究包含1年治疗期和三个月治疗结束后随访期间一次。的主要目的是评估180毫克的剂量反应(每2或4周)210毫克(Q2W)(相比70 mg - 210毫克的第二阶段试验romosozumab)的blosozumab腰椎BMD (21]。

功效而言,意味着增加腰椎的骨密度显著治疗组。最多增加17.7%以上的腰椎BMD基线组中接受270毫克每两周报告。在3个月的随访研究中,各剂量组BMD下降当blosozumab治疗停止。P1NP水平达到高峰在4周和24周仍显著高于基线和返回基线水平的研究。骨钙素及骨碱性磷酸酶水平也增加了blosozumab处理并返回对基线的研究。骨吸收标记CTx水平下降到低于安慰剂在两周内,在12周和减少类似于安慰剂相比安慰剂在52周21]。

轻微的注射部位反应被多达40%的病人接受blosozumab报道;否则,不良事件之间类似的治疗和安慰剂组。四把blosozumab被诊断出患有乳腺癌的妇女在3个月到1年的审判的开始;然而,检查表明,这些可能是先前存在的肿瘤。Anti-blosozumab抗体被发现在35%的治疗一个病人发展中和抗体,导致大大减少从治疗功效21]。

一年的随访研究评估的影响停止blosozumab治疗二期病人群最近发表(58]。没有严重的不良反应停药后观察治疗。的中止治疗,BMD下降在股骨颈和观察腰椎blosozumab治疗组,一直持续到1年随访期间。然而,这些仍明显高于安慰剂组。此外,血清生化形成和吸收标记没有之前blosozumab和安慰剂治疗组之间也有明显的差异。在最初的II期临床试验大约35%的blosozumab治疗患者伴有antitreatment抗体,这些被拒绝治疗的中断(58]。

总的来说,从第二阶段试验的结果令人鼓舞。虽然没有提出了严重的安全问题,约翰Lechleiter董事会主席,总统,礼来公司的首席执行官解释说,三期试验提出了2014年被延误由于高于理想的注射部位反应水平。这导致了重新评估中使用的配方前进前二期试验。注射部位反应的发生似乎是一个常见后续antisclerostin治疗所有人性化Scl-mAb测试和目前正在调查安进公司和礼来。

4.3。BPS804

三个BPS804二期试验治疗绝经后妇女骨密度较低(NCT01406548),成骨不全症(NCT01417091)和碱性磷酸酶过少(NCT01406977)已经完成。到目前为止,没有发表也没有数据信息与III期试验的计划。一个额外的II期临床试验研究的安全性和耐受性BPS804晚期慢性肾脏疾病患者(NCT01806610)已经被撤回病人起始之前报名。毫不奇怪,因此,BPS804不目前在临床管道特性报告发布的2014 - 2018年诺华(59]。尽管如此,该公司的兴趣有关的基础研究的机械动作sclerostin在骨修复仍然存在60- - - - - -62年]。

4.4。联合治疗

Scl-mAb抗体的联合疗法之后,继续开出抗再吸收药物的使用维护增强骨形成是另一个新兴领域的调查。使用alendronate与预处理和cotreatment antisclerostin疗法在动物研究已经评估令人鼓舞的结果(63年]。这与当前批准合成与人类甲状旁腺激素(甲状旁腺素)。在这种情况下,它是假定的cotreatment alendronate将增强甲状旁腺素的合成代谢的品质。然而,综合治疗是在临床研究发现降低合成效果(64年,65年]。

抗肿瘤坏死因子的cotreatment (anti-TNF)连同anti-sclerostin抗体在人类肿瘤坏死因子转基因老鼠最近被证明是更有效的比单独治疗管理。特别是cotreatment老鼠anti-TNF和Scl-mAb被发现有效地修复皮质病变、软骨破坏,防止蛋白多糖的损失。这些结果anti-TNF相比有所改善或独自Scl-mAb似乎阻止疾病进展,但并不支持组织修复。例如,在这个模型中,anti-TNF和Scl-mAb治疗观察,防止皮质和骨小梁损失(与基线相比增长了34%)和恢复椎骨骼nonarthritic野生型小鼠中观察到的水平。anti-TNF和Scl-mAb显著减少关节炎骨侵蚀相比基线以及减少破骨细胞数量。有趣的是,与基线水平相比,Scl-mAb单独或结合anti-TNF显著增加软骨厚度、区域和蛋白多糖含量。有趣的是,最大的增加观察cotreatment组(43]。

这种组合的抗炎治疗骨增强抗体也可以潜在的援助BMD下降由于结肠炎的治疗。选择开出抗再吸收疗法也被的交替合成代谢和最近的一些临床试验有关的重点romosozumab治疗和节中突出显示4所示。1。

5。新兴替代Sclerostin马伯疗法的临床应用

5.1。骨折愈合

anti-sclerostin抗体疗法治疗的疗效脆弱性骨折已经在啮齿动物和非人灵长类动物的临床前模型测试(66年- - - - - -69年]。最近,两个二期临床试验(NCT00907296)(NCT01081678)也调查了这个应用程序。在啮齿动物实验模型(鼠生长缺陷,鼠封闭mid-diaphyseal股骨骨折,鼠股骨截骨术,和小鼠股骨截骨术),皮下管理25毫克/公斤Scl-mAb每周两次不同时间课程确认与显著的骨形成,增强骨愈合质量,和力量66年- - - - - -69年]。此外,崔和他的同事们报告说,修复愈伤组织的大小在Scl-mAb治疗小鼠增加截骨术治疗相比,早在2周后控制。Scl-mAb治疗组与更快的骨折联盟第6周和明显高于最大装载量(66年]。同样,孙和他的同事报告增加骨折愈伤组织大小的23 - 30% 3、6、9周后Scl-mAb政府相比,车辆控制。组织学检查更多的骨组织和软骨组织中观察到骨折老茧Scl-mAb治疗组各时间点。此外,成熟的愈伤组织的比例也显著大于Scl-mAb治疗在星期6和9。这是反映骨总量的大幅增加(26 - 33%)和高密度骨体积(38 - 42%)相比,车辆组。这也是与骨折修复支持组织学上迅速恶化。Scl-mAb治疗也导致更快的矿物沉积与车辆控制。此外,Scl-mAb增加新骨形成的速度总愈伤组织(41%)和骨膜骨痂次区域(42%)在9周。这些积极影响Scl-mAb治疗也翻译机械的结果。具体来说,明显高于负载Scl-mAb治疗组的报道在周6(98%)和9(53%)相比,骨折后控制(67年]。同样,Scl-mAb愈伤组织的治疗导致显著增加刚度和能量衰竭。Scl-mAb治疗骨折修复设置的积极影响也反映在其他地方(70年]。

最近,Yee和他的同事们展示了增强骨形成在早期使用Scl-mAb休闲I型糖尿病小鼠骨折模型。这里作者报道获救Scl-mAb治疗受损的骨和骨髓肥胖与糖尿病相关的表型。此外,在未受伤害的骨头,Scl-mAb的积极影响骨形成持续停药后3周的每周两次的(25毫克/公斤)治疗(71年]。尽管承诺Scl-mAb治疗骨折的修复,修复的效果似乎并不再生情况延长骨折不愈合骨折(72年,73年]。例如,Alaee等人最近表明,治疗Scl-mAb可以提高周围骨的骨修复大鼠股骨批评-大小的骨缺陷但不具备有活动恢复它(73年]。因此,Scl-mAb似乎是有效的提高既存的骨形成和再生骨组织,但似乎没有一个有代理。这似乎是由最近的一项研究显示软骨内骨形成坚持骨折缺乏sclerostin(苏斯特−−老鼠)纤维软骨愈伤组织切除在增强。结果显示骨老茧骨骼比例和强度增加(62年]。

Ominsky等人研究了Scl-mAb治疗修复双边腓骨的猕猴(截骨术68年]。治疗包括30毫克/公斤10周的每周anti-sclerostin抗体两次。治疗导致增加骨形成标志物的血清骨钙素及胶原1氨基端前肽(P1NP)和一个相关的增加骨形成。7周后,车辆和Scl-mAb组骨折愈合,27%和48%的峰值负载不变侧股骨的汽车集团。此外,Scl-mAb管理显著提高的速度相比大部分完整的力量实现vehicle-treated组。率与Scl-mAb治疗联盟也显著改善。具体来说,9/10相比,后者实现联盟4/9 vehicle-treated组骨折。组织学检查,有一个显著增加骨形成在断裂区域Scl-mAb治疗组。这是与减少在这组软骨骨痂的持久性。Scl-mAb团体内的骨折间隙较小的观察也显示更少的维管组织的组织vehicle-treated组相比,尽管这种差异没有统计学意义。 At the fracture site, Scl-mAb treatment resulted in a 27% increase in mature bone callus formation associated with a 30% increase in bone mineral content. Furthermore, Scl-mAb produced a 48% greater mean torsional stiffness and 32% greater peak torque compared to vehicle controls [68年]。

二期试验评估Scl-mAb骨折修复(NCT00907296和NCT01081678)由安进公司提交了请求在2013年5月和2014年1月,分别推迟公布试验结果。在撰写本文时,无论是blosozumab (Eli Lilly)和bps - 804(诺华公司)似乎是在临床试验进行调查。因此,到目前为止,Scl-mAb疗法的疗效在骨折修复的应用尚未成立于人体试验。此外,在2013年年初新闻稿证实,安进不会追求Scl-mAb治疗骨折愈合成三期试验(74年]。Sclerostin水平大大增加在骨折愈合的早期阶段可能增加的复杂性提供有效中和增强骨折修复(75年]。骨折修复及相关安置目前占到惊人的95% (12所有成本的骨质疏松症治疗。缺乏Scl-mAb疗法在这个领域将会看到病人仍局限于预防性治疗选项来降低骨折风险在可预见的未来。

5.2。植入物固定

安全固定骨植入物会出现另一个并发症治疗骨质疏松症。高失败率报道全髋关节置换术的弱点周围的骨头。螺丝和销子用于骨折修复的安克雷奇也可以妥协由于骨质量差(10,11]。临床前研究证明疗效显著增强骨体积分数毗邻植入之后Scl-mAb管理。治疗也已被证明能够提高峰值撤出部队(76年,77年]。此外,螺丝插入后期还显示治疗组的抗拔力增加。这似乎意味着一个通用而不是伤害特定反应抗体治疗(76年]。此外,Scl-mAb政府证明承诺在预防periprosthetic骨质溶解无菌性松动和临床前研究(78年]。最近,在一个严重的骨质疏松症模型(大约78%小梁骨丢失的时候植入)系统性Scl-mAb政府也被证明有效刺激骨整合通过增强骨形成。在这里,作者报告改善骨小梁体积和体系结构以及减少骨吸收后续Scl-mAb治疗(79年]。

5.3。治疗其他疾病的影响

除了治疗骨质疏松症,antisclerostin疗法被开发用于治疗其他疾病导致骨矿物质密度降低。临床前动物实验包括牙周炎、结肠炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨骼健康并发症的糖尿病,慢性肾脏疾病,成骨不全症(OI)都被鼓励80年- - - - - -85年]。然而,似乎有一些矛盾的研究可能造成不同的动物模型使用或疾病阶段Scl-mAb接种。例如,治疗严重的OI Scl-mAb取得了有限的成功在加强骨小梁和皮质厚度增长老鼠(4周)。相比之下,治疗未能在成人OI小鼠有显著的影响(20周)。此外,无论是发展还是成人OI老鼠显示治疗引起的改变与野生型相比,骨重建血清标记控制(86年]。相比之下,中度严重OI Brtl / +小鼠模型的OI Scl-mAb治疗的积极回应。这里,治疗导致osteoblast-mediated刺激骨形成导致骨量增加和减少长骨脆弱性(83年,86年]。在目前用于治疗OI和已被证明能够降低骨折的风险在某些情况下(87年,88年]。然而,虽然一般耐受良好,有未解决的相关问题中磷酸盐的使用OI。这些包括相关问题长期保留,降低骨折风险的临床再现性,功能性利益,儿童二磷酸盐和潜在毒性(89年- - - - - -92年]。此外,其他合成生长激素和teriparatide提供混合的结果。例如,长期使用teriparatide可能与骨肉瘤的发展(93年,94年]。鉴于这些问题和观察到的合成代谢的影响Scl-mAb在骨质疏松症和骨折修复,这是推测这种疗法可能是有益的治疗OI。具体地说,它认为Scl-mAb治疗可能有利于儿科OI患者特别是通过增加骨量和机械强度和减少骨折的风险。两周疗程的Scl-mAb被发现生产增加骨量和机械强度的Brtl / +中度严重IV型OI的小鼠模型。然而,更广泛的研究必须充分建立的潜力Scl-mAb OI [83年),此外,鉴于Scl-mAb治疗很可能需要管理作为一种辅助治疗(见部分7),需要解决OI的长远利益。

最近,陈等人结合anti-TNF t和Scl-mAb治疗类风湿性关节炎的小鼠模型。联合疗法被发现有助于修复受损关节软骨和骨侵蚀,而只单独治疗预防疾病进展的症状(81年]。据报道,软骨细胞分泌sclerostin。然而,最近的一项研究表明,药物抑制sclerostin不影响关节软骨重塑;因此,解释了上述积极成果是尚未完全阐明81年,95年]。

牙周炎,tooth-supporting结构的一种破坏性疾病最终导致牙齿脱落,是另一个领域可能受益于Scl-mAb疗法修复大型骨性缺陷。最近的证据表明,sclerostin(以及消退)显著增加在牙龈组织和慢性牙周炎患者的血清。这些发现说明一个可能的分子sclerostin和牙周疾病之间的联系(96年]。使用各种方法包括血统追踪和淘汰赛模型,它最近表明,激活通过Scl-mAb Wnt-canonical途径治疗结果在牙骨质和牙槽骨再生(85年,97年,98年]。紧和他的同事们最近调查的影响管理25毫克/公斤Scl-mAb政府交付两次每周3和6周的治疗持续时间一个实验性的牙周鼠模型。值得注意的是,6周后,Scl-mAb治疗组显示逆转ligature-induced骨质流失。这一结果也与体积显著增加骨骼和组织相关矿物质密度相比vehicle-treated控制。有趣的是,当地政府Scl-mAb显示影响有限体积牙槽骨愈合。然而,牙槽骨丢失是显著提高6但不是3周后后续系统性Scl-mAb vehicle-treated相比治疗组。骨密度扫描也表现在腿节评估外部骨架反应Scl-mAb管理。所有治疗组的腿节证明显著的骨矿物质密度3 -和六周时间点。骨形成标志物Scl-mAb后也增加了政府的翻译恢复失去的骨微体系结构,体积和密度在6周后级别与完整的控制。有趣的是,应用Scl-mAb作为牙槽骨丢失的预防措施(当缝线最初放置和管理网站的缺陷)只导致了轻微的和无意义的2和4周后骨量增加。 These findings highlight the suitability of Scl-mAb as an adjunctive therapy in this context [99年]。

陈和同事也研究了影响管理25毫克/公斤车辆或Scl-mAb皮下注射两次每周6周的老鼠的骨质与实验性牙周炎(结扎)。作者指出,管理Scl-mAb导致显著增加骨矿物质ovx-rats附着率相比,控制。作者认为这个发现增加骨形成和骨吸收明显下降明显增加血清骨钙素和osteoprotegerin tartrate-resistant酸性磷酸酶和CTx,分别为(One hundred.]。值得考虑,目前的综合分析,例如骨替代品在这个应用程序中,使用临床不可预测的一致性,形成骨(101年]。因此,为了概括复杂的生物学事件参与伤口愈合和修复,多相的方法是成为必要的(102年]。如前所述,目前的证据表明,Scl-mAb具有综合分析而不是论述属性(62年,73年]。因此,仍有待观察(a) Scl-mAb优于当前可用的商业骨替代品等综合分析代理/移植生产更多临床一致的骨再生和(b)如果Scl-mAb治疗系统应用或本地管理通过多相脚手架或当前商业移植,可以提供一种更健壮的有针对性的骨修复的结果。

越来越多的证据表明,循环Wnt信号抑制剂如消退和sclerostin至关重要的是可能导致慢性肾脏疾病有关的骨矿物质障碍的发病机制(CKD-MBD)。因此,这些一直在探索治疗候选人。血清sclerostin水平已被证明与CKD-MBD级数增加,可能与心血管事件中观察到这个病人人口(103年,104年]。除了其突出的作用在骨重建,Wnt通路和几个抑制剂包括sclerostin越来越与extraosseous的发生矿化作用。此发生类似于观察心血管钙化和calciphylaxis,危及生命的情况比较罕见,主要体现在CKD患者或终末期肾病(105年,106年]。血管钙化和骨形成的生物相似性越来越关注,相信BMP-2增加,特别是,可能是一个关键的环节。特别是BMP-2函数可以抑制有源矩阵杯子蛋白质(MGP),激活的是维生素K的依赖107年]。此外,维生素K拮抗剂的使用已经有牵连的作为一个独立的危险因素的发展calciphylaxis [108年]。Sclerostin也对抗BMP-2的影响间接地通过抑制Wnt /β连环蛋白信号通路。这可能有助于解释生物循环血清sclerostin水平之间的联系及其与心血管事件中观察到最近的研究(109年]。然而,潜在的sclerostin作为生物标志物在这种情况下需要额外的确认。初步证据横断面多层螺旋计算机断层扫描67慢性血液透析患者的研究表明,增加sclerostin表达式是colocalised钙化主动脉心脏瓣膜疾病的网站(105年]。其他涉及增加血清sclerostin水平在CKD患者统计与炎症、血管病变,尿毒症,和潜在的死亡率110年]。相比之下,其他人则找到了一个矛盾的相关性,高水平的血清sclerostin与改善生存有关普遍的血液透析患者(111年]。此外,在最近的673事件透析患者的前瞻性研究,增加血清水平的sclerostin降低短期(18个月)心血管(风险比0.29;95%可信区间0.13 - -0.62)和全因死亡率(风险定量0.39;95%可信区间0.22 - -0.68)。这一趋势已变得不那么重要了4年随访期间(112年]。在这一点上,没有临床数据突显CKD-MBD Scl-mAb的治疗效果。然而,最近的临床前动物实验报道增强骨体积和矿化与Scl-mAb治疗特别是当甲状旁腺素水平较低(113年,114年]。

6。持续发展:抗体片断和单链抗体

良好的耐受性普遍报道之后Scl-mAb管理。然而,中和抗体antisclerostin治疗的发展报告包括一个案例严重减少治疗的疗效[4,21,53,55]。此外,全尺寸的潜在免疫原性单克隆抗体已提高了作为一般安全问题(95年]。最终,正在进行三期试验的全尺寸sclerostin中和抗体将决定如果免疫原性足以引起关注。然而,虽然孤立,这些事件造成了较小的抗体片段的持续发展(95年,115年,116年]。例如,Roudier等人显示的sclerostin-neutralising活动sclerostin抗体片段(Scl-Fab;MW 48 KD)一样有效的父母Scl-mAb鼠内侧半月板撕裂模型中的免疫球蛋白的骨关节炎。此外,sclerostin单链片段(Scl-scFv;35 KD)观察增加骨密度,促进骨形成,改善大鼠骨质疏松症的临床前模型骨微观结构。然而,尽管Scl-scFv证明高特异性和亲和力,作者指出它比全尺寸稳定性较低的抗体(116年]。

7所示。临床考虑

航线市场批准任何小说治疗剂绝非易事,antisclerostin治疗的风险非常高。年的研究一起站在平衡每年估计有9900万美元的全球销售额如果获得市场批准117年]。而令人鼓舞的结果从临床前和临床研究吸引了大家的眼球,一个相对少量的临床安全性和有效性问题已经出现。严重不良事件报告的第一个临床试验AMG785 (NCT01059435)。在这里,一个主题开发严重的非特异性肝炎开始一天之后收到10毫克/公斤AMG785 (romosozumab)。肝炎是解决后26天,和额外的肝炎病例迄今尚未在后续试验报告(4]。

如前所述,sclerosteosis和van Buchem疾病的研究发现的角色sclerostin调制的Wnt /β连环蛋白相关的通路。作为一项预防措施,因此,突出健康问题相关两种情况下进行调查。而杂合的运营商sclerosteosis高于正常BMD,他们被认为临床正常(118年]。然而,骨质增生的头骨约束会发生颅神经,引起面部麻痹。耳聋也可以出现由于中耳鼓膜受损的运动(14]。的二期临床试验blosozumab测试两种临床表现。没有迹象表明不成比例的头骨的骨矿物质含量的增加。脑干听觉诱发电位测试结果来确定任何负面影响神经功能和听力也认为不起眼的盲法临床医生(21]。

Wnt /β连环蛋白信号参与各种各样的发育和成年组织流程。毫不奇怪,因此,积分通路的失调与多种疾病,包括癌症、纤维化和神经退化119年,120年]。一个商业治疗目前没有专门针对wnt通路。与市场批准Scl-mAb迅速接近,这是值得考虑的潜在临床意义(121年]。最近的研究表明,本构激活的β连环蛋白可能会产生负面影响。贾和他的同事们持续激活β连环蛋白使用Catnb + /液态氧(外显子3)小鼠的交叉与小鼠表达tamoxifen-inducible胶原我Cre-ER启动子。他们证明持续激活β连环蛋白导致过度骨体积内的脊柱在产后早期(3天)和成熟组织(产后7个月)122年]。然而,作者指出,早期稳定β连环蛋白实质上线性骨生长椎骨内阻碍经济增长放缓板成熟。这导致矮身材老鼠。此外,组织学上过度的新形成的骨出现不成熟和发生的主要生长板附近。相比之下,晚期β连环蛋白稳定似乎不影响骨成熟或分布122年]。

最近,它也表明,及时抑制Wnt /β连环蛋白通路osteocytic需要充分分化发生。在这项研究中,β连环蛋白在骨细胞持续激活穿越Catnb + /液态氧(外显子3)小鼠牙本质基质蛋白1-Cre转基因小鼠(123年]。有趣的是,稳定的β连环蛋白在骨细胞观察到大幅提高松质骨质量。然而,激活指出有严重不良影响骨强度和骨骼生长。具体地说,受损的矿化作用导致薄多孔骨密质。类似于贾et al。122年老鼠短和面对线性增长的长骨头受损123年]。的积分作用Wnt /β连环蛋白信号的发展和疾病,以及最近的研究中所描述的效果,当然应该认真考虑之前的应用程序涉及其治疗干预。

之间的直接比较人性化Scl-mAb目前不可用。然而,一个奇怪的区别二期blosozumab最近的一项研究和著名灵长类动物研究评估romosozumab是潜在的利益21,52]。显然,长达一年的人类临床试验和比较两个月长灵长类动物研究评估结构不同的人性化的形式Scl-mAb轶事。然而,没有一个解释,值得简要讨论。在人类临床试验使用blosozumab P1NP水平迅速增加在第一次治疗4周。同时,骨吸收标记CTx的血清浓度迅速下降到安慰剂组的浓度低于指出在前两周的治疗。研究结束时,P1NP水平与预处理水平而CTx还是减少(21]。

作者认为的回归P1NP基线水平的后期治疗一周后(25)可能是一个初始的结果增加骨形成减少骨骼系统压力和紧张。因此,积极信号诱导骨形成抑制。然而,这不是明显在灵长类动物的研究(图3)[52]。此外,信号分子如消退可能通过减少骨形成积极参与通过负counterregulation [124年]。重要的是,观察blosozumab增加骨形成,减少骨吸收,增加脊椎和髋部BMD总额符合最近发表romosozumab II期临床试验包括400多个对象(55]。临床意义(如果有的话)血清P1NP水平差异的人类和非人类的灵长类动物的研究尚不清楚。同样,原因与骨形成的瞬态变化的生化标记物在治疗blosozumab尚未阐明。

一些澄清可能寻求在最近的一项研究评估Scl-mAb(25毫克/公斤)治疗管理一旦每周在ovx-rats[6 - 26周125年]。应该注意的是,这项研究并没有涉及blosozumab抗体。然而,这项研究仍然是相关调查的破骨细胞的长期反应机械的影响,造骨细胞,骨细胞随后Scl-mAb治疗。具体来说,作者观察到的变化观察骨吸收和形成在ovx-Scl-mAb治疗6周大鼠26周后基本上没有持续下去。例如,在六周Scl-mAb治疗诱导净减少骨吸收从减少血清TRACP-5b和明显减少体外骨髓细胞分化为破骨细胞的能力。此外,80%的降低椎骨内表面侵蚀和小梁和胫骨endocortical表面相比ovx-vehicle样本。在26周,然而,血清TRACP-5b和减少体外监测骨髓细胞的分化能力不再明显。侵蚀,表面仍在对照组低80%仍然持续。

有趣的是,在这个时候,作者没有观察RANKL的变化或osteoprotegerin表达式。正如所料,Scl-mAb治疗诱导显著增加骨形成反映在血清中扩增P1NP和骨钙蛋白。此外,在小梁骨形成率增加,endocortical,骨膜地区观察。26周,然而,只有改变endocortical区域内坚持而增加骨骼osteocytic基因的信使rna是显而易见的。特别是,苏斯特似乎明显诱导在胫骨和椎骨骨组织(125年]。人能谨慎地推测,净增加骨体积引起的本构激活Wnt-canonical信号通过Scl-mAb counterregulated协同治疗可能通过增加osteocytic sclerostin表达介导的。虽然这些结果不能直接推断出人类的结果,他们可能会提供一些见解interstudy上面提到的差异。潜在的counterregulatory信号减少骨形成需要进一步的研究来解决它对长期治疗的影响。然而,迄今为止,所有发表的研究已经证明了有效性,尽管这些观察。综上所述,这些观察结果可能更好的通知Scl-mAb治疗时间表。现在,结合Scl-mAb开出抗再吸收剂的结合展现了最有效性试验。因此,这种方法很可能会获得监管部门批准的方案。

一般来说,Scl-mAb治疗的安全性是正的,尤其是竞争对手相比,骨质疏松性疗法的发展。例如,组织蛋白酶K抑制剂可0822(默克公司Odanacatib™)似乎增加,尽管没有统计上的显著水平,心房颤动的发生和中风治疗与安慰剂组(126年]。这些安全隐患可0822只了第三期临床试验数据的释放。同样,romosozumab的安全性配置文件的完整程度和blosozumab不能完全确定相对较小的第二阶段的研究。

8。总结与展望

当前合成市场等竞争对手相比teriparatide也仅限于2年的终身使用,大幅改善骨形成和微体系结构后续Scl-mAb治疗已经无可匹敌的。因此,临床研究的结果证明romosozumab III期试验的治疗潜力都热切期待。虽然功效相关的临床数据出现明显,依然有大量相关问题最佳的治疗间隔。例如,鉴于其明显优势增加BMD, Scl-mAb应该治疗骨质疏松性患者的第一行吗?然而,这仍有待建立如果Scl-mAb可用于长期周期性地单独开出抗再吸收选项的或互补的方式。许多研究已经执行后Scl-mAb antiremodelling剂治疗。很可能,因此,这个方案将获得监管部门的批准。这种方法可能有助于解决问题证明Scl-mAb的耐受性和中和抗体的出现是否可能与接触增加更加成为一个问题。

的出现和临床成功Scl-mAb有治疗骨质疏松症市场重新焕发了生机。尽管仍然存在许多问题,临床前研究和临床试验结果发表意味着Scl-mAb将成为主导管理的一线治疗骨质疏松症。此外,Scl-mAb将成为一个有价值的工具发展的国际战略应对崛起的骨质疏松症和骨质疏松性骨折的管理在全球范围内。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

项目没有。s - 13 - 130是由AO基金会的支持。

引用

1. e . m . Lewiecki“Sclerostin单克隆抗体疗法与AMG 785:一个潜在的治疗骨质疏松症,”生物治疗专家意见,11卷,不。1,第127 - 117页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. b·l·克拉克,“Anti-sclerostin抗体:效用在治疗骨质疏松症,”matuitas,卷78,不。3、199 - 204年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. l . Stodieck安进对策骨骼和肌肉损失在太空和在地球上,2013,http://www.slideshare.net/astrosociety/issrdc - 2013 - 07170800 - stodieck。
4. d . Padhi g .张成泽b . Stouch l .方和e . Posvar”单剂、安慰剂对照、随机研究AMG 785 sclerostin单克隆抗体,”骨和矿物质研究杂志》上,26卷,不。1,19-26,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 骨质疏松症和骨量减少,2013年,http://decisionresources.com/Products-and-Services/Report?r=dbasmd0213。
6. 公元前席尔瓦和j.p. Bilezikian”新方法治疗骨质疏松症,”年度回顾医学卷,62年,第322 - 307页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. t·d·Rachner、美国科斯拉和l . c . Hofbauer“骨质疏松症:现在和未来,《柳叶刀》,卷377,不。9773年,第1287 - 1276页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. k·m·p·基“捕获骨折:一项全球运动的脆弱性骨折周期,”2012年,http://www.iofbonehealth.org/capture -断裂- 2012报告。视图:谷歌学术搜索
9. o . Johnell“骨折的社会经济负担:今天,在21世纪,”美国医学杂志》上,卷103,不。2,补充1,S20-S26, 1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. g . Marongiu m . Mastio, a·卡彭”当前选项在骨质疏松性骨折的外科治疗,”老化的临床与实验研究补充1卷。25日,S15-S17, 2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. s c·米尔斯,”管理全髋关节置换术严重的骨质疏松症在初级,”目前转化老年病学和老年医学实验报告,卷2,不。2、99 - 104年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. e . Hernlund a . Svedbom m . Ivergard et al .,“骨质疏松症在欧盟:医疗管理、流行病学和经济负担:一份报告准备合作与国际骨质疏松症基金会(油田)和欧洲制药工业协会联合会(EFPIA)”骨质疏松症的档案,8卷,不。1 - 2日,第136条,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. b·l·里格斯和l . j . Melton三世,“全世界的骨质疏松问题:见解提供流行病学、”骨,17卷,不。5、补充1 S505-S511, 1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. h . Hamersma j·加德纳,p . Beighton“sclerosteosis的自然历史,”临床遗传学,卷63,不。3、192 - 197年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. a·g·科斯塔和j.p. Bilezikian Sclerostin:治疗视野基于其行动”,目前骨质疏松症的报道,10卷,不。1,第72 - 64页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. w . Balemans m . Ebeling n . Patel et al .,“sclerosteosis骨密度增加是由于缺乏一个新颖的分泌蛋白(苏斯特),“人类分子遗传学,10卷,不。5,537 - 543年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. m . e . Brunkow j·c·加德纳j·范·尼斯et al .,“骨发育不良sclerosteosis苏斯特基因产物的损失,结果一本小说胱氨酸knot-containing蛋白质,”美国人类遗传学杂志》上,卷68,不。3、577 - 589年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. d·g·温克勒m·k·萨瑟兰j . c .纪勤et al .,“骨细胞通过sclerostin控制骨形成,一种新颖的BMP拮抗剂,”在EMBO杂志,22卷,不。23日,第6276 - 6267页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. c . Krause o . Korchynskyi k . de罗阿et al .,“不同模式的抑制sclerostin骨形态形成蛋白和Wnt信号通路”《生物化学》杂志上,卷285,不。53岁,41614 - 41626年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. a . r . Wijenayaka m . Kogawa惠普Lim l . f . Bonewald d·m·g·j·阿特金斯,芬德雷”Sclerostin刺激破骨细胞的骨细胞支持RANKL-dependent通路活动,“《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。10篇文章ID e25900 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. r·r·莱克尔c·t·本森t松本et al .,”一个随机、双盲blosozumab 2期临床试验,sclerostin抗体,在绝经后妇女骨矿物质密度较低,“骨和矿物质研究杂志》上,30卷,不。2、216 - 224年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 张x, y, h·康et al .,“Sclerostin结合LRP5/6规范化Wnt信号和对抗,”《生物化学》杂志上,卷280,不。20日,第19887 - 19883页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. 他Semenov m . v . x和,“LRP5基因突变与高骨质疾病导致减少LRP5绑定和抑制由苏斯特”《生物化学》杂志上,卷281,不。50岁,38276 - 38284年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. r . Sugimura l·李,“不在经典里的Wnt信号在脊椎动物的发展,干细胞和疾病,”今天出生缺陷研究C部分:胚胎:评论,卷90,不。4、243 - 256年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. m·l·约翰逊和m·a·卡迈勒“Wnt信号通路和骨骼的新陈代谢,”当前舆论风湿病学,19卷,不。4、376 - 382年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. r .男爵和m . Kneissel WNT信号在骨骼内稳态和疾病:从人类突变治疗,”自然医学,19卷,不。2、179 - 192年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 诉Krishnan, h·科比,o . a . MacDougald“监管骨量的Wnt信号,”《临床研究杂志》上,卷116,不。5,1202 - 1209年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. t . f .天,郭x l . Garrett-Beal Wnt /杨和y。β连环蛋白信号间叶细胞祖细胞在脊椎动物skeletogenesis控制成骨细胞和软骨细胞分化,“细胞发育,8卷,不。5,739 - 750年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. d . a .玻璃二世,p . Bialek j·d·安et al .,“规范Wnt信号在分化成骨细胞控制破骨细胞分化,“细胞发育,8卷,不。5,751 - 764年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 和m . w .秋l . Chen卡塞姆,“非规范Wnt /物通路的激活Wnt3a与分化命运的决心的人类骨髓间质干细胞(间质),“生物化学和生物物理研究通信,卷413,不。1,第104 - 98页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. Maeda k . n .高桥,y .小林“角色Wnt信号在生理和病理状态的骨吸收,”分子医学杂志,卷91,不。1、15 - 23,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. h . z Ke, w·g·理查兹,x,和m . s . Ominsky”Sclerostin和Dickkopf-1作为骨骼疾病治疗靶点,”内分泌检查,33卷,不。5,747 - 783年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. y锣,r . b .睡:Fukai et al .,“低密度脂蛋白受体相关蛋白5 (LRP5)影响骨骼权责发生制和眼睛的发展,“细胞,卷107,不。4、513 - 523年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. m·l·约翰逊,g .龚w . Kimberling s·m·莱克尔,d . b . Kimmel和r·r·莱克尔”连锁的基因导致高骨量人类染色体11 (11 q12-13),“美国人类遗传学杂志》上,60卷,不。6,1326 - 1332年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. r·d·c·福尔茨,s·p·曼宁et al .,“低密度脂蛋白受体相关蛋白5基因的突变导致常染色体显性high-bone-mass特征,“美国人类遗传学杂志》上,卷70,不。1,11-19,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. m·加藤m . s . Patel r . Levasseur et al .,“Cbfa1-independent成骨细胞增殖,减少骨量减少,和持续的胚胎眼睛血管化在老鼠缺乏Lrp5 Wnt coreceptor,”细胞生物学杂志,卷157,不。2、303 - 314年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. p . Babij w·赵c小et al .,“高表达突变小鼠骨量LRP5基因。”骨和矿物质研究杂志》上,18卷,不。6,960 - 974年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. w·魏,d . Zeve j . m . Suh et al .,“两相的和是剂量依赖性osteoclastogenesis的监管β连环蛋白”,分子和细胞生物学没有,卷。31日。23日,第4719 - 4706页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. t·p·希尔,d .口角,m . m . Taketo w . Birchmeier和c·哈特曼规范Wnt /β连环蛋白信号阻止成骨细胞分化为软骨细胞,”细胞发育,8卷,不。5,727 - 738年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. s . l .小岛c . r . Zylstra a·慕克吉et al .,”的重要作用β连环蛋白在产后骨收购。”《生物化学》杂志上,卷280,不。22日,第21168 - 21162页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 克莱默,c . Halleux h·凯勒et al .,“骨细胞Wnt /β连环蛋白信号需要正常骨体内平衡,”分子和细胞生物学,30卷,不。12日,第3085 - 3071页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. j .阿尔伯斯凯勒,a Baranowsky et al .,“规范Wnt信号抑制osteoclastogenesis osteoprotegerin独立的,”《细胞生物学》杂志上,卷200,不。4、537 - 549年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. t . a . Yorgan彼得斯,a Jeschke et al .,“sclerostin钝化在老鼠携带的anti-osteoanabolic功能高骨量Lrp5基因突变,”骨和矿物质研究杂志》上,30卷,不。7,1175 - 1183年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. 李x m . s . Ominsky,太张扬。妞妞et al .,“目标删除sclerostin基因在小鼠体内导致骨形成和骨强度增加,”骨和矿物质研究杂志》上,23卷,不。6,860 - 869年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. g·j·阿特金斯·s·罗惠普Lim et al .,“Sclerostin是一个本地代理监管机构late-osteoblast / preosteocyte分化和调节通过MEPE-ASARM-dependent成矿机制,“骨和矿物质研究杂志》上,26卷,不。7,1425 - 1436年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. p . Nioi s·泰勒,r .胡锦涛et al。“转录分析激光捕获microdissected成骨细胞谱系的亚种群提供了洞察sclerostin早期反应抗体的老鼠,”骨和矿物质研究杂志》上,30卷,不。8,1457 - 1467年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. m·k·罗宾逊,j . Caminis和m . e . Brunkow”Sclerostin:人类基因突变如何帮助揭示一个新的目标治疗骨质疏松症,”药物发现今天,18卷,不。13 - 14日,第643 - 637页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. m . j . c . Moester s e . Papapoulos c·w·g·m·Lowik和r . l . van Bezooijen Sclerostin:当前的知识和未来的视角,“钙化组织国际,卷87,不。2、99 - 107年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. e . m . Lewiecki”sclerostin在骨和软骨和骨骼疾病的潜在的治疗目标,“治疗肌肉骨骼疾病的发展》第六卷,没有。2,48-57,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 李x m . s . Ominsky k . s .来自et al .,“Sclerostin抗体治疗增加骨形成,骨质量,和骨强度的绝经后骨质疏松症大鼠模型,”骨和矿物质研究杂志》上,24卷,不。4、578 - 588年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. r·d·罗斯·l·h·爱德华兹,a . s . Acerbo et al .,“骨基质质量sclerostin抗体治疗后,骨和矿物质研究杂志》上卷,29号7,1597 - 1607年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. m . s . Ominsky f . Vlasseros j . Jolette et al .,“两剂sclerostin抗体在猕猴身上增加骨形成,骨密度,骨强度,”骨和矿物质研究杂志》上,25卷,不。5,948 - 959年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. d . Padhi m·埃里森a . j . Kivitz et al .,“多个剂量的sclerostin抗体romosozumab在健康男性和绝经后女性骨密度较低:一项随机、双盲、安慰剂对照研究中,“临床药理学杂志,54卷,不。2、168 - 178年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. m . r .麦克朗j·圣·马丁,p·d·米勒et al .,”相反的骨重塑的影响teriparatide alendronate增加骨量,”内科医学档案,卷165,不。15日,第1768 - 1762页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. m·r·麦克朗a .劳尔美国Boonen et al .,“Romosozumab绝经后妇女骨矿物质密度较低,“《新英格兰医学杂志》上,卷370,不。5,412 - 420年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. m·r·麦克朗a .脊柱OP0251 j.p.布朗et al。。的影响2年romosozumab治疗后1年denosumab或安慰剂的绝经后女性骨密度较低,“风湿性疾病上补充2卷。74年,第167 - 166页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. j . McColm l . Hu t·沃马克c . c . Tang和a . y .蒋介石“单一,multiple-dose blosozumab随机研究,对sclerostin单克隆抗体,在健康的绝经后妇女,”骨和矿物质研究杂志》上卷,29号4、935 - 943年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. c·p·Recknor r·r·莱克尔c·t·本森et al .,“中断治疗的效果与blosozumab:第二阶段随机临床试验的随访结果绝经后女性骨密度较低,“骨和矿物质研究杂志》上,30卷,不。9日,第1725 - 1717页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. 诺华公司诺华临床创新管道年度报告,2014年药品。
60. a·莫尔斯·m·m·麦克唐纳:h .凯利et al .,“通过sclerostin-independent机械负荷增加骨形成通路,”骨和矿物质研究杂志》上卷,29号1,第2467 - 2456页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. M.-K。Chang克雷默,h·凯勒et al .,“扭转LRP5-dependent骨质疏松和苏斯特deficiency-induced硬化性骨疾病通过改变WNT信号活动,“骨和矿物质研究杂志》上卷,29号1,29-42,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. l·a·莫尔斯n . y . c . Yu孔雀et al .,“软骨内与外固定骨折愈合苏斯特敲除小鼠结果在早期的纤维软骨愈伤组织删除和增加骨骼体积分数和力量,“骨卷,71年,第163 - 155页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 李x m . s . Ominsky k . s .来自et al .,“增加sclerostin抗体引起的骨形成和骨质量不受预处理或cotreatment osteopenic alendronate,切除卵巢的老鼠,”内分泌学,卷152,不。9日,第3322 - 3312页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. j·s·芬克尔斯坦,海耶斯,j . l . Hunzelman j . j . Wyland h·李和r . m .从不“alendronate甲状旁腺激素的影响,或在男性骨质疏松症,”《新英格兰医学杂志》上,卷349,不。13日,1216 - 1226年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. j·s·芬克尔斯坦,b z皮革,美国。m·伯内特et al .,“teriparatide效应、alendronate或骨代谢生化在骨质疏松性男性,”《临床内分泌学与代谢杂志》上,卷91,不。8,2882 - 2887年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. c·l·崔h . Cheng歌et al .,“时间sclerostin抗体对小鼠骨折愈合的影响模型,”《肌肉骨骼和神经交互,13卷,不。2、178 - 184年,2013页。视图:谷歌学术搜索
67. p . k .孙,y。他,d·h·k . Chow et al .,“Sclerostin单克隆抗体增强骨折愈合在一个开放的截骨术模型大鼠,”骨科研究期刊》的研究,32卷,不。8,997 - 1005年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. m . s . Ominsky c·李,李x et al .,“抑制sclerostin的单克隆抗体提高骨折愈合和提高骨密度和强度nonfractured骨头,“骨和矿物质研究杂志》上,26卷,不。5,1012 - 1021年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. m·m·麦克唐纳a·莫尔斯k Mikulec et al .,“抑制sclerostin的系统性治疗sclerostin抗体增强治疗胫骨近端切除卵巢的老鼠,缺陷”骨科研究期刊》的研究,30卷,不。10日,1541 - 1548年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. m . Jawad, k . e . Fritton马t . et al .,“sclerostin抗体对非关键尺寸股骨骨缺损愈合,”骨科研究期刊》的研究没有,卷。31日。1,第163 - 155页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. c . s .绮l .谢s Hatsell et al .,“Sclerostin抗体治疗改善骨折i型糖尿病小鼠模型的结果,“骨卷,82年,第134 - 122页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. m . s . Virk f . Alaee h . Tang m . s . Ominsky h . z客和j·r·利伯曼“系统性管理sclerostin抗体增强在批评-大小的股骨骨修复缺陷在老鼠模型中,“《骨与关节Surgery-American体积,卷95,不。8,694 - 701年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. f . Alaee m . s . Virk h .唐et al .,“全身治疗的效果评价与sclerostin中和抗体对大鼠股骨骨修复缺陷模型,”骨科研究期刊》的研究,32卷,不。2、197 - 203年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. j·莱文加速骨折愈合与CDP7851 / AMG785不会进入第三阶段,2013岁的FierceBiotechhttp://www.fiercebiotech.com/press-releases/acceleration-fracture-healing-cdp7851amg785-will-not-move-phase-3。
75. k . Sarahrudi a·托马斯·c·阿尔布雷特,s . Aharinejad”强烈水平增强sclerostin人类骨折愈合期间,“骨科研究期刊》的研究,30卷,不。10日,1549 - 1555年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. f . Agholme李x h .伊萨克松h . z客和p . Aspenberg”Sclerostin抗体治疗提高metaphyseal骨愈合的老鼠,”骨和矿物质研究杂志》上,25卷,不。11日,第2418 - 2412页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. k . a . s . Virdi m . Liu Sena et al .,“Sclerostin抗体增加骨体积和提高植入物固定在大鼠模型中,“《骨与关节Surgery-American体积,卷94,不。18日,第1680 - 1670页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. 刘,a . s . Virdi k .塞纳和d·r·萨姆纳“Sclerostin抗体阻止粒子诱导植入放松通过刺激骨形成和抑制骨吸收在老鼠模型中,“关节炎和风湿病,卷64,不。12日,第4020 - 4012页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. a . s . Virdi j .爱尔兰k Sena et al .,“Sclerostin抗体治疗提高植入物固定在模型中严重的骨质疏松症,”《骨与关节Surgery-AmericanVolume杂志》上,卷97,不。2、133 - 140年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. A·爱德斯顿,m . Marenzana A . r .摩尔et al .,“短sclerostin抗体可以抑制骨质疏松治疗结肠炎的在一个正在进行的模型,“骨和矿物质研究杂志》上,24卷,不。10日,1662 - 1671年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. x x。德怀尔陈威Baum, d . et al .,“Sclerostin抑制反转系统性、periarticular和地方在关节炎,骨质流失”风湿性疾病上,卷72,不。10日,1732 - 1736年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. c·哈曼,m . Rauner y Hohna et al .,“Sclerostin抗体治疗提高骨密度,骨强度和骨缺损再生与2型糖尿病大鼠,”骨和矿物质研究杂志》上,28卷,不。3、627 - 638年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. b . p .黑m·m·艾迪m . s . Ominsky m . s .游民,j·c·马里尼和k . m . Kozloff”Sclerostin抗体提高骨骼参数Brtl / +成骨不全症的小鼠模型,”骨和矿物质研究杂志》上,28卷,不。1,第80 - 73页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. a·g·科斯塔、j.p. Bilezikian和e . m . Lewiecki”的潜在使用antisclerostin治疗慢性肾脏disease-mineral和骨骼疾病,”目前看来在肾脏学和高血压,24卷,不。4、324 - 329年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. x y任,汉族,s p Ho et al .,“删除苏斯特牙周炎或阻止其产品sclerostin救助缺陷小鼠模型,”美国实验生物学学会联合会杂志卷,29号7,2702 - 2711年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. a . Roschger p . Roschger p Keplingter et al .,“sclerostin抗体治疗的小鼠模型的影响严重的成骨不全症,”骨卷,66年,第188 - 182页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. d•加蒂,f . Antoniazzi r . Prizzi et al .,“儿童静脉neridronate成骨不全症:一项随机对照研究,“骨和矿物质研究杂志》上,20卷,不。5,758 - 763年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. r·恩格尔伯特·r .泡泡纱,d . Kok et al .,“骨骼效果和功能结果与儿童olpadronate成骨不全症:2年随机安慰剂对照研究中,“《柳叶刀》,卷363,不。9419年,第1431 - 1427页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. m·p·怀特·w·h·去d . v .诺瓦克、k·l·克莱门茨p l . Schoenecker和d . Wenkert”Bisphosphonate-induced骨硬化病:小说骨建模的缺陷,metaphyseal骨量减少,骨折和骨硬化药物暴露停止后,“骨和矿物质研究杂志》上,23卷,不。10日,1698 - 1707年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. l·m·沃德·劳赫,m·p·怀特et al .,“Alendronate儿科成骨不全症的治疗:一项随机安慰剂对照研究中,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷96,不。2、355 - 364年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. f·劳赫,c·f·穆恩一家土地,m·张,p.h. Glorieux”Risedronate轻度小儿成骨不全症的治疗:一项随机安慰剂对照研究中,“骨和矿物质研究杂志》上,24卷,不。7,1282 - 1289年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. 公元Letocha h·l . Cintas j·f·Troendle et al .,“儿童磷酸盐的对照试验类型III和IV成骨不全症证实椎收益而不是短期功能改善,”骨和矿物质研究杂志》上,20卷,不。6,977 - 986年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. j·l·Vahle m .佐藤g . g . et al。”老鼠的骨骼改变给定每日皮下注射重组人甲状旁腺激素(猴)2年和相关性对人类安全,”毒物学的病理,30卷,不。3、312 - 321年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. j·c·马里尼·e·霍普金斯,p.h. Glorieux et al .,“积极的线性增长和儿童骨骼生长激素治疗的反应类型III和IV成骨不全症:高carboxyterminal前肽的预测价值的I型胶原,”骨和矿物质研究杂志》上,18卷,不。2、237 - 243年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. m . Roudier x,太张扬。妞妞et al .,“Sclerostin表达在关节软骨损失或抑制不影响软骨重塑在老化或机械损伤后,“关节炎和风湿病,卷65,不。3、721 - 731年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. m·h·Napimoga c . Nametala f·l·达席尔瓦et al .,“参与Wnt -β连环蛋白信号拮抗剂,sclerostin dickkopf-related蛋白1,在慢性牙周炎临床牙周病学杂志第41卷。。6,550 - 557年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. 美国负责美国y南部,t . Dobsak et al .,“牙齿和牙周sclerostin表型的基因敲除小鼠,”国际口腔科学杂志》上》第六卷,没有。2、70 - 76年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. p .汉s Ivanovski r·克劳福德,y,“Wnt信号通路的激活规范诱发牙骨质再生,”骨和矿物质研究杂志》上,30卷,不。7,1160 - 1174年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. 公元紧张问:金,黄永发。钟et al .,“实验性牙周炎后Sclerostin抗体刺激骨骼再生。”骨和矿物质研究杂志》上,28卷,不。11日,第2356 - 2347页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. 刘x h . Chen, m . et al .,“Sclerostin抗体治疗会导致更大的牙槽嵴高度和骨质切除卵巢的老鼠模型的本地化牙周炎,”骨卷,76年,第148 - 141页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. k·g·墨菲和j . c . Gunsolley“牙周引导组织再生治疗过去和叉形缺陷。系统回顾。”《牙周病学,8卷,不。1,第302 - 266页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. s . Ivanovski c . Vaquette s Gronthos d . w . Hutmacher和p . m . Bartold“多相牙周组织工程支架,”牙科研究杂志》,卷93,不。12日,第1221 - 1212页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. 佩尔蒂埃,l . Dubourg M.-C。卡莉,a . Hadj-Aissa和d . Fouque肾功能之间的关系和成人患者的血清sclerostin CKD,”临床美国肾脏病学会杂志》上,8卷,不。5,819 - 823年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. m . Kanbay d . Siriopol m . Saglam et al .,“血清sclerostin nondialyzed慢性肾病患者的不良结果,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷99,不。10日,E1854-E1861, 2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. v . m .勃兰登堡r . Kramann r .三星et al .,“sclerostin和血液透析患者心血管钙化之间的关系:一个横断面研究,“BMC肾脏学第219条,卷。14日,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. r . Kramann v . m .勃兰登堡l . j . Schurgers et al .,“小说深入骨生成和矩阵改造与钙化的尿毒症的arteriolopathy,”肾脏透析移植,28卷,不。4、856 - 868年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. l . j . Schurgers e . c . m . Cranenburg和c·弗米尔“矩阵Gla-protein:钙化抑制剂需要维生素K,”血栓和止血法,卷100,不。4、593 - 603年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. 菅野m . Hayashi高松,y, t .吉田,t·安和佐藤y,“calciphylaxis的病例对照研究日本终末期肾病患者,”肾脏透析移植,27卷,不。4、1580 - 1584年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. r·l·范Bezooijen s e . Papapoulos, c . w . Lowik“骨形成蛋白及其拮抗剂:sclerostin范例,”内分泌系统杂志》上的调查,28卷,不。8、补充、15 - 17日,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. l·德斯贾丁斯s Liabeuf r·b·奥利维拉et al .,“尿毒症毒性和sclerostin在慢性肾脏疾病患者中,“Nephrologie & therapeutique,10卷,不。6,463 - 470年,2014页。视图:谷歌学术搜索
111. l . Viaene g . j . Behets k·克拉斯et al .,“Sclerostin:另一个骨相关蛋白在血液透析患者全因死亡率吗?”肾脏透析移植,28卷,不。12日,第3030 - 3024页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. c . Drechsler p . Evenepoel m . g . Vervloet et al .,“高水平的循环sclerostin与更好的心血管事件透析患者生存:从NECOSAD研究的结果,“肾脏透析移植,30卷,不。2、288 - 293年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. c·s·m·Moe: x Chen l .纽曼et al。”Anti-sclerostin抗体治疗的大鼠模型进步肾骨营养不良,”骨和矿物质研究杂志》上,30卷,不。3、499 - 509年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. c·l·纽曼:x陈,史密斯e . et al .,“破坏椎结构和力学性能与进步的肾病和传统药理干预措施的影响,”骨卷。77年,50-56,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. 诉Boschert, e。Muth, a . Knappik c·弗里希,t·d·穆勒”的结晶和初步的x射线晶体分析sclerostin-neutralizing外事局AbD09097,”晶体学报:F:卷结构生物学通讯第4部分,卷。71年,第392 - 388页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. 问:姚明,j .倪y侯,l .丁l . Zhang和h .江”的表达sclerostin scFv和的影响sclerostin scFv治疗骨质疏松性股骨骨折的老鼠,”细胞生物化学和生物物理学,卷69,不。2、229 - 235年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. l·a·约翰逊,安进UCB停止测试的药物对于骨折愈合,但继续检测骨质疏松症,2013岁的美联社http://news.yahoo.com/amgen ucb -停止-测试-断裂- 203100125. - html。
118. j·c·加德纳r·l·范Bezooijen b·梅尔维斯et al .,“sclerosteosis骨矿物质密度;影响个人和基因携带者。《临床内分泌和代谢杂志》上,卷90,不。12日,第6395 - 6392页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. r . t .月亮,a·d·科恩g . v . De法拉利和a . Kaykas”WNT和β连环蛋白信号:疾病和疗法”,自然遗传学评论,5卷,不。9日,第701 - 691页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. h .聪明和r . Nusse Wnt /β连环蛋白信号和疾病。”细胞,卷149,不。6,1192 - 1205年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
121. m·卡恩“我们可以安全地目标WNT通路吗?”自然评论药物发现,13卷,不。7,513 - 532年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
122. m·贾陈,b . Zhang et al。”本构的影响β连环蛋白激活椎骨骼生长和重塑在小鼠不同产后阶段,“《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。9篇文章ID e74093 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. j . s . Chen,问:宝et al .,“副作用ß-catenin osteocytic本构激活的骨强度和骨骼生长,”骨和矿物质研究杂志》上,30卷,不。7,1184 - 1194年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
124. r .男爵和大肠Hesse更新在骨质疏松症治疗:骨合成代谢原理,现状,和视角,”《临床内分泌和代谢杂志》上,卷97,不。2、311 - 325年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. 德怀尔m . Stolina d,太张扬。妞妞et al .,“时间全身和局部骨代谢标志物的表达变化在六个月的sclerostin抗体政府切除卵巢的老鼠,”骨卷,67年,第313 - 305页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
126. m有限公司默克公司宣布的数据关键阶段3 Odanacatib裂缝研究成果,开展口语,每周治疗骨质疏松症,2014,http://www.mercknewsroom.com/news-release/research-and-development-news/merck-announces-data-pivotal-phase-3-fracture-outcomes-st。

版权

版权©2016克莱尔MacNabb et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。