在绝经后妇女骨密度HFE C282Y突变杂合的

文摘

HFE基因的突变可能与增加有关组织铁商店反映在血清铁蛋白升高。纯合子突变C282Y,血清铁蛋白的增加可能与肝组织损伤,胰腺,垂体和骨矿物质密度降低。与杂合的C282Y突变、铁的程度保留不但是信息有关如何杂合的C282Y突变可能会影响骨矿物质密度是不确定的。目前的研究是研究骨矿物质密度之间的关系用双能x线吸收仪和绝经后妇女血清铁蛋白、血清铁C282Y突变杂合的。L2-4,脊髓骨矿物质密度明显低于年龄匹配的社区控制()。没有显著变化股骨颈骨密度与年龄匹配的社会控制。脊柱骨矿物质密度之间的相关性,L2-4,股骨颈骨密度和血清铁蛋白并不重要。血清铁与股骨颈骨密度显著负相关()。杂合的C282Y突变可能与骨细胞功能受损有关在绝经后妇女血清铁、血清铁蛋白却只有很小的增加发生。

1。介绍

男性骨质疏松症与血色沉着病在1960年首次被Delbarre [1Pawlotsky等人在1979年[]和确认2]。血色沉着病由于组织铁过剩存储通常是由于纯合突变,半胱氨酸酪氨酸,C282Y HFE基因。血色沉着病骨质疏松症的患病率和致病机制并不完全清楚,例如,是否有血清铁蛋白和骨矿物质密度之间的关系。

血色沉着病的男性和350年和8410年之间的血清铁蛋白μg / L,骨质疏松症的存在是降低血清游离睾酮(3]。然而,在男人与纯合子HFE基因突变,血清铁蛋白和血清睾酮那些没有差异,没有骨质疏松症。大多数男性骨质疏松性没有hypogonadal (76.9%) (4]。有趣的是,在男性HFE基因突变杂合的,C282Y,但没有铁过载,血清SHBG是居高不下,但血清睾酮是正常的(5]。

重要的铁过载可能导致慢性肝病。肝病与较低的骨矿物质密度在所有年龄段的男性和女性60岁以上(6]。绝经后妇女的一项为期三年的纵向研究,高血清铁蛋白水平与提高股骨颈骨质流失(7]。在这些女性平均血清铁蛋白μg / L。然而,在绝经后妇女血清铁蛋白高并不是与骨量较低(8,9]。在绝经后妇女,没有骨质疏松症血清铁蛋白没有明显不同的两组之间10),但在另一项研究绝经后妇女,平均年龄73岁,曾持续髋部骨折,血清铁蛋白高于150μg / L较低骨密度比血清铁蛋白小于150的是谁μg / L (11]。

在一项研究中,看着transiliac活检样品中的铁浓度皮质骨在骨质疏松性参与者比在nonosteoporotic参与者()[12]。在老鼠的一项研究中,卵巢切除术与铁浓度的增加骨质和骨量的丧失和退化的骨骼微体系结构是由口腔治疗改善铁螯合剂(13]。在绝经后妇女中,血清铁蛋白高,71μg / L,比在绝经前妇女,37岁μg / L。绝经后雌二醇水平和血清铁蛋白(没有联系14]。

一个问题发生在绝经后妇女血清铁蛋白与杂合的C282Y突变HFE基因和血清铁蛋白是否相关在这群女性骨密度。血清铁蛋白水平没有差异这些HFE C282Y突变杂合的,那些没有年龄在20至70之间的突变。在50 - 79岁的女性血清铁蛋白的几何平均数是87年μg / L (15]。在绝经后妇女年龄在54 - 64有轻微增加血清铁蛋白在女性HFE基因突变杂合的,113.5μg / L(中位数),而101.0μg / L(中位数)在那些没有突变(16]。

在另一项研究在61 - 90岁的女性杂合的C282Y HFE基因突变的血清铁蛋白显著高于女性没有突变(几何平均79μ比48 g / Lμg / L)。血清铁蛋白的95%置信区间的女性杂合的C282Y HFE基因突变是61 - 98μg / L (17]。相对较小的增加在绝经后妇女血清铁蛋白的流失速度可能增加骨矿物质密度(7]。有鉴于此,我们研究了绝经后妇女骨密度HFE C282Y突变杂合的。

2。方法

所有的绝经后妇女在我们的机构有一个HFE基因分析确定了在1999年和2012年之间。女性C282Y突变纯合子和女性的纯合或杂合的H63D(63年他→Asp残渣)突变被排除在外。患有麸质过敏症的女性、甲状旁腺功能亢进或甲状腺机能亢进也被排除在外。同时,血清铁、血清铁蛋白测定,进行肝功能检测。在1999年和2001年3月23日,罗氏immunoturbidimetric测定的血清铁蛋白测定方法(参考距离15 - 150μg / L), 2001年3月23日至2012年10月26日,罗氏E170化学发光测定使用参考范围(15 - 400μg / L)。在1999年和2001年3月23日血清铁是由罗氏公司日立747年测量方法(8-30参考范围μm / L)和2001年3月23日至2012年10月26日罗氏模块化8-30受雇(参考范围μm / L)。

的137名绝经后妇女C282Y杂合的,26日也有腰椎的骨密度测量(L2-L4)和股骨颈。测量是在诺兰庄园XR26骨密度计和转换为Hologic等价物使用公式的问题等。18]。使用来自全国健康和营养调查的数据为非西班牙裔白人妇女(2005 - 200819),分数腰椎和股骨颈骨质密度计算以确定年龄匹配的骨密度测量(分数)明显不同于一般人群的平均。在澳大利亚女性骨密度测量以前发现非常类似的女性在美国使用“全国健康和营养检查调查”数据(20.]。血清铁、血清铁蛋白之间的关系,在木材脊椎和股骨颈骨密度也进行了研究。病理测试得到了医院病理实验室(手掌)。

3所示。统计和道德

双面的测试是用来比较分数与分数一般人群。皮尔森相关测试是用于研究血清铁、血清铁蛋白之间的关系和骨矿物质密度。一个< 0.05被认为是具有统计学意义的价值。除非另有说明,并给出了数据平均值±标准偏差(SD)。这项研究是通过北悉尼当地的卫生区人类研究伦理委员会(NSLHD HREC)。因为这是一个回顾性研究治疗临床医生已经积累的数据作为通用医疗护理的一部分,个体参与者的知情同意并不是必需的。

4所示。结果

研究对象的年龄范围(平均48至81年SD)。60岁以上的老人或妇女一年以来最后的时期被认为是更年期。那些在60岁之前没有接受雌激素替代血清雌二醇水平的38 pmol / L, 39 pmol / L,和45 pmol / L,在绝经期范围内。所有女性都白色的白种人。26岁的女性,6是目前接受雌激素治疗,3之前接受雌激素治疗,8是目前二磷酸盐治疗(alendronate risedronate,或etidronate)。一位与会者收到定期放血,因为血清铁和铁结合饱和度增高。三是接受甲状腺素治疗和甲状腺功能正常测试。三个女人与明显的肝功能异常,目前两人接受强的松被排除在研究之外。最后21岁女性被包括在分析中。

组的平均血清铁蛋白μg / L。平均血清铁μm / L。的分数在腰椎和股骨颈骨质密度如表所示1。

平均L2-L4,分数的腰椎和明显不同的从0 ()。平均分数的股骨颈,而不是从0(明显不同)(表2和3)。

血清铁蛋白有关的相关系数腰椎的骨矿物质密度,L2-L4,股骨颈腰椎不显著(,股骨颈)或(,)(表4)。

血清铁有关的相关系数的骨密度腰椎和股骨颈腰椎不显著(,),但严重股骨颈(,)(表4)。

在这项研究中,妇女接受雌激素替代或二磷酸盐治疗被包括在分析中。治疗这两种代理将倾向于增加骨密度,骨密度的降低可能是更大的在治疗之前。

5。讨论

过剩之间的联系组织铁商店和骨质疏松症在1960年首次Delbarre所指出的。组织铁过剩积累反映在血清铁蛋白升高是经常出现在人HFE C282Y突变纯合子,这些患者可能产生骨质疏松症(21]。额外的风险因素的发展骨质疏松症男性性腺机能减退、慢性肝脏疾病在男性和女性21]。

问题是是否温和度组织铁储存与骨质密度降低。在一群绝经后妇女,血清铁蛋白与骨质疏松症并不是那些不同于那些没有骨质疏松性(10]。在绝经后妇女更高的血清铁蛋白并不是与骨量较低(8,9]。然而,在纵向研究3年以上在绝经后妇女,血清铁蛋白与一个增加股骨颈的骨密度与血清铁蛋白水平在正常范围内(7],在另一项研究绝经后妇女,平均年龄73岁,那些持续的髋部骨折,血清铁蛋白在150点上方μg / L较低骨密度比血清铁蛋白小于150的是谁μg / L (11]。

本研究的绝经后妇女的杂合的HFE C282Y突变,L2-L4的脊柱骨矿物质密度明显低于平均总体均值修正的年龄。股骨颈分数对骨矿物质密度没有显著低于平均人口的意思。血清铁蛋白没有脊柱的骨矿物质密度与木材或股骨颈,发现类似于绝经后妇女,发现李等人研究了人血清铁蛋白平均为77.1μg / L (9]。本研究220.1的平均血清铁蛋白μg / L,大大高于研究的发现金et al。7)和64年的血清铁蛋白水平高于平均水平μg / L中发现女性平均年龄52.8岁的HFE C282Y突变杂合的罗西的研究等。15]。

在另一项研究中,61 - 90岁的女性与杂合的C282Y HFE基因突变的血清铁蛋白是79年μg / L(几何平均数)17]。的纵向研究C282Y HFE简单的杂合子长达12年的绝经后妇女的血清铁蛋白水平并没有显著变化,相比没有显著不同的血清铁蛋白水平的绝经后妇女没有C282Y HFE基因突变(22]。

人口研究中超过50年的澳大利亚妇女血清铁蛋白中值为80.5μg / L (23]。绝经后女性骨质疏松症的进一步研究没有发现差异之间的血清铁蛋白和没有骨质疏松但血清铁略低与骨质疏松症()。这是连接到一个变化的结合珠蛋白分子结合血红素更情有独钟,降低了组织的可用自由铁量,防止骨折在绝经后妇女骨质疏松症(24]。

组织铁过剩与骨代谢的障碍。在斑马鱼暴露在三价铁的TRACP-5b的表达增加破骨细胞起源和去铁胺治疗增加骨矿化(25]。在HFE C282Y突变纯合子小鼠过量铁的表面被骨骨小梁,骨小梁的数量和厚度下降。在成骨细胞表面没有变化但破骨细胞数量增加26]。在老鼠的一项研究中,卵巢切除术与铁浓度的增加骨质和骨量的丧失和骨微体系结构的恶化是改善与铁螯合剂口服治疗。骨吸收减少。血清铁蛋白没有测量在这个研究[13]。

在一项研究中,看着transiliac骨活检样本,铁的浓度在皮质骨在骨质疏松性参与者比nonosteoporotic参与者(12]。Hepcidin肝血统的肠胃影响铁的吸收。水平的提高血清hepcidin降低铁的吸收和低水平增加铁的吸收。BMP-2增加hepcidin mRNA表达肝细胞,这是增强hemojuvelin充当coreceptor BMP-2 [27),这是独立的影响HFE [28]。高血清铁蛋白水平与特定BMP-2基因的单核苷酸多态性(29日]。BMP-2作用在骨成骨细胞的分化和功能函数可以减少骨量减少和降低肝hepcidin分泌。铁的吸收可能会增加。血清hepcidin并没有以目前的研究。

在小鼠研究中使用C2C12 preosteoblasts在文化、增加铁和铁蛋白在细胞培养媒体结合低雌二醇水平抑制BMP-2对细胞分化的影响。还为HFE基因突变杂合的小鼠股骨骨密度较低比野生型小鼠(30.]。

目前的研究是第一次检查在绝经后妇女骨密度的HFE C282Y突变杂合的显示显著减少腰椎骨矿物质密度相比,年龄匹配的社会控制。然而,在这项研究中有几个重要的限制必须认为只有探索性。首先,C282Y HFE杂合子被确定从已建立的数据库,目前尚不清楚为什么在个别情况下,基因分析是在第一时间完成的。因为血清铁蛋白的平均值为220.1μg / L,高于绝经后妇女的平均预期值,很可能发现后的HFE基因突变是寻求一个高于平均水平的血清铁蛋白。也很可能HFE分析进行的亲属知道C282Y HFE该等位。如果HFE基因突变在绝经后妇女寻求专门与已知低骨密度然后这将引入大量的偏见。

妇女接受雌激素或磷酸盐被包含在分析即使这些药物可能增加了骨矿物质密度,使它不太可能发现年龄匹配的骨矿物质密度显著降低。即便如此,尽管这些参与者的夹杂物,在这个小数量的21岁绝经后妇女有一个非常重要的()减少L2-L4骨密度与年龄匹配的控制,加强概念C282Y HFE杂合性与减少腰椎的骨密度。

不过,为了证实或反驳本研究的结果,绝经后妇女选择随机人群应该措施的骨矿物质密度,血清铁、血清铁蛋白和还为杂合的研究C282Y HFE基因突变,这样公正的比较可能是那些和那些没有突变。

尚不清楚是否存在一个阈值对血清铁蛋白上面有一个损伤骨形成和骨吸收的增加或者C282Y HFE杂合的人骨质疏松性应对治疗旨在增加骨密度的人一样没有突变。尽管放血的绝经前妇女,最初513年的血清铁蛋白μg / L在另一项研究中,一个显著增加骨密度腰椎和股骨颈后一年(31日),需要更多的研究来确定在什么水平的血清铁蛋白放血可能有助于提高绝经后妇女骨质疏松和骨矿物质密度轻度增加血清铁蛋白。在目前的研究中,血清铁蛋白在C282Y HFE杂合子12至543不等μg / L。3例患者被排除在分析因为肝功能异常检测血清铁蛋白水平的540年,595年和634年μg / L。

总之,在目前的研究中,C282Y HFE杂合的绝经后妇女也显著降低木材的脊柱的骨矿物质密度,L2-L4,而年龄匹配的社会控制。在这个小研究血清铁蛋白没有相关措施脊椎和股骨颈的骨密度。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

没有外部资金来源。手掌在皇家北岸医院的实验室进行的所有生化测量。

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