文摘

二磷酸盐的发展药物的历史记录了足够的细节,允许独立的评估结论的一致性达到从可用的数据。这些研究的发展早期证据区间1960 - 1975焦磷酸足以证明股票随后建立了双二磷酸盐骨吸收抑制和预防组织矿化的特点。

1。介绍

持久的争议(1- - - - - -3)旋转的安全性和有效性二磷酸盐(BP)类药物促使我们提供客观审查这些药物的早期发展。理解的原始研究主要介绍个基点的迹象从减轻疼痛转移性疾病的治疗或预防骨质疏松症是基本的理解这些药物在现代药典的合适的地方。相对完整的历史报道是有可能的,因为少量的研究小组参与早期发现。这始于发现一些生理属性的焦磷酸(PPi,代表焦磷酸的电离形式在生理pH值)。最近的一个评论(4PPi的新陈代谢强调这种自然产品的知名组织矿化抑制作用但忽略开出抗再吸收特性的证据显示的存在。因此,延长遗留位置(5开出抗再吸收性质的,不能证明,它似乎已经被遗忘了,这缺乏证据最初是为基质的稳定性的不确定性和困惑的问题。遗留人员充分描述实验障碍的潜在收购这样的证据。最近检查了更多的教条主义的立场:“焦磷酸不抑制骨吸收,而BPs的主要药理作用,临床用于治疗疾病的特点是过度吸收”(4]。这个特征可以说是可以的情况下,可能导致误导性的结论PPi开出抗再吸收效应的理解是关键。我们审查的目的是描述的细节和评估结论的有效性来自特定的实验结果,结论可能鼓励这种教条主义的观点。我们将纠正关于一些长期忽视观察(6由我们中的一个(变频器)工作在实验室的受人尊敬的美国生理学家拉斯穆森45年前。我们还应当报告额外开出抗再吸收。的遗产研究与PPi一致

2。材料和方法

我们回顾了,极度抽象,并报告相关的出版物从纽曼罗切斯特大学的实验室,Fleisch,伯尔尼,随后在达沃斯,马里昂弗朗西斯在俄亥俄州,宝洁的研究和罗素在达沃斯,后来在牛津大学。一些出版物已经省略了审查如果认为不恰当的焦磷酸生理的问题。拉斯穆森在宾夕法尼亚大学的研究和某某得了东京大学将增强了不完整的其他工人达成的结论。我们审查仅限于本研究的早期阶段在1960年和1975年之间。

3所示。结果与讨论

3.1。最初的在体外发现

每一个BP fda批准的标签包含的信息个基点”合成类似物的PPi绑定中的羟磷灰石骨。”在他的全面审查的药品类的发展到2000年,Fleisch承认这些PPi类似物表现出双剂量,structure-dependent特征(7]。BP”效应主要是由一个抑制骨吸收,给出大量的时候,一个抑制异位和正常钙化。而后者影响的结果是一个物理化学抑制磷酸钙晶体的形成,前者是由于细胞效应…。”

的路径发现英国石油类的口服给药和静脉注射的药物可以跟着回到研究[8在纽曼的实验室在1950年代末,发现生理体液含有一种物质,抑制磷酸钙的降水不稳定的过饱和溶液已知否则结晶当播种与几个公认collagen-derived[半个9,10]。这个实体是初步特征多磷酸盐的去除与磷酸酶水解被要求允许这种结晶,体现了自然的矿化骨等组织。

纽曼的工作是继续由Fleisch回到瑞士后纽曼实验室博士后工作。Fleisch确认(11PPi在尿液是磷酸钙沉淀的有效抑制剂。他还发现12使用简单的物理化学制剂,PPi的影响是双重的。Fleisch,到1966年,现在在瑞士加入罗素,能够报告,羟基磷灰石(HAp)晶体(水合磷酸氢钙),当与PPi涂层,显著减少可溶性比裸HAp生理pH值。他推测,“如果骨质疏松症是一种疾病的骨溶解,这将是有趣的知道焦磷酸或其他聚磷酸盐可能的因果关系或有关治疗疾病”(我们的重点)。是可能的日期开始的英国石油公司的发展从这个声明类的药物。Fleisch和罗素发现了一个物理化学固相的溶解度下降HAp晶体时已经暴露在PPi。很快,这导致了潜在PPi类似物的检查。

3.2。早期体外研究

调查的效果体外实验使用的生活胚胎小鸡股骨。从前面的工作无疑预期,PPi抑制矿化的发展组织在4和16µgms P /毫升,但也发现增加净骨矿物质“沉积”[13)1µ通用P /毫升。这种效应的效力高,尽管被抽象为“轻微的批评。“净增加矿物内容由两个测量技术~ 45%超过控制。因此,到1966年,新发现揭示PPi在活组织的双重角色。这些角色被认为当时表示相同的non-cell-mediated角色在体外。这个假设基于一系列的实验很快就被丢弃的下面描述。研究重点的变化由于实用医药方面的考虑,包括给药途径和稳定剂,现在似乎已经被否认的证据集团已经出版,PPi也可以采取行动保护和增加骨矿物质在低浓度。

在后续实验中比较PPi矿产“沉积”效果的几个hydrolytically稳定口头有效bisphosphonic酸导致偏向后者从那时向前发展。数据1和2显示结构相似性PPi和最简单的bisphosphonic酸。


图1

图2

一个简短的初步报告在1968年引入了下一阶段的调查。Bisphosphonic酸抑制主动脉钙化的显示,也抑制,现在被称为骨吸收。开出抗再吸收效果的PPi杜绝。“一个进一步区别焦磷酸(我们的重点)是diphosphonates防止骨吸收。“(14]。但在这个报告潜在的开出抗再吸收至少的PPi的承认。“自diphosphonates接近结构类似物焦磷酸这些结果加强我们早些时候假设焦磷酸可以抑制骨吸收在活的有机体内,其明显未能这样做,当体内可能是由于当地酶破坏。“介绍了鼠标颅顶的实验(见下文),但没有报告任何PPi数据的影响。

PPi的影响进一步调查,但线索从胚胎小鸡股骨PPi的实验,在非常低的水平,可能阻止矿物损失以及抑制的骨矿物获得更高的浓度在活的有机体内被忽视(15]由罗素和Fleisch 2年后发表时从前面提到的额外数据体外使用小鸡hemicalvaria准备。出于某种原因,测量剂量与各级PPi没有在这个报告体外模型中,可能由于一个信念(16]探索的基点代表了更加丰硕的大道。个基点在结构上类似于PPi抑制矿物损失,现在又特别公认为抑制骨吸收。

一个额外的体外实验中,其中也包括一些PPi剂量,发表一年后。据报道(5PPi在4µgms P /毫升(有趣的很低剂量从胚胎小鸡股骨模型是没有尝试过或者没有报道)没有抑制钙释放标签从培养新生儿老鼠头顶。这种抑制作用被认为与基点。本文中包括“在生命系统,diphosphonates减少骨吸收…在PPi是无效的。“上面提到的但书,PPi破坏通过水解可以解释观察失败又包括在内。

3.3。一个关键在活的有机体内模型

在同一出版物的小鸡头顶实验,1968短通信的影响报道14]PPi和BPs thyroparathyroidectomized老鼠作了详细阐述。在这种生活模式,政府的甲状旁腺激素(甲状旁腺素)是影响等离子体钙上升。动物经过3天的皮下PPi(以及许多其他磷酸盐)没有不同于控制;血浆钙PTH-induced增长仍在继续。PPi没有达成的结论是块甲状旁腺素的影响。然而,这种皮下预处理不持续的当天甲状旁腺素测定的影响。这是令人惊讶的,因为平行实验(17]大约在同一时间在同一个实验室已经证明体内管理PPi的短暂的持久性。个基点,稳定注入后,诱导的预期堵塞尽管间隔预处理钙和甲状旁腺素的挑战。

从这个日期,PPi的信念显然出现时,不能显示调节骨吸收。

证据积累(18],甲状旁腺素释放住骨细胞介导的钙。一个额外的贡献(见下文)的出版物中描述了这一理解一个人。大约同一时间,Fleisch集团开始心照不宣地承认(5],解散的理论物理化学抑制HAp的BPs解释PTH-stimulated钙释放应该取而代之的是细胞介导的抑制过程。理解细胞介导的骨吸收的性质允许实现的“小增加矿物沉积”与极低剂量PPi实际上是一个净减少矿物由于吸收损失,那就是,在控制,超过了吸收在PPi的存在。显然,这种解释是不提供也不承认。

罗素继续发布协作与Fleisch至少在1975年之前(19]。那一年他们总结进步发展的基点是”效应与PPi在钙磷酸盐在体外,但更多的(我们的重点)有效抑制…的骨吸收各种实验生命系统。“这意味着双重PPi至少怀疑的生理特性,但这次的注意力从关注发展的基点。这意味着让步开出抗再吸收的影响的可能的PPi符合上述声明目前BP标签。然而,这是不符合最近的(4]直言拒绝这样一个角色。

Fleisch已经报道(17静脉注射的动物研究32P-labeled PPi最近在一篇论文综述(4]正当简洁,然而新增强了多彩的演示图。Fleisch研究形容实验确定注射标记PPi的命运由两舱制分区方程从第一间迅速消失。现在回想起来,似乎很难想象,第二间是不承认,虽然最后几行表明,“解剖身份”与“软组织或骨是相一致的。”的确,最近评论补充道附近(符号?)骨图标,隔间的彩色图所示。

在任何情况下,三年后发表了一组关联研究[20.]显示PPi重新安置的地方。在孵化HAp暂停时,观察一个最初的PPi迅速消失的解决方案。消失的速率逐渐减少,但仍以更慢的速度至少好几天。这个绑定是依赖于温度和pH值,最大化附近的生理规范。两个基点和类似的具有约束力的行为描述。绑定是竞争的一个基点,ethane-1-hydroxy-1, 1-diphosphonate (EHDP),是更有效地取代PPi的逆转。正磷酸盐被释放到溶液(21]。这篇论文Fleisch HAp亲和力还引用早先拉斯穆森发表静脉thyroparathyroidectomized鼠协议使用同时启动注入的甲状旁腺素和PPi (22]。拉斯穆森引文是承认表明PPi”管理非肠道时,可能会降低骨吸收。“Fleisch纸忽略了随后的甲状旁腺素/ PPi sequential-initiation德龙等人协议(6)已出版两年前在同一个杂志。然而,额外的工作提示antiresorption日本组引用(见下文)。

概括,Fleisch也提供了大量的证据,也不缺乏,开出抗再吸收效应的一个与PPi有关。记录显示,他预计这种效果。适度仔细寻找,但得出的结论,更精确地说,是皮下注射PPi在生命系统不够稳定阻止PTH-induced吸收后24小时内服用。这个结论与实验是一致的协议,但协议并没有采取任何措施来规避外生PPi的短暂的生命,这已经被证明在同一个实验室。

3.4。替代开出抗再吸收活动的研究与PPi一致

在1970年代早期,现在的作者之一(变频器)完成了一系列的实验结果符合的PPi开出抗再吸收作用的一个细胞介导钙排泄增加静脉甲状旁腺素的影响thyroparathyroidectomized鼠模型。协议不同于早期的试验Fleisch实验室利用皮下预处理的老鼠前一天甲状旁腺素的挑战。测试后(22)同时静脉输液的甲状旁腺素+ PPi,发现开始PPi输液前允许calciuria的PPi抑制甲状旁腺素挑战更好的证明。控制动物与PPi单独挑战或甲状旁腺素。在这些控件,甲状旁腺素引起尿立即上升正磷酸盐尿钙但是首先调用一个轻微的下降,然后逐步增加尿钙和羟脯氨酸排泄。羟脯氨酸是公认的23,24)作为骨吸收标记。钙排泄的延迟是由于甲状旁腺素的直接效应增加肾钙滞留,影响现在好了25]。

焦磷酸时pH值7.4是15岁了µ为4小时后跟甲状旁腺素摩尔/人力资源挑战5点了µgms /人力资源,增加尿钙的排泄和羟脯氨酸在控制被看到5]。PPi输液停止后,继续甲状旁腺素是伴随着同样的观察上升控制。这是完全同样的效果,Fleisch声称开出抗再吸收潜在的指示性的基点。(当然,不能有任何返回PTH-induced钙释放BP政府停止的时候,自从BPs被免疫快速水解)。Antiresorption解释,Fleisch分配给这个效果;注入模型表明,该解释适用于PPi。

在我们(变频器)实验,尿液生产没有受到PPi的影响。菊糖是用来测量肾小球滤过率(GFR),也没有明显受到PPi的影响。在血清甲状旁腺素当然调用增加钙和正磷酸盐。PPi仅还调用一个显著升高钙和正磷酸盐thyroparathyroidectomized模型与完整的老鼠下面描述的效果。

这个协议补偿的快速水解外围PPi (phosphatase-mediated)通过提供足够的抑制剂来克服水解效果,结合HAp表面,生存地方水解骨室,开出抗再吸收作用的发挥在非常低的水平在前面的小鸡股骨Fleisch实验。

日本调查人员,由某某得了,目前日本骨质疏松症基金会主席,拉斯穆森集团预期结果在另一个平行制备(26]。在完整的老鼠,皮下降钙素和PPi仅引起低钙血症。但PPi添加到最大有效剂量的降钙素诱导额外的钙。皮下注射,但在这种情况下治疗的效果在30分钟内检测到。值得注意的是,血清钙在5小时内回到基线,等到第二天会错过了效果。很明显,这发生在Fleisch皮下在活的有机体内上述实验(15]。

在另一篇论文27),某某得了怀孕的老鼠注射标记45Ca获得新生的头顶的标签。这些被凝结的鸡血浆和附加到盖玻片覆盖着一个生理的解决方案是重新和含氧每隔一天一个星期。能整除的数在每个交换媒介的闪烁。甲状旁腺素释放增加的标签和这个版本被PPi抑制- 18µ米管的浓度剂量依赖性的方式。降钙素(TC)有点更大程度上抑制释放。PPi和TC更抑制比单独的代理。非常相似(见上图)标记钙制剂(5)报道,1972年由Fleisch测量只有自发释放的钙的标签。没有PTH-stimulated释放进行了研究。在准备,自发释放的4µgms P /毫升的PPi是一样的,从现场控制,然而,在一个类似的浓度的两个基点,释放生活样本明显压制,几乎杀死后观察基线,准备通过冻结。因此,改造与磷酸盐抑制的程度是非常高的。这个实验的设计错过任何机会发现PPi可能开出抗再吸收剂的功能作为一个。PPi在独特的不作为被测试报告1µ通用汽车开出抗再吸收活动的P /毫升,符合原奇克胎儿股骨模型(13从相同的实验室。

3.5。潜在的PPi开出抗再吸收效果的影响忽略了

除了纠正的漠视PPI的开出抗再吸收性质的的证据,从早期Fleisch小鸡股骨实验以及实验室的发现拉斯穆森和某某得了,我们为什么要关心整流这种监督在这么晚的日期吗?毕竟,PPi(见下文)不是一个合适的人选来代替开出抗再吸收剂的强大和持久的基点。很久以前日本组断言,PPi和降钙素可能每个找个地方可逆antiremodeling代理,这是真的28降钙素),尽管是短效,最终被批准和其他迹象。但至少有三个原因来解释为什么承认双重角色的PPi可能提供额外的洞察力影响BP药物的开发和利用。

罗素和Fleisch调查(29日PPi代谢异常的可能的地方在一些罕见遗传代谢的错误。PPi等离子体水平在正常受试者和低磷酸酯酶症患者相比,成骨不全症、骨硬化病、原发性甲状旁腺功能亢进,和早发性骨质疏松症。

汇集结果来自57个正常个体的血清PPi平均水平为3.50µmol / L和0.074 - -0.350的范围内µ通用P /毫升。在17个低磷酸酯酶症患者,一群遗传综合征的特点是低碱性磷酸酶和同时报道(30.]遭受“长骨骨折”的完整描述骨折(见下文),PPi水平提出了图形在6.3到-17.5之间µmol / L和描述为“总是高于正常。“他们推测PPi升高可能是“有缺陷的原因矿化的骨疾病。”

PPi在受影响的个人的水平主要是确定正常的2 - 3倍。这(约1µ通用P /毫升)类似于胚胎小鼠股骨(13)联系在一起减少骨吸收而不是减少矿化,正如上面所解释的。换句话说,可用的证据并没有建议浓度足以影响矿化,而是开出抗再吸收效应的一种,后者被认可的时候鼠标股骨的研究。低磷酸酯酶症无疑矿化是有缺陷的,但血清PPi不合格的主要原因。

超过4年后,骨折之间的相似性低磷酸酯酶症(31日)和BP-associated骨折是指出,第一次在识别32)骨折常见的碱性磷酸酶过少就像那些自2003年以来,越来越多的报道与英国石油(BP)治疗,最后发现(33)的情况下未知的亚临床低磷酸酯酶症由BP揭露疗法,产生一个添加剂影响骨骼脆弱。这一发现,至少符合主流的不断在影响个人超过等离子PPi的补给开出抗再吸收hydrolytically稳定个基点的类似的个人的影响。在任何情况下,有说服力的证据(34]亚临床低磷酸酯酶症不是BP-associated股骨骨折的来源。

罗素和Fleisch还发现PPi在11成骨不全症患者(OI),年龄在1 ~ 68(图形)在正常范围内,与同时代的报告(35血清和尿液水平升高),后者的报告的主要作者在纽曼的实验室还研究了。这种分歧可能是找到解决的(36](提出解决分歧),PPi可以正常或升高OI患者个人,可能相关的(37疾病严重程度的程度。正常和高水平之间的一些波动也在好几个人。

BP在OI磷酸盐的使用接受治疗,可能降低病理骨折的发生率[38]。然而,后又增加识别BP-associated骨折的骨质疏松症治疗,相似之处已经指出在新断裂病理学OI [39)患者股骨的磷酸盐,因其他原因已经窗棂OI。这些骨折并没有伴随着压力棒的两端附近的立管位置但符合通常BP-associated特点尽管棒。PPi的水平影响个人没有被报道,但是它可能是一个累加效应被发现。Periprosthetic BP-associated典型股骨骨折的骨折特点也被报道(40在没有OI患者。这些骨折不似乎是那样不同于立管压力的影响报道OI。

第三,有说服力的遗留的证据(41- - - - - -45],磷与行业的工人长期接触吸入的新鲜烟毫无用处的白磷燃烧开发疾病像颚骨坏死和midfemoral骨折认可(46与英国石油公司相关药物。这烟雾的主要成分是PPi (47]。这意味着PPi被开发成一个每日注射或活性的骨质疏松症治疗像降钙素,它很可能会表现出相同的严重副作用个基点。

4所示。结论

总之,我们回顾了开出抗再吸收性质的焦磷酸盐的证据在血清中浓度略高于正常。这些证据被忽视和财产是误导否认在最近的一次审查4]。确认可以在PPi较低剂量的例子Fleisch和小鸡胚胎的研究在活的有机体内协议的拉斯穆森和某某得了。

我们还表明,这可能遗留误解可以和已经严重影响关于BP疗法的使用。注意PPi的评价水平影响OI个人发生此类骨折可能有用的定义那些最容易受到报道的并发症。

操作的几种antiosteoporosis药物通过自然生理17受体结构类似的模仿β雌二醇、甲状旁腺素、降钙素、甲状旁腺激素相关蛋白。这些药物都有可预见的副作用,但是他们的设计利用药物激活的自然生理途径开出抗再吸收和同化的例子)的(包括导致可预测的骨骼的好处。这种方法避免了nonphysiologic后果,可以与药效学对比修改结果接近或生理序列的最后,这可能会导致一个具体的可衡量的变化但更应该被理解为潜在的可能与不可预料的后果。骨密度损失的管理减少骨重塑可能导致骨矿物质密度也增加方便可衡量的风险伴随干扰的自然过程维护骨骼的完整性。BP药物口服给药和静脉注射后者nonphysiologic方法的例子。其他影响中期代理相同的结果通过其他方式也规定。焦磷酸开出抗再吸收的影响的认识到在上面描述的“自然实验”的后果可能有助于避免一些长期改造目前遇到的抑制。

开出抗再吸收药物的相比之下,操作通过天然受体提供调制更由于“内置”反馈效应的刺激途径比具体的补救措施的特点(48]。这赞扬他们的利用率作为替代治疗骨骼脆性增加。

相互竞争的利益

w .银行号提供专家证词事项二磷酸盐的并发症。阿林f . DeLong宣称他没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

作者的贡献同样的准备。w .银行号写了最初的手稿。阿林f . DeLong手稿编辑,修改手稿,并提高了数据的解释。