1型糖尿病和骨质疏松症:从分子途径到骨表型

文摘

1型糖尿病之间的联系(DM1)和骨质疏松,几十年前,近年来引起了人们的关注。虽然一系列的细胞机制提出调解这个协会,现在确定缺陷在成骨细胞分化和活动是主要的罪魁祸首底层DM1骨头脆弱。其他因素包括积累先进的糖化终端产品(年龄)和糖尿病并发症的发展(如神经病变和低血糖),导致骨密度(BMD)进一步下降,骨内不断恶化的几何性质,并增加跌倒的风险。因此,DM1患者髋部骨折的发生率增加6.9倍相比,控制。尽管骨折风险增加,骨骼脆弱DM1仍是一个被低估了的并发症,而不是在大多数解决糖尿病指南。还有一个关于治疗的疗效缺乏数据策略治疗骨质疏松症患者人群。在一起,我们目前所了解的骨头脆弱DM1呼吁糖尿病指南的更新,更好的筛选工具,进一步研究这类患者治疗策略的使用。

1。介绍

骨质疏松症是最常见的骨骼疾病,影响全世界估计有2亿人(1]。大约30%的绝经后妇女受到影响,40%会在他们一生中发展脆弱性骨折(2]。随着时间的推移,许多风险因素与骨质疏松症和使用时是有用的在筛查工具和治疗算法(3- - - - - -7]。糖尿病,虽然确定了半个多世纪前与骨骼脆弱(8),已站到了最前沿只在过去的十年中作为一种重要的骨质疏松症的危险因素。

虽然1型(DM1)和2型糖尿病(DM2)增加骨折风险,发现了与DM1更深刻的联系。DM1占所有病例的大约5%的糖尿病在美国(9),与6.4 - -6.9倍的相对风险增加髋部骨折相比,个人没有糖尿病(10,11]。由于预期寿命持续增长与DM1那些生活12),进一步增加骨折发生在这个人口预计在未来。

虽然我们现在开始了解一些潜在的遗传和分子通路之间的关系DM1和骨骼脆弱,许多问题仍然存在。对这些问题的回答将对我们进一步理解至关重要的骨质疏松症患者人口和发展有效的筛选工具,治疗方案的关键。

本文探讨了当前的理解细胞和分子途径的骨骼脆弱DM1患者中发现。这些因素对骨的影响质量和骨折风险,以及未来研究的方向,这有助于进一步开发新的治疗方法的患者人群,探索。

2。病理生理学的骨骼脆弱在1型糖尿病

骨重建是依赖于精确平衡骨形成,由成骨细胞、骨吸收,由破骨细胞引起的。这种平衡是由无数的分子信号。中断在任何这些分子途径可以干扰骨代谢的平衡,从而影响骨质量。多个细胞的变化、microarchitectural和体液因素参与骨重建已确定DM1的设置。

2.1。成骨细胞(骨形成)

受损的成骨细胞活动和分化中心DM1患者骨骼脆弱。最初的线索指向这个被确定在儿科研究一直显示骨形成减少标记carboxyterminal前肽1型胶原(PICP)儿童DM1 [13,14]。在啮齿动物模型研究提供了进一步深入的分子基础这一缺陷,建议DM1不仅影响成骨细胞的功能,而且还调节多个步骤沿着成骨细胞在骨髓中分化途径。研究用链脲霉素诱导的大鼠模型DM1表明,这种区分缺陷开始在干细胞层面,与减少的总数间充质干细胞成骨细胞祖细胞。这些变化被发现,至少在一定程度上,增加细胞凋亡介导的间充质干细胞(15,16]。最近加强这些发现,研究表明:胚胎干细胞(ESCs)生长在高浓度的葡萄糖具有潜在自我更新和显示减少了殖民地的未分化的细胞数量的减少而干细胞生长在生理血糖浓度(17]。这表明成骨细胞的一部分DM1赤字是由未能维持多能干细胞成骨细胞分化。

几项研究已经确定的基因球员调停受损DM1成骨细胞分化。这是证明了在链脲霉素诱导DM1小鼠骨髓消融的一项研究调查了成骨细胞分化的标志,包括小牛域因子2 (Runx-2)和果蝇基因(Dlx-5)远端少。本研究表明减少Runx-2和Dlx-5 DM1老鼠中,与非糖尿病患者控制相比,缺陷获救控制水平与胰岛素治疗(18]。也在减少骨钙素的表达(18),表示下游Runx-2 [19不仅调节骨内稳态,但也是一个重要的中介在骨之间的交互和葡萄糖代谢,因为它促进了胰腺β细胞的增殖,刺激胰岛素释放20.]。确实有证据表明,减少骨钙素,以及其他骨形成的标记,包括碱性磷酸酶和胶原蛋白合成,可能至少部分是由缺乏胰岛素已被证明能够直接刺激成骨细胞活动的标记在体外(21]。这些结果被后面的补充研究链脲霉素诱导大鼠不仅显示减少Dlx-5, Runx-2,和骨钙素水平,但也增加sclerostin (sci)和Dickkopf-1 (Dkk1)的水平,这两个是Wnt信号的负调控因子对成骨细胞分化[至关重要22]。综上所述,这些研究结果提供了有趣的见解骨骼脆弱的调停者个人DM1也为骨细胞之间的相互作用提供重要线索和葡萄糖代谢。

2.2。骨细胞

骨细胞组成大于90 - 95%的骨细胞,是骨头的原则mechanosensors,密切,通过广泛的微管网络,调节骨重建(23]。这些细胞被发现在调节发挥重要作用在DM1骨头脆弱。早期histomorphometric分析确定骨细胞活动的减少标记包括减少总腔隙密度和骨细胞密度在鼠模型DM1 [24]。这些结果复制研究证明骨细胞数量的减少,至少部分原因是由于细胞凋亡增加,与非糖尿病患者相比,老鼠与DM1控制(25]。专门为骨细胞分泌sclerostin, Wnt信号通路的消极监管机构对于成骨细胞分化,它假定sclerostin可能有关键的作用在塑造DM1骨质量。不同的报道sclerostin活动增加抑制Wnt通路在DM1老鼠22),小鼠研究显示减少的活动(DM1老鼠25]。是否这是由于种间变化,或者变化分析使用,目前还不清楚。尽管如此,研究Wnt活动减少。在人类中,最近的一项横断面研究的数据显示增加sclerostin DM2个体水平,只有年轻人增加的趋势,但并不老,DM1患者与非糖尿病患者相比,控制(26]。然而,最近的研究表明增加sclerostin水平在雄性和雌性都与长期DM1(22.4±9.5年)相比,控制(27),另一项研究也证明长期DM1 sclerostin水平较高的(> 15年),(28]。总的来说,这些发现表明DM1可能影响Wnt通路,随后成骨细胞分化,在多个层面包括osteocyte-osteoblast互动;还需要进一步的研究来阐明sclerostin在调节这些影响的作用。

2.3。破骨细胞骨吸收)

不同于DM1对成骨细胞的影响,研究结果的作用在调节破骨细胞功能DM1喜忧参半。在体外研究显示减少破骨细胞活动以酒石酸耐碱性磷酸酶(陷阱)胚胎干细胞在高血糖的生长和生理文化传媒(17]。相比之下,破骨细胞从DM1老鼠,尽管规模较小,表明骨吸收增加反应的受体激活核因子kappa-B配体(RANK-L)和巨噬细胞集落刺激因子(csf) [29日]。osteoprotegerin水平(功能)、可溶性受体RANK-L,负调节破骨细胞分化,是减少在DM1动物模型,导致骨吸收增加(30.]。有趣的是,这种增加破骨细胞活动未见动物研究中治疗DM1老鼠实际上减少了破骨细胞的数量在股骨颈区域与非糖尿病患者控制相比,在这个网站找到与骨质量下降在这些老鼠31日]。这表明骨骼脆弱在这些动物模型可能是主要由成骨细胞活性降低或二级不断积累的骨头microdamage由于减少破骨细胞的活动。这些结果被复制在其他动物研究显示没有变化,甚至下降,在骨吸收诱导的糖尿病(22,32,33]。最后,人类研究的结果评估糖尿病对骨吸收标记的影响喜忧参半,既增加(34和减少35在不同的研究个体与DM1)报道。这些差异是否由于变异患者的年龄、使用标记,或一个真正的生理尚不清楚。

考虑到一致的数据关于DM1成骨细胞分化和功能受损,看来成骨细胞带头确定骨表型患者人群。中的骨骼脆弱DM1似乎很大程度上引起的骨形成减少。任何紊乱可能在骨吸收(破骨细胞功能),至少部分,由信号从成骨细胞、破骨细胞。

2.4。骨基质

除了具有直接作用于细胞参与骨重建,DM1也影响骨基质,从而调节骨质量。这些效应是由先进的糖化结束(年龄)产品的形成,是由于产生非酶的糖基化的蛋白质或脂质和涉及多个糖尿病并发症,包括骨骼脆弱(36]。提供的证据,这是老鼠的一项研究显示DM1增加相比,糖尿病大鼠非酶的交联控制(37]。补充这些结果来自临床的横断面研究,证明pentosidine的血清水平更高,一个时代的产品,与骨折有关DM1患者在调整了年龄、BMI、骨折的家族史、吸烟、缺乏维生素D,在腰椎BMD,股骨颈,全髋38]。虽然酶交联是有益的,但非酶的年龄赋予骨质量低劣(39]。首先,如酶和非酶的交叉连接发生在赖氨酸残基,形成年龄竞争性抑制酶交联的网站(s) (40]。其次,年龄会导致成骨细胞通过受体的激活细胞凋亡晚期糖化终端产品(愤怒)41),这表明一些糖尿病对成骨细胞的影响细胞凋亡可能是由年龄。

2.5。糖尿病的并发症

除了DM1对骨细胞和骨基质的影响,糖尿病并发症发生在身体的其他系统是重要的在影响骨折的风险。眼、心血管、神经系统和肾脏并发症导致的糖尿病与相对风险大于十倍增加男性和女性之间的断裂(10,42]。虽然眼、心血管和神经系统并发症,以及低血糖发作,可能会增加骨折风险增加的风险下降,肾病的影响可能是由在维生素D和随后甲状旁腺激素代谢紊乱(10]。

3所示。在1型糖尿病骨表型

上面描述的细胞和分子机制收敛影响骨质量的几个参数,并在一个更高的断裂在患有1型糖尿病的危险。

3.1。骨矿物质密度

在网站(s)骨质疏松性骨折的风险,所示的骨网站最一致的研究与减少骨矿物质密度(BMD) DM1是臀部。当然也有例外情况(43),大多数研究表明劣质髋部BMD那些DM1而非糖尿病控制。在一个荟萃分析结合五个研究的结果,Vestergaard [10表现出显著减少在臀部(分数得分:−,DM1)患者相比,控制。从一个病例对照研究发现Eller-Vainicher et al。44)相似,股骨颈骨密度的减少分数DM1患者(控件(相比),)与年龄、BMI和性腺的功能。同样,一个前瞻性研究已经确定股骨颈骨密度下降与DM1男性;然而,该协会并没有复制在女性在这个研究[45]。然而,其它的研究对于女性而言,已经确定了BMD下降之间的关系和DM1,一项研究显示股骨BMD下降有关的发病年龄与DM1 [46]。

类似趋势在臀部,大多数研究评估在腰椎BMD已经确定了低得分相比,那些DM1控件(例如,与,(45];−与,(47])。这些改变的确切发病BMD尚不清楚。研究青少年DM1显示冲突的结果,一些研究显示腰椎BMD下降(13,14,48和其他研究显示没有区别43,49]。尽管如此,这个缺陷在腰椎BMD的基础因素开始被识别,证明了多个研究显示BMD之间的负相关分数和糖化血红蛋白(HgbA1C) [44,50,51),以及识别降低腰椎BMD与糖尿病的持续时间(13]。

与BMD下降在臀部和脊柱,数据对BMD在患者的手腕DM1冲突。DM1年轻患者的研究并没有发现显著差异在体积小梁BMD测量使用定量ct (qCT)手腕比健康对照组(52]。同样,另一项研究发现没有区域在前臂骨密度降低雄性或雌性与DM1相比控制(53]。然而,不同的研究长期DM1患者(平均持续时间16年)表明,更高比例的患者DM1 (48%;)有前臂骨密度分数≤1相比,控制(28%)[54]。因此可能是前臂骨密度下降可能是只看到后长期糖尿病。

3.2。骨几何

除了对骨密度的影响,1型糖尿病也调节骨折风险通过影响骨几何,而随着微体系结构,调节骨的结构属性。骨几何包括大小和形状的骨头脆弱的骨头和是一个重要的决定因素。研究在人类尸体的多个站点展示了大骨头有更大的力量55]。此外,几何也包括在骨质量的分布决定了其抗弯强度和扭转载荷56]。与DM1青少年的一项研究显示减少全身和腰椎骨质区域,用双能x线吸收仪(用),和减少胫骨骨小梁和皮质区域,用外围定量ct (pQCT) [57]。后来控制了性别差异的研究比较男性和女性青少年和DM1性别匹配的非糖尿病患者控制没有发现任何差异的几何参数测试,腰椎、股骨近端,远端半径,胫骨远端,和胫骨轴没有性别,除了一个显著降低皮质截面积(86.8毫米²与98.6毫米²,)在男性中与DM1径向轴(58]。作者得出结论,这可能是显示性别和站点的具体监管DM1骨几何。这些差异是否存在纵向尚不清楚。事实上,在纵向评估的年轻患者DM1,减少径向皮质,小梁,和总表面积在糖尿病患者在基线规范化,在第二个测量与控制水平,5.5年后(59]。是否正常化这个几何缺陷定位还有待建立和进一步纵向研究需要建立如果这可以推广到其他解剖骨骼网站。

3.3。骨骼力学和断裂的风险

而收集的数据从不同的骨质量的指标可以预测骨折风险,它也承认,这些参数可以完全解释骨骼力学性能,进而作为黄金标准确定骨头的机械能力及其抗骨折(60]。骨骼力学性能都依赖于它们的结构(依赖于骨几何和微体系结构)和材料(内在影响骨属性包括矿化和胶原蛋白的完整性)属性。有一个缺乏临床或尸体,研究专门检查与DM1骨骼强度的力学性能。有限的数据,然而,从动物模型表明,骨结构和材料机械性能都是模型大鼠受损DM1 [61年,62年]。目前还不清楚如果这力量的损失是可以避免通过改善血糖控制,从研究冲突的结果。一项研究表明逆转骨生物力学缺陷的老鼠后,维护良好的血糖控制(61年),但同样的效果并没有复制到另一个研究[62年]。尽管如此,这两项研究证明了恶化的结构和材料特性与DM1老鼠,提供证据,骨骼的疾病表型的多因子的影响。

到目前为止,许多研究显示DM1患者骨折的风险增加。如上所述,大多数可用的数据是髋部骨折,大型的荟萃分析表明,在DM1的设置,相对风险为6.94 (95% C.I. 3.25 - -14.78,)更高的预估值为1.42仅靠BMD测量(10]。这些结果证实骨折风险的增加与DM1是多因素疾病,不仅BMD下降的结果。

在多个大型研究评估椎骨折的风险DM1没有能够进行荟萃分析,有数据显示骨折风险的增加在这个网站。这是在横断面的案例涉及患者的队列研究两性DM1,谁表现出更高的骨折发病率相对于控件(24.4和6.1%,)[47]。基于人口、病例队列研究显示类似的发现,与患者DM1显示脊柱骨折的风险更高(C.I. 1.3 - -4.6或2.5,95%)比非糖尿病患者控制(63年),提供证据表明DM1调节骨折风险在多个解剖网站。

4所示。未来的发展方向

DM1影响骨骼表型通过多种途径,导致臀部和脊椎骨折的风险显著增加和随后的发病率和死亡率。这凸显了需要进行活性筛选,如果必要,治疗这个病人人口减少这种风险。因此不足为奇了多个骨质疏松症指南,包括骨质疏松症2010年加拿大指南,列表DM1作为骨质疏松和骨折的风险因素和呼吁64年),或暗示65年这些个体之间的],早些时候骨头筛查。然而,类似的推荐建议骨质疏松症筛查在糖尿病患者中,尤其是DM1,没有发现在最近的加拿大糖尿病协会临床实践指南(66年]。而美国糖尿病协会指南(67年]提到骨质疏松症与糖尿病并发症时,多个欧洲糖尿病指南没有提到骨质疏松症的并发症或一个相关联的条件与DM1 [68年,69年]。因此,有一个专业的社会之间缺乏共识的重要性和意义在DM1人群骨质疏松症和骨折。

正如上面提到的,骨头脆弱与DM1主要由成骨细胞活动减少,进而与缺陷数量,多能间充质干细胞的自我更新和分化。有越来越多的文献骨质疏松症与干细胞缺陷已被确定在动物和人类研究[70年- - - - - -73年]。也有证据表明药物用于治疗骨质疏松症的影响,包括bisphophonates,可能部分由增加,或成骨的潜力,间充质干细胞(74年- - - - - -76年]。总的来说,这些研究表明,进一步研究治疗方法旨在提高多能间充质干细胞的池,或增加他们的潜力形成成骨细胞,能保证治疗骨质疏松症,尤其是与DM1个人。

而磷酸盐作用主要是通过抑制破骨细胞诱导骨吸收(77年),它们已经用于治疗骨质疏松症患者DM1基于推断的前瞻性研究小组的DM2患者骨折干预试验(适合)。在这项研究中,治疗alendronate导致显著增加髋关节和脊柱从基线DM2患者BMD (%,在臀部;%,在腰椎)与安慰剂相比(%在臀部,在腰椎)[%78年]。补充这个回顾性队列研究证实没有区别antifracture磷酸盐的效果,没有糖尿病患者与患者之间也DM1与DM2 [79年]。尽管如此,有证据表明,骨营业额,即使在基线,可能会抑制个人DM1 [35),这可能会增加这些患者的骨折风险。进一步抑制骨的营业额,至少从理论上讲,可能会增加microdamage,因此在这些个人增加非典型骨折的风险。事实上,糖尿病患者的比例(两种类型1和2)在绝经后妇女遭受非典型股骨骨折比那些没有糖尿病的两倍(11.6%和5.6%)(80年]。这些信息,加上DM1骨表型的病理生理学,要求潜在的长期安全分析二磷酸盐治疗这个病人的人口。

鉴于上述理论开出抗再吸收疗法的使用磷酸盐和其他的担忧,骨合成代谢疗法,包括teriparatide,似乎很有希望在DM1骨质疏松症的理想治疗方法。从动物实验初步结果表明,间歇甲状旁腺素与小梁增加BMD与DM1老鼠,由成骨细胞凋亡的抑制,增加和改进在矿物同位语和成骨细胞表面81年]。这些结果复制到另一个小鼠研究管理甲状旁腺素相关肽(PTHrP)不仅骨细胞数量增加,而且Wnt信号DM1小鼠成骨细胞分化的关键(25]。进一步研究患者的骨保护甲状旁腺素的作用DM1举行有趣的见解它可以使用这类患者的治疗策略的选择。

鉴于Wnt信号在成骨细胞分化的重要作用和抑制sclerostin上面所描述的那样,sclerostin为骨质疏松症的治疗是一个有吸引力的目标,尤其是在DM1。romosozumab、monocloncal抗体sclerostin,耐受性良好,增加在腰椎BMD (+ 11.3%, 95% C.I. 10.3 - -12.4,)和全髋关节(+ 4.1%,95% C.I. 3.5 - -4.8,)与安慰剂相比在绝经后妇女在最近的2期临床试验82年]。虽然sclerostin抗体的作用在动物模型研究了DM2的,它会导致增加骨量和机械性能83年,84年DM1的设置),类似的研究还没有完成。这些研究可能是重要的澄清效果的抑制sclerostin及其潜在使用在DM1对骨质疏松症。

5。结论

DM1导致骨骼脆性增加了调节成骨细胞分化和活动,导致osteocyte-osteoblast信号紊乱和骨基质的形成年龄。同样,糖尿病并发症影响维生素D代谢,增加跌倒的风险。这些因素导致了劣质的融合骨质量和骨折的风险增加,尤其是在臀部。尽管这种风险是承认在骨质疏松症指南,它仍然被低估了在大多数主要的糖尿病指南,导致缺乏认识DM1患者在临床医生照顾。还有一个缺乏研究评估目前的功效,以及新兴的治疗方法减少骨折风险与DM1个人。目前糖尿病指南需要更新承认骨骼脆弱和DM1之间的联系。同样,需要开发更好的筛选工具,进一步研究治疗在这个特定的病人是必要的。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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