Dickkopf-1变化(DKK1)和Sclerostin负荷剂量的维生素D₂(300000单位)

文摘

背景。维生素D对骨骼健康很重要,虽然高负荷剂量与骨折风险的增加有关。的机制仍然不确定。目的。我们假设supraphysiological浓度的1,25 (OH)₂维生素D可能抑制Wnt形成通过增加生产的抑制剂:sclerostin和DKK1。对象和方法。我们测量血清sclerostin和DKK134例(21 F, 13米)意味着(SD) 61.3(15.6)岁与缺乏维生素D /不足处理负荷剂量的维生素D₂(300000 IU)肌内。血液样本在基线和连续3个月。结果。血清1,25 (OH)₂维生素D显著增加3个月(平均(SD)基线116(63),3个月:229 (142)pmol / L,)。sclerostin和之间有显著相关性DKK1在基线(,在3个月)和(,)。显著负相关观察sclerostin与表皮生长因子受体在3个月(,)。在3个月(Sclerostin显著增加)。多重线性回归分析中sclerostin和变化百分比DKK1作为因变量,积极重要的协会与% 1的变化,观察到25 (OH)₂维生素D (后),独立的甲状旁腺素的变化和校正混杂因素如年龄、性别、体重指数、骨密度和表皮生长因子受体。结论。Supraphysiological浓度1,25 (OH)₂维生素D实现负荷剂量的维生素D增加sclerostin和后可以抑制Wnt信号。这可能对骨骼有害的影响。

1。介绍

维生素D对骨骼健康的维护很重要。最著名的生理作用活性维生素D或1,25 (OH)₂维生素D问题维护体内平衡通过促进肠道钙和磷酸盐的吸收,从而确保他们的可用性骨骼矿化过程1]。为了实现这一行之有效的内分泌影响,1,25 (OH)₂维生素D是在音乐会2其他激素:甲状旁腺激素(甲状旁腺素)和纤维母细胞生长factor-23 (FGF-23) [2]。除了其特征明显内分泌途径,现在有越来越多的证据也表明,1,25 (OH)₂维生素D可以直接影响骨细胞分化和功能通过瞄准关键基因参与骨形成和吸收3]。的目标1,25 (OH)₂维生素D包括LRP5,起着关键作用的Wnt coreceptor成骨细胞增殖,分化和功能。此外,其他基因促进osteoclastogenesis也由1,25 (OH)₂产生的维生素D,这包括RANKL、成骨细胞,刺激骨吸收(4]。

温和的维生素D缺乏与降低骨密度(BMD)和骨折的风险增加,特别是在老年人(5]。随机对照试验的维生素D补充单独或结合钙可以降低骨折风险,老年制度化的科目(6]。综合这些数据表明,维生素D补充在这个临床改善骨密度,减少骨质疏松性骨折的风险。已经假定高血清25 (OH)维生素D的浓度应达到降低骨折风险,特别是当不钙,维生素D最优虽然有争论血清25 (OH)所需的维生素D浓度最大antifracture功效[6]。此外,特定的药物剂量维生素D可能也是重要的研究维生素D加载政权显示骨折风险的风险增加,虽然生物机制仍不清楚(7,8]。

,这是合理的一些生物学途径可能与1有牵连,25 (OH)₂维生素D通过其受体;维生素D受体(VDR)可以调节成骨细胞的几个影响骨骼和osteocytic基因改造(3]。过度的信号通过supraphysiological通过高负荷剂量的维生素D含量可能有利基因的表达参与骨吸收是骨形成的负调控。支持这些假设,最近的研究表明,大剂量的维生素D与急性骨吸收增加,这可能与维生素D-induced upregulation RANKL或proresorptive细胞因子(9,10]。我们已经表明,丸肌内注射300000单位的维生素D₂导致FGF-23可能增加负面影响骨矿化(11]。另一个假设是,变化因素参与调节Wnt信号通路也可能被过度1调制,25 (OH)₂维生素D在骨细胞和成骨细胞信号。

蛋白质如sclerostin和Dickkopf-1 (DKK12)分泌Wnt信号拮抗剂,主要由骨细胞(12,13]。在动物模型中,急性以及慢性甲状旁腺素政府减少sclerostin由骨细胞的表达(14]。在临床研究中,循环sclerostin已被证明是与甲状旁腺素水平负相关和自由雌激素指数(15]。原发性甲状旁腺功能亢进患者减少了sclerostin和更高DKK1浓度(16]。最近的一项研究显示,男性血清sclerostin增加后只有维生素D(700国际单位/天)和钙补充(500毫克/天)17]。DKK1表达在结肠上皮细胞已被证明是调节1,25 (OH)₂维生素D (18]。在成骨细胞,DKK1生产提高了糖皮质激素(19]。因此,我们可以推测,维生素D可能影响生产2 Wnt信号抑制剂。

这是生理上的,在生理浓度,1,25 (OH)₂维生素D的合成代谢影响骨代谢,但supraphysiological浓度,如达到非常高的加载制度,它可能刺激因素对骨形成抑制的影响。本研究的目的是确定sclerostin循环浓度的变化DKK1负荷剂量的维生素D₂(维生素d2)与维生素D不足的科目。

2。材料和方法

2.1。研究设计和主题

我们研究了34例(13米,21 F)意味着(SD) 61.3(15.6)岁与维生素D不足(25 (OH)维生素D < 50 nmol / L),由程序自动免疫测定。目前的研究是以前的工作的跟踪调查的影响负荷剂量的维生素D₂在循环浓度的1,25 (OH)₂维生素D和FGF-23患者的骨质疏松症和维生素D不足的子群34个科目(11]。他们招募了在骨代谢诊所的后续访问超过12个月从2010年10月到2011年9月,完整的数据集包括血清sclerostin和测量DKK1。血清25 (OH)维生素D浓度对常规分析的意思是(SD) 33.8 (15.5) nmol / L。负荷剂量300000 IU的维生素d2(维生素D₂)肌内,所有的病人被要求继续他们平时日常维护补充钙和维生素D (1.2 g)₃(800 IU)。25个学科在磷酸盐(74%)。这项研究是当地的研究伦理委员会批准人的圣托马斯医院NHS信托。书面知情同意了所有科目。非血液样本收集在基线和受试者随访纵向额外获得的样本时1,2,3个月。常规生化参数分析了立即而额外的血清和血浆样本冷冻和储存在−70°C的后续分析25 (OH)维生素D和1,25 (OH)₂维生素D由液体chromatography-tandem质谱分析(质/ MS), sclerostin,DKK1,分别。主题的摘要统计如表所示1。

2.2。常规的实验室测量

常规生化测试包括白蛋白纠正钙、磷、甲状旁腺素,肌酐测定标准的实验室方法对罗氏模块化分析器(罗氏诊断有限,西萨塞克斯郡RH15 9,英国)。肾小球滤过率(GFR)估计的肾小球滤过率(GFR) (e)使用MDRD公式推导。骨代谢的生化标记,CTX (β-Crosslaps)和总胶原1型伴前肽(PINP),测量2010年罗氏Elecsys分析器(如前所述)(11]。等离子体的测定CVβctx介于2.6%和3%之间。P1NP的测定CV 5.7%和4.8%浓度的30.6和185年μ分别g / L。人体内25 -羟维生素D的例行试验(25 (OH)维生素D)是一个自动化学发光免疫分析法(CLIA) (MN,斯蒂尔沃特市联络Diasorin Inc .)、美国)。interassay简历介于9.6%和11.7%之间。

25 (OH)维生素D₂25 (OH)维生素D₃,1,25 (OH)₂维生素D₂,1,25 (OH)₂维生素D₃同时也分析了基线和3个月由液体chromatography-tandem质谱分析(质/ MS),黄金标准方法,如前所述11]。与分析,这种方法是不受维生素D结合蛋白浓度和同样能够检测25 (OH)维生素D₂25 (OH)维生素D₃。推荐的国家标准与技术研究院(NIST)标准参考材料(SRM) 972年是用作25 (OH)校准器维生素D测定,因此避免问题分析标准化作为某些商业分析报告。校准器的1,25 (OH)₂维生素D是来自Sigma-Aldrich,英国多塞特郡。Interassay CVs介于5.6%和6.6%之间,25 (OH)₂维生素D₃和6.2 - -13.5% (OH)维生素D₂25 (OH)维生素D₃浓度。

DKK1是衡量一个ELISA(欧洲DuoSet ELISA、研发系统,阿宾顿OX14 3 nb,英国)根据制造商的指示。96 - 100 microtitre盘子被涂上一层μL(反DKK1单克隆抗体稀释到8.0μ克/毫升。检测抗体(山羊反人类DKK1100年)被稀释的浓度μ克/毫升。最低检出限是631 pg / mL,测定CV 1.45%和1.2%DKK1浓度889 pg / mL - 3254 pg / mL,分别同一批次差异最小化。Sclerostin immunocapture酶测定的试验(TECO医疗集团Quidel公司,圣地亚哥,美国)。最低检出限的测定是0.008 ng / mL。在sclerostin测定CV 6.2%浓度的0.24 ng / mL。

2.3。双能x线吸收仪(DXA对)

骨矿物质密度测量在腰椎(LS)和全髋关节(TH)基线测定仪使用Hologic发现扫描仪(Hologic Inc .)、贝德福德,MA)。BMD测量的简历是1.6% LS FN和TH和2.5%。

2.4。统计分析

平均值和标准偏差(SD)派生的连续变量。非参数数据进行对数转换规范化数据。单变量分析,利用皮尔森相关或斯皮尔曼等级相关,被用来探索之间的关系DKK1和sclerostin,表皮生长因子受体、甲状旁腺素和维生素D代谢产物在基线和3个月。生化参数之间的差异在基线和三个月测定使用学生配对测试。比例的变化DKK11、2和3个月相比,分析了基线使用方差分析。多重线性回归分析被用来探索sclerostin和变化之间的联系DKK1变化1,25 (OH)₂维生素D在调整年龄、性别、体重指数,BMD LS和TH和甲状旁腺素。所有统计分析使用IBM SPSS统计20 (Mac)。一个值< 0.05(95%置信区间)视为具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。维生素D后生化参数的变化₂

25 (OH)有显著增加维生素D和1,25 (OH)₂维生素D,以质/女士,在3个月内如表所示2。之间没有显著差异观察甲状旁腺素、血清钙和骨代谢标记的3个月相比,在这个小组基线。所有的研究参与者成为hypercalcemic。血清磷酸显著增加()(表2)。没有明显差异在sclerostin基线,在男性和女性之间的3个月。

3.2。Wnt抑制剂:Sclerostin,DKK1

有一个小的增加DKK1基线之间的浓度在3个月,丸后剂量的维生素D₂,虽然这未能达到意义()表2。相比之下,sclerostin显著增加3个月()表2。Sclerostin也增加了治疗的患者群的磷酸盐(),尽管结果未能达到意义(基线:0.553(0.13),3个月:0.628 (0.16)ng / mL,)。单变量分析sclerostin之间呈显著正相关DKK1在基线(,)如图1(一)和3个月(,)图1 (b)。甲状旁腺素之间没有显著关系,1,25 (OH)₂维生素D,维生素D和25 (OH)与sclerostin或DKK1在基线和3个月。显著负相关观察sclerostin与表皮生长因子受体在3个月(,)。只有sclerostin和之间的联系DKK1在基线仍显著()和3个月()在多重线性回归分析和调整年龄、性别、甲状旁腺素和维生素D代谢产物。

3.3。改变Sclerostin和DKK1负荷剂量的维生素D₂

在单变量分析中,一个积极的相关性观察sclerostin变化百分比和1之间,25 (OH)₂维生素D的基线。这种倾向意义(,)。的平均(SEM) 2 Wnt抑制剂的组合变化百分比是23%(7.2),尽管变化百分比DKK1在3个月低于sclerostin (DKK1:10% (5.3),(5)sclerostin 13%)。我们观察到一个小的趋势,逐渐增加DKK1(1个月:2%(3.9),2个月:6%(4.1),和3个月:10% (5.3),)。多重线性回归分析中sclerostin和变化百分比DKK1作为因变量,后校正混杂因素如年龄、性别、体重指数、骨密度、肾小球滤过率(GFR),我们发现一个积极意义与% 1的变化,25 (OH)₂维生素D独立甲状旁腺素的变化()表3。

4所示。讨论

我们已经表明,增加1,25 (OH)₂维生素D后负荷剂量的维生素D₂在血清sclerostin显著增加。在多重线性回归%的变化Wnt抑制剂,sclerostin和DKK1能显著增加1,25 (OH)₂维生素D,独立于甲状旁腺素。

维生素D补充剂降低骨折的风险人群患病率高的维生素D缺乏或不足6]。然而有一些研究,特别是当加载剂量的维生素D,“U”或“J”形骨骼健康和维生素D之间的关系已经报道(7,8]。因此,在低剂量维生素D具有保护或合成代谢对骨骼健康的影响,但它可能产生不良在高剂量或分解代谢的影响。这种影响的机制还不完全清楚,但研究显示骨吸收增加,在高剂量(300000 - 600000 IU) (9,10]。这被假定是由于RANKL产量的增加,虽然不是证明由于循环RANKL浓度测量的局限性。我们以前演示了增加2有力proresorptive细胞因子;肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),interleukin-1β(il - 1β)后加载剂量的300000国际单位的维生素D₂(20.]。也有可能supraphysiological浓度,如那些在我们的研究可能会影响骨形成,例如增加FGF-23,正如前面记录(11),可能导致减少骨形成和矿化障碍。明显增加血清25 (OH)维生素D与先前的研究发现。这可能是由于试验差异我们使用质技术,检测25 (OH)维生素D₂25 (OH)维生素D₃同样在对比分析低估了25 (OH)维生素D₂(21]。

1,25 (OH)₂D可以调节低密度脂蛋白受体相关protein-5 (LRP5), Wnt coreceptor必不可少的Wnt信号和骨形成3]。我们提出,高浓度的1,25 (OH)₂维生素D可以抑制这种途径调控的Wnt抑制剂;sclerostin和DKK1LRP5/6绑定。sclerostin和DKK1是骨形成的抑制剂,虽然他们的组织分布是不同的。Sclerostin所表达的主要是骨细胞或成骨细胞而迟到了DKK1具有广泛的组织分布(12,13]。在成人中,的表达DKK1丰富的成骨细胞和骨细胞成熟,尽管它也表达的其他细胞类型包括血小板(22]。在疾病,DKK1是表达的滑膜成纤维细胞,浆细胞和结肠癌细胞(18,23,24]。在我们的研究中,我们观察到一种密切的相关性Wnt抑制剂在基线和后高剂量维生素d。这一发现并没有在所有研究[25]。散度的一个解释是化验的差异作为他们可以测量不同部分或sclerostin和碎片DKK1分子。

Sclerostin和DKK1已经证明是由不同制剂用于治疗骨质疏松症和增加sclerostin没有改变或减少DKK1看到如磷酸盐和denosumab开出抗再吸收剂,分别为(26- - - - - -28]。另一方面,合成药物,如teriparatide,减少在sclerostin后增加DKK1长期治疗后已经观察到(26]。类似的结果也出现在慢性海拔原发性甲状旁腺功能亢进在甲状旁腺素(16]。糖皮质激素治疗也有对sclerostin和微分作用DKK1(29日]。数据从这些研究表明,早期的变化sclerostin可能后面的互惠的变化紧随其后DKK1它充当一个反调节机制。研究结果还表明,DKK1慢的反应似乎是重大变化发生在12个月和18个月以下teriparatide denosumab,分别。我们观察到显著增加在3个月后sclerostin高剂量维生素D₂。类似规模的变化在我们的研究报告补充钙和维生素D后2年的男人,虽然维生素D的剂量低于在我们的研究中,25 (OH)₂维生素D是没有测量17]。我们没有观察到任何差异在sclerostin基线以及男性和女性之间3个月。更深刻的增加sclerostin曾被观察到在更早的时间点后开出抗再吸收剂的强大如静脉zoledronate [30.]或denosumab [27]。对于denosumab,平均增加29%的sclerostin观察6个月维持3年以上。相比之下,sclerostin zoledronate,增加被认为在早期与下降的时间点(7天)1个月和12个月回到基线(28]。在我们的研究中,我们没有sclerostin测量在连续时间点,这是合理的增加可能是更大的在更早的时间点。有逐渐增加的趋势DKK1这可能是比sclerostin反应慢。之前的研究在结肠癌细胞系DKK1表达式被诱导治疗后1,25 (OH)₂维生素D在高浓度(10⁻⁷米)(18]。似乎都Wnt抑制剂调节supraphysiological浓度的1,25 (OH)₂D意味着抑制Wnt信号通路可能参与高水平的1的分解动作,25 (OH)₂D .我们没有看到任何重大变化在P1NP大多数病人已经建立在二磷酸盐的时候政府负荷剂量的维生素D₂这可能掩盖了抑制sclerostin对骨形成的影响。

的变化结合Wnt抑制剂相关显著增加1,25 (OH)₂维生素d。这似乎是独立的甲状旁腺素和肾小球滤过率(GFR),显示一个独立的影响1,25 (OH)₂特别是sclerostin维生素D。我们也调整为骨密度的研究表明,循环sclerostin可能与骨细胞池(31日]。在敲除小鼠sclerostin最近的动物研究表明,sclerostin可能会影响矿物代谢和体内25 -羟维生素D可能有直接抑制作用1α羟化酶基因(cyp27 b1)mRNA表达32]。此外,研究还表明,缺乏sclerostin导致FGF-23浓度的减少表明sclerostin可能调节FGF-23 [29日]。之前我们有了显著提高血清磷酸盐和FGF-23后高剂量维生素D₂(11)综上所述,这些数据将表明sclerostin作为另一个玩家的反馈回路包括磷酸盐、FGF-23,和1,25 (OH)₂维生素d还需要进一步的研究来探索这个有趣的可能性。

对我们的研究有几个局限性。首先,我们没有测量sclerostin在更早的时间点。其次,作为DKK1似乎需要一定的时间来应对变化,25 (OH)₂维生素D,在之后的时间点测量的比较差异sclerostin和之间的时间进程DKK1。我们不能确定的变化Wnt抑制剂与骨形成和骨代谢的变化有关的大多数病人在磷酸盐。磷酸盐也被证明能增加sclerostin,尽管大多数患者已经建立在磷酸盐在研究入口和没有一个病人开始在3个月的研究期间。然而,我们的数据表明,supraphysiological浓度1,25 (OH)₂维生素D后实现负荷剂量的维生素D可以抑制Wnt信号,这可能会对骨骼造成的不良影响。还需要进一步的研究来评估的影响,常规管理丸剂量的维生素D对骨骼健康。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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