的差异在体外解体时间在加拿大的品牌和通用的磷酸盐

文摘

本研究的目的是比较Canadian-marketed品牌之间的解体时期(alendronate 70毫克,alendronate 70毫克+ 5600 IU维生素D和risedronate 35毫克)和通用(Novo-alendronate 70毫克和70毫克Apo-alendronate)每周给磷酸盐。所有蜕变测试进行Vanderkamp瓦解测试仪。瓦解被认为发生在没有残留的平板电脑,除了不溶性涂层或胶囊壳的碎片,是可见的。18到20个样本检测每个二磷酸盐组。均值(±标准差)解体*显著Apo-alendronate快(秒)和Novo-alendronate (比品牌alendronate(秒)秒)、品牌alendronate +维生素D (秒),或品牌risedronate (秒)。更快瓦解的通用平板电脑品牌相比磷酸盐可能涉及对患者管理这些治疗安全性和有效性的影响。

1。介绍

三年的随机控制的第三阶段的临床试验已证实该品牌amino-bisphosphonates alendronate [1,2],risedronate [3,4],zoledronic酸(5,6)一般安全提供重要antifracture功效在脊椎,nonvertebral,时尚网站。因此,amino-bisphosphonates一线治疗被认为是治疗高危个体的骨折(7]。

III期临床试验,治疗方法是两个主要结果:评估疗效和安全性。三期试验为品牌antifracture药物需要大样本(> 5000名患者),由于相对低的脆性断裂,和漫长的时间的观察(至少三年),为了证明有效性和长期安全性。与之相反,批准生产、营销和销售品牌的仿制版本磷酸盐治疗不需要类似的调查(8]。

在加拿大,一个品牌的仿制版本药物由加拿大卫生部裁决批准,考虑活性成分,产品强度、疾病迹象,路线管理、质量、和生物等效性相比,创新产品(9]。生物等效性假设通用和品牌产品当解散和短期完成通用和生物利用度研究发现在一个可接受的范围内与创新产品的比例(90%置信区间的平均曲线下面积和峰值浓度的测试值参考产品应该在80%至125%之间)(8,10]。生物等效性研究的交叉设计和完成一个相对较少的年轻(18-55岁),正常体重的健康成人志愿者;假设生物等效性研究的年轻人将会观察到类似的老年患者骨质疏松症药物的目的是为谁,他们中的很多人都吞咽困难和定向药片在嘴里11]。

而效力和活性药物成分的仿制版本alendronate必须与品牌alendronate相似,差异是允许在他们的配方和活性成分(辅料),只要积极的药物赋形剂的比例常数之间的品牌和一般形式(10]。品牌alendronate首次上市时,有很多上市后不良事件报告的食管炎提升制造商重新设计平板电脑变成蜡,抛光平板电脑更好地允许快速吞咽食管粘膜的粘附与较低的变化。此外,严格的药物剂量指示提供包装的概率最大化alendronate平板到达肠道undisintegrated和之前有充足的时间吸收食物或饮料的引入(除了水)。

在加拿大,一般alendronate(70毫克/周)2005年7月以来一直可用最近,通用risedronate(35毫克/周)也可用。

明显不同的平板电脑解体* alendronate的一般形式和来自世界各地的品牌alendronate曾被报导过(11- - - - - -14]。衰变是一个物理过程,平板电脑分为软细粒子的质量。相对,解散是一个衡量的速率的有效成分溶解成液体(例如,在体外水,在活的有机体内水,和胃酸)。解体前必须发生解体。

alendronate的生物利用度是非常低(0.76%;95%置信区间0.58 - -0.98)(15)和任何因素增加的概率被绑定到食物或饮料进一步损害alendronate的吸收,大大限制了其有效性。如果通用的衰变时间alendronate显著低于品牌alendronate,那么它可能为药物被绑定,使惰性食物和饮料消费后摄入的药物。相反,如果通用alendronate的衰变时间明显快于品牌alendronate,然后通用版本将使alendronate早些时候,增加活动的风险药物接触食管粘膜,从而增加食管不良事件的风险(16- - - - - -18]。进一步,迅速分化版本的alendronate平板电脑可能降低有效性alendronate绑定到粘膜可以接触的概率比较大随后吞下食物或饮料。因此,显著差异alendronate平板解体时间从品牌alendronate可能影响通用alendronate和/或安全。

到目前为止,还没有调查直接比较了解体的时候Canadian-marketed通用alendronate平板电脑与品牌alendronate和risedronate。这次调查比较了解体的时候两个版本的通用alendronate可用在加拿大与品牌risedronate和两种形式的品牌alendronate(有或没有补充维生素D)。

2。材料和方法

这次调查评估时间品牌alendronate解体(70毫克),品牌alendronate(70毫克)与添加维生素D(5600国际单位),品牌risedronate(35毫克),和两种形式的通用alendronate可用在加拿大(Apo-alendronate 70 mg: Apotex Inc .,多伦多,加拿大,和Novo-alendronate 70 mg: Novopharm有限公司,多伦多,加拿大)。这些通用版本被选为测试使用最广泛通用的形式在加拿大。所有的平板电脑都从零售药店获得在加拿大和仍未开封直到测试。

Vanderkamp瓦解测试仪(71型1013 - 3/10 - 1014)从范·凯尔Industries Inc .(美国NC卡里)是用于所有蜕变测试。解体*测量视觉在体外按照美国药典标准解体方法(19在37°C)在美国药典水使用行李架总成。一个平板电脑是放置在每个6管的行李架总成,仪器之后,就开始了。瓦解被认为发生在没有残留的平板电脑,除了不溶性涂层或胶囊壳的碎片,是可见的。平板电脑的时候解体为每个试管被记录。所有部门的评估进行化学、萨斯喀彻温省大学(加拿大萨斯卡通,SK)。

基本描述性统计是所有平板电脑组完成。方差分析是用来确定是否显著差异存在于衰变时间在平板电脑测试和图基studentized范围测试特定的平板电脑组之间的显著差异。阿尔法被设定为和所有程序都执行SAS 9.1.3 (SAS、卡里、数控、美国)。

3所示。结果

批号、样本容量和平均解体时间平板电脑展示在表1,并以图形的方式显示在图1。

图基分析展示在表的结果2。之间没有显著差异意味着解体时间alendronate的两种通用的形式,但一般形式的alendronate明显()快意味着解体时间比所有品牌配方(alendronate,有或没有维生素D,或risedronate)。品牌alendronate维生素D明显()放缓意味着解体时间比所有其他平板电脑测试。

4所示。讨论

这个调查发现,两个alendronate的仿制版本可用在加拿大有显著比品牌alendronate或品牌risedronate更快的衰变时间。如果通用alendronate平板电脑正在瓦解在活的有机体内在这次调查一样迅速在体外,然后alendronate接触的概率提高食管粘膜,增加食管不良事件的概率。品牌alendronate +维生素D的衰变时间没有发表的试验评估之前和显著()不同品牌之间的平均解体时间alendronate和品牌alendronate +维生素D是显著的。解体的时间越长时间可能会导致较低的吸收磷酸盐相比其他品牌,但如果正确管理对食品和饮料指导方针是不可能接触到食物或饮料之前足够的药物吸收。alendronate假设相同的效力和构图,制造业和赋形剂之间的显著差异在解体时期差异可以解释品牌和通用alendronate观察到在这个和其他的研究11- - - - - -14]。

迅速瓦解通用alendronate平板电脑可能拥有不同的耐受性比品牌的很好的描述安全性alendronate [20.),特别是对于食道的不良事件。如果平板电脑过早解体在口腔或食道,alendronate变得暴露在口腔和食管组织,增加刺激风险(21]。明显更快瓦解通用alendronate平板电脑测试在这项研究中观察到的与较慢的音乐会,老年性食管蠕动的损伤可能增加的风险增加食管药物相关的不良事件曝光。此外,任何alendronate成为绑定到食道,都将面临一个更大的概率被随后惰性和无效的摄取食物或饮料之前吸收。

爱泼斯坦et al。12)报道,一些alendronate的仿制版本(70毫克)在拉丁语和南美解体的速度比品牌alendronate(平均解体时间6.9 - -46.5秒)和一些解体远低于品牌alendronate(10.3 - -46.5分钟)。生物结果再解体时间是未知的。Dansereau et al。11)评估在体外瓦解和解散70毫克alendronate平板电脑在加拿大,德国,荷兰,和英国相比,品牌alendronate。作者还评估了解体的商用(nonbisphosphonate)口腔崩解片,旨在瓦解舌头上没有水,作为一个比较器组。六26的通用形式的alendronate检查已经瓦解次类似于口腔崩解片(< 30秒)。作者得出的结论是,尽管所有平板电脑的解散档案检查在接受美国药典30规格,迅速瓦解的副本可能会导致增加口腔药物暴露和/或食道(11]。随后的研究美国States-marketed版本的通用alendronate报道,瓦解的时候一般alendronate也监管范围内的口腔崩解片(< 30秒)13]。这里值得注意的是这两个加拿大泛型测试都属于这个类别的平板电脑工程快速分解口腔(< 30秒),因此可能会增加暴露在口腔和食管组织崩解较慢,品牌相比磷酸盐测试。沃克和足立22]发现大量品牌和risedronate上市的仿制版本之间的差异在加拿大,虽然完整的衰变时间更长的时间所有通用版本相比,该品牌的产品。值得注意的是,两种的五个通用形式测试极快的解体(2 - 3秒),并没有观察到与品牌的版本。通用的衰变时间risedronate沃克和足立(22审判是长于麸皮,而这项试验的结果发现平板电脑通用alendronate瓦解远远快于品牌。

以来在解体时期存在差异,差异品牌和一般形式的alendronate之间的赋形剂,它是合理的假设当alendronate提供有差异的身体吸收。Shakweh et al。21]报道明显()更大的食管辅料制备一些通用形式的alendronate相比品牌alendronate和假定的一类特征的差异可能是由于不同活性成分之间的品牌和通用的形式。进一步,几个通用平板电脑测试在这个实验中显示食管解理断裂,增加粘附的概率的平板电脑的食管的墙,增加刺激的概率。帕金斯et al。14)评估品牌risedronate的食管渡越时间和两个通用alendronate配方。semisitting姿态,而不是正直,明显降低食管过境。此外,通用alendronate配方明显(比risedronate)慢的运输时间。这显著()较慢的运输时间可能是更高的黏附力特性的结果与一些通用的形式的alendronate报道Shakweh et al。21]。

良好,有可怜的持久性和合规二磷酸盐治疗(23,24]。两个调查管理数据库的省份魁北克,加拿大、持久性比作通用alendronate risedronate品牌或品牌alendronate [25,26]。值得注意的是,在魁北克所有药物费用由省规定的补偿,消除药物adherence-cost最大的障碍之一。的两个调查,人口组之间的差异进行调整后,有一个近似两倍大的中断风险治疗那些使用通用alendronate发起的病人比那些品牌二磷酸盐(危险比= 2.08;95%置信区间1.89 - -2.28)(25]。在其他研究中,显著(报道)停药的治疗与一般alendronate相比品牌磷酸盐治疗病人规定磷酸盐一级或二级预防(25]。低持久性背后的原因与通用alendronate品牌alendronate相比这两个试验是未知的,但不能归咎于病人成本差异。

图表回顾从两个专业三级转诊中心在加拿大进行量化不良事件率的变化,骨矿物质密度的变化,以及停止在绝经后妇女大于50岁之前和之后从品牌转向通用alendronate [27]。患者以前稳定剂量的品牌alendronate经验增加不良事件导致停药后引入普遍通用alendronate自动替换。值得注意的是,不良事件是严重到足以停止在21%的情况下使用品牌与通用alendronate alendronate,在79%的情况下。此外,重要的()减少腰椎和股骨颈骨密度都记录在病人给通用alendronate尽管此前经历了稳定的骨矿物质密度alendronate品牌。最后,三个同生军团(risedronate alendronate每周品牌,品牌,或通用alendronate)回顾性研究图表回顾186名妇女从德国叔诊所28]。研究人员报告说,女性提供通用alendronate明显()更多的胃肠道不良事件(15、9和32岁的职责),显著()小收益在腰椎的骨矿物质密度(5.2、4.8和2.8%,分别地。)和全髋关节(2.9、3.1和1.5%,分别地。),并显著()低持久性后12个月(84、94和68%,分别地。)相比,女性品牌要么磷酸盐。作者推测,小骨矿物质密度的增长(降低40 - 50%)和低持久性的通用的可能因素和/或较低的生物利用度或通用alendronate效力。这两个图审查之间的差异在他们的研究结果是一致的品牌和通用的磷酸盐。虽然回顾性队列数据受到一些偏见,一般缺乏致盲,它提供不同品牌的进一步证据和通用alendronate耐受性和有效性。

我们的调查有一些局限性。平板电脑解体时间评估时没有炫目的平板型。此外,不同的在体外平板解体并不一定转化为差异在活的有机体内平板解散。

5。结论

加拿大通用配方alendronate明显()快瓦解倍品牌alendronate或risedronate相比。的快速衰变通用配方评估被发现是类似报道为平板电脑专门设计用于分解口腔(< 30秒)。这些泛型和品牌之间的显著差异在解体时期磷酸盐的差异也许可以解释一些报道关于劣质有效性、安全性、和毅力一般磷酸盐相比各自的品牌。

利益冲突

Wojciech p . Olszynski乔纳森·d·足立和k·肖恩·戴维森咨询和收到酬金和研究基金从众多制药公司生产和市场antifracture药物在加拿大。没有赞助商资助也没有任何决定计划,审查,或提交的调查。

确认

作者想要识别和感谢女士Maryla斯泰尔斯教授Marek化学系的北京,加拿大萨斯喀彻温大学的援助解体实验。

引用

1. d . m .黑色,s·r·卡明斯d . b . Karpf et al .,“随机试验alendronate对骨折风险的影响的女性与现有的脊椎骨折,”《柳叶刀》,卷348,不。9041年,第1541 - 1535页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. s·r·卡明斯,d . m .黑色,d·e·汤普森et al .,“alendronate对骨折风险的影响在女性骨密度较低但没有椎骨折:骨折干预试验的结果,“美国医学协会杂志》上,卷280,不。24日,第2082 - 2077页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. s t·哈里斯,n . b .瓦h . k .问题et al .,“risedronate治疗对椎和nonvertebral骨折的影响与绝经后妇女骨质疏松症:一个随机对照试验,”美国医学协会杂志》上,卷282,不。14日,第1352 - 1344页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. m . r .麦克朗p . Geusens p·d·米勒et al .,“risedronate效应在老年女性髋部骨折的风险,”《新英格兰医学杂志》上,卷344,不。5,333 - 340年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. d . m .黑色,p·d·德尔·r·Eastell et al .,“一年一度zoledronic酸治疗绝经后骨质疏松症,”新英格兰医学杂志》上,卷356,不。18日,第1822 - 1809页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. k·w·莱尔,c . s . Colon-Emeric j·s·Magaziner et al .,“Zoledronic酸和临床髋部骨折后骨折和死亡率,”《新英格兰医学杂志》上,卷357,不。18日,第1809 - 1799页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. Papaioannou,莫林,a . m .张et al .,“2010年临床实践指南在加拿大:骨质疏松症的诊断和管理总结,“医疗协会,卷182,不。17日,第1873 - 1864页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. 加拿大卫生部,相对生物利用度标准:配方用于系统性影响,http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/pdf/prodpharma/applic-demande/guide-ld/bio/gd_standards_ld_normes-eng.pdf。
9. “加拿大食品和药品法规、CRC、c 870年“科技,众议员C.08.001.1 2011。视图:谷歌学术搜索
10. 加拿大卫生部,工业:行为指导和分析生物利用度和生物等效性Studies-Part答:口服剂量配方用于系统性影响,2012,http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/pdf/prodpharma/applic-demande/guide-ld/bio/gd_cbs_ebc_ld-eng.pdf。
11. r . j . Dansereau d . j . Crail, a·c·珀金斯”体外解体和解散研究alendronate每周拷贝的平板电脑(70毫克)和钠在体内影响,”目前的医学研究和意见,24卷,不。4、1137 - 1145年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 爱泼斯坦,克莱尔,s .鸭脚稗et al .,“衰变/解散概要文件的副本福善美(alendronate)”目前的医学研究和意见,19卷,不。8,781 - 789年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. r . j . Dansereau d . j . Crail, a·c·珀金斯”体外衰变的研究每周通用alendronate钠平板电脑在美国(70毫克),“目前的医学研究和意见,25卷,不。2、449 - 452年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. a·c·帕金斯,p . e .街,p . d .干草et al .,“食管交通和体内解体品牌risedronate平板电脑和两个通用配方alendronic酸钠平板电脑:单中心,单盲,six-period交叉研究在健康女性受试者,”临床治疗,30卷,不。5,834 - 844年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. b·j·格茨s . d .荷兰w·f·克莱恩et al .,“alendronate口服生物利用度的研究,”临床药理学和治疗,卷。58岁的没有。3、288 - 298年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. r·h·a·b·汤姆森j·k·马歇尔亨特et al .,“14天内镜研究比较risedronate和alendronate幽门螺杆菌在绝经后妇女分层状态,”风湿病学杂志》卷,29号9日,第1974 - 1965页,2002年。视图:谷歌学术搜索
17. f·l·兰扎r·h·亨特,a·b·r·汤姆森j . m . Provenza和m . a .空白”内镜食管和胃与十二指肠的效果的比较risedronate alendronate在绝经后妇女,”胃肠病学,卷119,不。3、631 - 638年,2000页。视图:谷歌学术搜索
18. m·a .空白b . l . Ems g·w·吉布森et al .,“临床前模型评估胃磷酸盐的影响。”消化道疾病与科学,42卷,不。2、281 - 288年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 美国Pharmacopenia国家规定位于马里兰州Rockville美国Pharmacopeial公约,美国第33版,2010年。
20. m . Pazianas p.h. Ebetino c·库珀和r·g·罗素“长期治疗与磷酸盐及其安全绝经后骨质疏松症,”治疗和临床风险管理》第六卷,第343 - 325页,2010年。视图:谷歌学术搜索
21. m . Shakweh i Bravo-Osuna, g . Ponchel”比较体外研究食管的粘合度不同的商业配方含有alendronate,”欧洲制药科学杂志》上没有,卷。31日。5,262 - 270年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 公元,沃克和j·d·安达充“体外衰变的研究每周通用和品牌risedronate钠配方可在加拿大,”目前的医学研究和意见,27卷,不。9日,第1754 - 1749页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. e . s . Siris s t·哈里斯,c·j·罗森et al .,“坚持二磷酸盐治疗和骨质疏松性骨折率女人:椎和nonvertebral骨折2我们索赔的关系数据库中,“梅奥诊所的公报,卷81,不。8,1013 - 1022年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 诉Rabenda, r·莫顿诉法夫里et al .,“坚持磷酸盐治疗和骨质疏松性髋部骨折风险的女性,”国际骨质疏松症,19卷,不。6,811 - 818年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. c . o . Sheehy Kindundu、m . Barbeau和j . LeLorier”坚持每周口服二磷酸盐治疗:药物浪费成本和骨折,”国际骨质疏松症,20卷,不。9日,第1594 - 1583页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. c . m . Kindundu o . Sheehy m . Barbeau和j . Lelorier“持久性不同每周口服二磷酸盐类药物之间的差异,”国际骨质疏松症,20卷,不。8,1369 - 1376年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. d . t . Grima Papaioannou, p . Airia g .埃尼迪斯和j . d .足立,“不良事件、骨矿物质密度和中止与通用alendronate在绝经后妇女以前宽容品牌alendronate:回顾性队列研究中,“BMC肌肉骨骼疾病第68条,卷。11日,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. j·d·吊环,p . Fardellone H.-P。克鲁斯,m . aml, s . a . p . van der地表古积和g .毫升”价值的新固定复方群二磷酸盐,钙和维生素d在骨质疏松症的治疗:病人两个定量研究的结果,“药物和老化,26卷,不。3、241 - 253年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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