癌症Purinergic受体骨痛的作用

文摘

癌症骨痛严重损害了许多患有骨转移的病人的生活质量,是目前治疗留一些不足患者缓解疼痛。最近发展的特定动物模型增加了癌症的分子和细胞机制的理解骨痛包括ATP和purinergic受体参与疼痛的发展状态。痛觉过敏,细胞外ATP充当信使传递感官信息的外围组织损伤和脊髓。几个purinergic受体已被证明是重要的开发和维护的神经性和炎性疼痛,研究了周边和中枢机制的重要性。我们这里概述当前文学purinergic受体的作用在癌症骨痛有强调的一些困难与学习这个复杂痛苦的状态。

1。介绍

癌症骨痛明显损害了许多癌症患者的生活质量。大部分患者骨转移经验严重疼痛和骨痛往往是第一个转移扩散的迹象的病人患有乳腺癌、肺癌、前列腺癌。目前的治疗方法是放射治疗、抗炎剂、阿片类药物,和磷酸盐,但仍然高达45%的患者只剩下疼痛控制不足(1- - - - - -4]。癌症骨疼痛的管理不善的后果疼痛状态的复杂性,涉及两者的结合背景疼痛疼痛和突破。背景疼痛被描述为一个常数疼痛强度增加随着疾病的进展,通常可以用阿片类药物治疗一个令人满意的结果。突破疼痛可分为movement-evoked疼痛和自发的疼痛。这些疼痛状态,迅速出现和短时间15 - 30分钟1),通常难以治疗。阿片类药物口服缓慢出现镇痛约30分钟,也就是说,只有在最后的止痛效果平均疼痛发作,突破。另外,口服阿片类药物有一个长时间的行动,通常4 - 6小时,比需要更长的治疗突破疼痛发作(5和经常引起dose-limiting副作用6]。迅速出现和短效阿片类药物如舌下或喷鼻剂芬太尼是一种更有前途的方法治疗突破痛苦(3]。

为了适应临床需要新的和改进癌症治疗的骨疼痛,疼痛状态更好的理解机制是必要的。癌症骨痛展品组件炎症和神经性疼痛,但完整的机制还没有完全的特征(7]。当肿瘤细胞入侵的骨组织,多个机制。破骨细胞受到刺激导致增加骨降解骨基质的释放生长因子,随着肿瘤细胞侵入骨头,他们压缩和损害感觉纤维骨中。还炎症细胞浸润组织和释放各种细胞因子和生长因子(8),可能导致疼痛的开发和维护。此外,癌症骨痛导致的脊髓细胞和神经化学变化似乎不同。而神经性或炎性疼痛状态(7]。

先进的潜在机制的理解癌症骨痛主要是由于体内骨癌的最近发展模型显示疼痛行为模仿的临床状况。自第一个癌症的小鼠模型骨痛是在1999年开发的9),各种癌症疼痛状态同基因的动物模型已经开发的啮齿动物。啮齿动物模型是基于直接注入肿瘤细胞的髓内空间股骨、肱骨、胫骨或跟骨周围10]。这允许相关的肿瘤生长,肿瘤微环境,骨质破坏,神经化学与特定场地疼痛反应行为和给了新的见解不同的细胞和分子机制推动癌症骨痛,从而提供了机会来开发靶向治疗(10]。许多细胞因子、生长因子和其他分子如肿瘤坏死因子-α(TNF -α),神经生长因子(神经生长因子)、缓激肽、前列腺素从而被确认参与癌症骨痛(11- - - - - -14]。腺苷5-triphophate (ATP),在伤害感受起着关键作用,同时作为一种神经递质和胶质活动的调制器,癌症也被确认参与骨的疼痛。本文概述了当前的知识关于癌症purinergic受体骨痛的作用。

2。ATP和Purinergic受体

的参与ATP和purinergic痛觉过敏一直公认的信号。早在1966年就已经柯里尔等人报道,ATP可能开始疼痛时应用于人体皮肤15]。然而,细胞外ATP不被接受作为一个功能的神经递质,直到1990年代。今天,ATP在痛苦中传播的作用是良好的15- - - - - -18]。

ATP是两类purinergic受体的激动剂,配体的离子通道,P2X受体(P2X1-7)和G protein-coupled P2Y受体(P2Y1, 2, 4, 6, 11 - 14)。P2X受体由两个跨膜域和胞内N - c端和长细胞外循环之间的跨膜区域。细胞外域包含ATP的结合位点,竞争对手和调节金属离子(19- - - - - -22]。所有亚型的氨基端也有类似的长度,而c端30残留P2X6受体之间240残留P2X7受体(18,23),这表明不同亚型的功能属性与c端。P2X7受体的特征,但也有一些其他的P2X受体,是能够引起孔隙形成允许大分子的渗透24- - - - - -26]。P2X受体形成人类——或者heterotrimeric ATP-gated非选择性阳离子通道(23]。P2Y受体包含七个跨膜区域类似于其他G protein-coupled受体(18]。与P2X受体,由本地所有刺激ATP和合成三磷酸腺苷类似物,大部分的ADP P2Y受体有更大的亲和力,UTP,或UDP (27]。

P2受体在体内几乎所有的细胞(27]。当涉及到参与慢性疼痛状态,一些purinergic受体已经比别人更强烈的研究。在1990年代的第一个对手P2X受体变得可用(28,29日),这和最近的各种基因敲除模型的发展,促进了调查purinergic系统的慢性疼痛状态。坚实的数据量已经证明了一个关键的角色,尤其是P2X3受体,而且P2X4 P2X7受体的神经性和炎性疼痛(16,30.),最近的研究也对其他P2X和P2Y受体亚型开始迅速扩大。与癌症骨痛purinergic受体的参与仍知之甚少,但purinergic受体被推测是重要的在癌症疼痛的传输骨痛为多个原因。首先,ATP的参与在其他慢性疼痛状态,如神经性和炎性疼痛,已牢固确立(16]。其次,痛觉受器已经发现项目不仅骨膜,还深入骨和骨髓,因此在靠近肿瘤细胞和肿瘤相关的免疫细胞和间质细胞。第三,越来越多的人们认为肿瘤细胞释放ATP,因此可能产生的微环境细胞外ATP刺激P2受体直接外围终端的痛觉受器。

虽然purinergic信号的作用的理解癌症的发病机理骨的疼痛渐渐显现,研究复杂的分子和细胞变化在不同的体内模型中。其中一个复杂的因素是各种purinergic受体的表达模式的变化对痛觉受器在不同的模型,如以下部分所述。

3所示。Purinergic受体表达在疼痛的神经元

痛觉神经元专业pseudounipolar初级传入神经元的细胞体在背根神经节(DRG)或三叉神经节和投影周边站点和脊髓背角的(31日]。感觉传入纤维可以分为两个主要的人口,有髓a纤维和nonmyelinated c fibers,与c fibers经常被进一步分为peptide-rich和peptide-poor组根据神经肽,他们表达受体和通道,a纤维被分为厚α- - -β纤维和薄δ纤维。一个δ——c fibers,和可能β纤维被认为是痛觉受器(31日,32),这是普遍接受的,至少对于皮肤,有髓δ纤维进行快速信号,视为锋利的“第一次疼痛,而慢nonmyelinated c fibers行为更乏味的“二次疼痛”(31日]。从诊断相关疼痛的背角神经元项目不同的薄层,从而将他们分组为解剖的亚种。有髓鞘的一个δ纤维的肽能的人口c fibers发送输入板我和外板二世的一部分。c fibers nonpeptidergic人口的项目内板二世,而更深层,如板V,只接收一些输入δ纤维(33]。

尽管P2X和P2Y受体的表达疼痛的神经元被深入研究,表达式模式仍不清楚,矛盾的结果报道。的表达模式是复杂的物种的特征差异(34,35,变化是观察不同车厢的神经元,像一些受体表达外围和中心预测胞体,而另一些可能只有表示在中央或外围终端。

当研究P2X受体的表达在外围终端,大多数信息是目前发现P2X3受体。与其他许多P2X受体,它被发现在各种细胞类型在整个身体,P2X3受体主要表达在中小感觉神经元(C -和一个δ纤维),大概在胞体和外围和中心终端(35,36]。IB P2X3受体主要表达₄疼痛的神经元表达族群,高达94%的P2X3受体阳性神经元表达IB₄(37,38]。然而,表情的变化证明了P2X3受体在外围和中心终端的传入神经元,这可能是类似的其他P2受体。例如,不同型号的神经性疼痛已经证明相反的反应P2X3受体的表达取决于哪种方法被用来诱导外围受伤。P2X3-receptors的差别而一个模型显示对这些脊髓,另一个显示数量增加P2X3-positive在drg神经元和脊髓37,39]。此外,表达水平可以改变外围和中心终端根据不同外围刺激,如神经损伤、炎症或肿瘤的生长40- - - - - -42]。

当从外围终端在DRG痛觉受器的细胞体,更多信息表达模式开始积累。在背根和三叉神经节高达90%的神经元表达各种P2X受体亚型。除了P2X7受体亚型的存在,然而,在不同的表达水平和比其余的P2受体P2X3受体高表达(43,44]。在大鼠背根神经节神经元高达40%的表达P2X3受体(38,43]。也表达P2Y1的73 - 84%,而表示P2Y4 [25 - 35%45]。利用免疫组织化学,P2X2和P2X3受体已被证明在大鼠DRG中显示高度的colocalization,尽管single-labeled神经元也存在,P2X2受体也观察到在卫星细胞(34]。而P2X3受体的表达在DRG相当良好,其余亚型的表达报告仍然是相互矛盾的。

在背角相同的困惑似乎存在时P2X亚型的分布不同。试图澄清此事,青山等人最近报道系统分析所有七P2X受体分布的背角,将他们的发现与先前的报告(46]。从这个他们认为P2X1, P2X3受体亚基是人口主要分布在薄层I和II背角,大概表达的传入神经终端(38]。这是在协议与早期的研究报告P2X3-expressing预测nonpeptidergic疼痛的DRG神经元板二世(37,38]。P2X2受体的青山等人得出的结论是,只有弱表达在背根纤维,灰质和几乎完全消失,而早些时候报道了密集P2X2受体在脊髓免疫染色,特别是在背角[47]。此外,青山等人报道P2X4受体表达在小细胞在整个背角和背根纤维和神经纤维网周围神经元,其他证明P2X4受体表达在小胶质细胞,但不是在星形胶质细胞和神经元的背角[48,49]。同时,P2X7受体强烈在背根纤维,发现在整个背角的神经纤维网,在星形胶质细胞。星形胶质细胞上的表达是由星形胶质细胞功能研究文化孤立的脊髓、大脑皮层和海马(50- - - - - -53]。然而,这是不一致的与其他研究报告在小胶质细胞表达,但不是在星形胶质细胞和神经元54,55]。总结说明,P2X受体的表达谱尚不清楚,空间和时间分布可能受物种变异,神经损伤和外围刺激的方法。

4所示。P2X受体在外围现场与癌症骨痛

骨头被严格控制的交感神经和感觉神经元网络,尽管骨膜似乎最密集的支配,当每个组织的总量是,骨髓是获得最大数量的神经纤维其次是骨矿化的部分和最后骨膜(56,57]。在啮齿类动物,有髓a纤维和无髓鞘的肽能的c fibers发现整个骨膜,紧凑和小梁骨矿化的一部分,在骨髓56,58]。痛觉受器的神经支配骨头,除了传统的免疫组织化学分析,建立了利用逆行标记表明大小、神经化学、神经投射的节段性分布从骨头到DRG、背角痛觉过敏(组成与功能的作用59]。

P2X和P2Y受体的表达在神经和骨骼细胞癌症很有趣在几个方面与骨的疼痛。在过去的十年里一些团体报道P2X和P2Y受体的表达成骨细胞,包括P2X1-7和P2Y1, 2、4、6和12 - 14,在破骨细胞,包括P2X1-5和7和P2Y1-2, 4 - 6和11 - 14号60]。P2受体对破骨细胞的作用包括P2X2-induced骨吸收,增加通过P2Y1受体激活破骨细胞形成和骨吸收,增加生存P2Y6受体激活,P2X7-mediated前驱细胞融合和减少细胞凋亡(尽管有报告增加了细胞凋亡)(60]。P2X和P2Y受体在成骨细胞的存在,特别是在破骨细胞,可能是必不可少的理解癌症的恶化骨痛。例如,它已经表明,低浓度的细胞外ATP刺激哺乳动物吸收坑形成的破骨细胞(61年]。这是推测的行动控制P2X2受体,这是唯一的P2受体需要完全由ATP激活细胞外酸化(62年,63年]。此外,P2X2受体基因敲除小鼠显示一个表型与骨量增加,进一步指出P2X2受体参与骨代谢(64年]。癌症骨疼痛是与退化的骨头65年可能,肿瘤细胞释放ATP,可能是这些事件联系在一起通过purinergic受体对破骨细胞的作用,一个可能的候选人被P2X2受体。

肿瘤细胞也被证明有直接影响的组织神经支配的骨头,因为它最近报道,骨癌诱发发芽和无序骨膜通过感觉和交感神经纤维的神经生长因子的作用在癌症的小鼠模型骨痛66年]。这个中断正常的神经支配是如何影响purinergic和其他疼痛的受体的表达,从而向脊髓疼痛的信号的传播显然是进一步研究的目标。

到目前为止,P2X3受体是研究最多的purinergic受体与癌症骨痛(表1)。一些研究调查了神经元的表达P2X3受体P2X3受体抑制剂的影响在不同的癌症模型骨痛(41,42,67年- - - - - -70年]。P2X3受体表达的upregulation表皮神经纤维覆盖癌症领域展示了吉尔等人在癌症疼痛的小鼠模型,溶骨的肉瘤细胞植入在calcaneous骨(41]。此外,P2X3受体阳性的数量的增加小三叉神经节细胞被发现在老鼠模型中口腔癌症疼痛(42]。这表明P2X3受体在癌症中的作用骨痛;然而,这些研究调查P2X3受体的表达在骨神经纤维。P2X3受体已被证明是主要表达于IB₄表达人口nonpeptidergic c fibers (37,38,56根据马赫et al . IB)和₄阳性纤维没有出现在鼠标骨膜、骨矿化或骨髓56]。此外,天真的小鼠的研究表明,通过皮肤甚至是严格受P2X3支配receptor-expressing传入神经元,神经纤维支配骨膜,矿化骨和骨骼,骨髓没有表达P2X3受体(58]。可能是神经元P2X3受体的表达水平骨取决于当地的环境和肿瘤细胞及其相关基质细胞释放等因素神经生长因子(66年),从而诱导小说P2X3表达式(71年]。物种差异可能也扮演一个角色使用蓝色逆行示踪剂快速注入大鼠研究胫骨骨显示P2X3受体免疫染色和IB₄绑定在逆行标记背根神经节神经元(59,67年]。此外,一些坚牢蓝色的正面都P2X3受体阳性神经元和降钙素相关基因peptide-positive表明P2X3受体表达的不仅是non-peptidergic c fibers一直以为很长一段时间,但也至少在某些肽能的c fibers (67年]。在此基础上还可以想象,P2X3受体表达在感觉神经元支配肿瘤侵入骨头和ATP释放癌细胞,代理通过P2X3受体信号,有助于癌症骨疼痛。

选择性P2X3受体拮抗剂的最近发展提供了进一步调查的工具的角色P2X3受体介导purinergic信号在癌症骨痛(72年]。竞争对手- 317491块P2X2/3和P2X3受体(73年),展示了衰减与疼痛相关的行为在两个不同的小鼠模型和癌症的老鼠模型骨痛(68年- - - - - -70年]。gonzalez rodriguez等人表明,a - 317491在胫骨肿瘤皮下注射大剂量依赖性抑制肿瘤导致的热痛觉过敏nontumor肢体但不影响轴承。有趣的是,共同anti-met-enkephalin抗体废除antihyperalgesic效应的a - 317491暗示在这个模型- 317491年发生的影响通过刺激周边阿片受体(68年]。内源性阿片样物质的参与机制P2X2/3和P2X3受体相关镇痛效应也被描述在大鼠炎性疼痛模型74年]。

antinociceptive效果- 317491的癌症骨痛汉森等人的研究进一步证明,a - 317491管理系统与乳房癌细胞在小鼠模型中注入股medullar腔。慢性管理- 317491疼痛行为导致了衰减骨癌的早期阶段模型;但是,没有慢性和急性治疗效果观察- 317491末和疼痛模型的发展阶段69年]。- 317491在癌症的影响有限模型可能解释为其药代动力学特性。a - 317491高血浆蛋白结合和有限的中枢神经系统渗透使得它不太适合体内检测和表明,a - 317491的作用主要是在外围72年]。额外的解释缺乏的影响——317491年癌症的进展阶段骨痛可能是P2X2/3和P2X3受体的表达或活动与癌症的发展变化和/或其他疼痛的机制控制在这个阶段。最近老鼠Kaan等人的研究也显示更少的镇痛效应P2X3受体抑制癌症晚期的骨痛(67年]。Kaan等人使用af - 353 (RO-4)癌症的胫骨骨痛大鼠模型。af - 353有说服力地街区P2X3 P2X2/3受体,与a - 317491低血浆蛋白结合和良好的中枢神经系统渗透。口服预防af - 353的癌症治疗方案减少疼痛的行为控制的老鼠,和一些影响af - 353也观察到当它在一个更多的疾病进展阶段(67年]。外围和中心提出了P2X3受体抑制的影响。边缘效应的论点是基于实验表明MRMT-1癌体外细胞释放ATP和增加P2X3受体介导的磷酸化ERK immunoexpression被发现与MRMT-1 cocultured背根神经节神经元细胞,表明ERK-signaling通路的激活。虽然这是在协议与其他研究证明提高磷酸化ERK表达在慢性疼痛模型75年),结果仍有待证实体内。

中央的af - 353被管理调查af - 353直接进入癌症轴承大鼠的脊髓。af - 353剂量依赖性降低了电诱发反应观察到的δ和c fibers背角,额外的显著减少出院后被发现在高剂量的af - 353,表明癌症一起兴奋过度的背角神经元可以通过P2X3调制和P2X2/3受体拮抗67年]。综上所述,上述结果提供的证据表明,P2X3和P2X2/3受体活性的抑制边缘和在脊髓水平可以治疗癌症的潜在治疗骨痛。应该注意的是,虽然很多purinergic受体表达在骨细胞,不太可能影响P2X3和对抗P2X2/3受体介导通过减少骨破坏。P2X2/3和P2X3受体拮抗剂的研究没有发现任何影响骨破坏,只有极少数人破骨细胞表达功能P2X3受体(76年]。

5。角色P2X受体在中央伤害感受的水平

过敏状态介绍了脊髓周围疼痛的刺激反应在慢性疼痛状态。过敏症是一种高度复杂的处理和调制的结果周围疼痛的输入通过兴奋和抑制性机制在脊髓背角的导致神经元兴奋过度的一般状态(77年]。背角的输出将在正常情况下被兴奋和抑制性控制机制平衡,但在病理性疼痛状态输出大大增加,由于增加了兴奋性突触传递和/或抑制抑制传播。越来越多的证据表明,神经元和nonneuronal细胞之间的相互作用的根本原因是过敏,和各种分子和细胞脊髓已经观察到的变化在不同的慢性疼痛状态。有趣的是,炎症、神经性和癌症疼痛状态可以区分这些脊髓神经化学变化。模型的炎性疼痛程度的增加P物质、降钙素相关基因肽包括的一些变化,而神经性模型显示一个相对减少表达相同的分子(7]。癌症疼痛状态的变化脊髓包括增加表达c-Fos薄片I和II, dynorphin-expressing神经元的数量增加,通常大量星形胶质细胞肥大没有神经损失(7,9,78年,79年]。

Purinergic调制信号是一个关键元素的过敏症在脊髓水平。ATP调节neuron-neuron、neuron-glia glia-glia沟通通过激活purinergic受体表达传入感觉神经元的突触前终端在脊髓,在突触后神经元和脊髓小胶质细胞和星形胶质细胞35,72年,80年,81年]。purinergic受体的重要性,尤其是在小胶质细胞,是建立在两神经性炎症性疼痛动物模型(81年),但仍有许多未开发的时候他们的角色在癌症骨疼痛。

P2X4受体是一个很好的例子,purinergic受体识别重要的神经性疼痛(microglia-mediated贡献48]。在周围神经损伤反应一个新创P2X4受体的表达发生在小胶质细胞在背角,,在刺激通过ATP释放传入神经元,结果p38-mitogen-activated激活的蛋白激酶(MAPK),导致合成和exocytotic释放脑源性神经营养因子(BDNF) (49,82年,83年]。BDNF诱发释放,通过TrkB受体的激活,阴离子的去极化转变逆转潜力板我神经元,造成一般通过减少GABA神经元兴奋过度板我_一个-ergic和glycinergic抑制84年]。P2X4受体没有直接联系到癌症骨疼痛,但可能间接参与,随着疼痛状态显示一些元素引起的神经性疼痛的压缩周围疼痛的终端随着肿瘤的发展。

小胶质P2X7受体的具体作用仍不完全清楚,但推测有助于通过行动的TNF -兴奋过度α和interleukin-1β(il - 1β)[54,85年- - - - - -88年]。例如,ATP释放星形胶质细胞,通过小胶质P2X7受体作用被报道是一个内生因素导致微泡脱落和il - 1β在小胶质细胞释放89年]。从星形胶质细胞通过水泡释放ATP释放90年等),通过各种膜通道联接蛋白(91年]和pannexin [92年),可以通过P2X7受体孔隙形成(53,93年]。P2X7受体在星形胶质细胞的功能被公认为是与背角神经元的兴奋过度紧密相连,不仅通过释放il - 1β和ATP,还通过谷氨酸信号(50]。据报道,周围神经损伤的结果在一个最初的增加,但后来持续减少的表达谷氨酸transporter-1 glutamate-aspartate运输车在星形胶质细胞(94年- - - - - -97年)和P2X7受体的激活能降低谷氨酸摄取在星形胶质细胞和小胶质细胞(98年- - - - - -One hundred.]。这意味着刺激星形胶质细胞不仅导致ATP-induced ATP释放,从而激活邻近的神经元,小胶质细胞、星形胶质细胞通过purinergic受体,而且释放的谷氨酸在刺激不足从突触,额外的贡献一般突触后神经元的兴奋过度,进一步增加了相邻的星形胶质细胞的刺激。

P2X7受体的能力以及P2X2和P2X4受体诱导膜透化作用,大分子长期以来被公认和机制已被广泛研究。相反P2X2和P2X4受体似乎并不依赖pannexin hemichannel孔隙形成协会(26,101年),与pannexin-1 P2X7受体可以将形成大孔(102年- - - - - -104年]。然而,最近的研究表明,Pannexin-1并不总是参与P2X7-receptor-mediated孔隙形成与其他相互作用以及内在的离子通道扩张可能的机制(105年- - - - - -108年]。

P2RX7基因是高度多态和几个产生的单核苷酸多态性(snp)已经被证明能够影响受体通道或孔隙函数或两(109年]。多个snp研究连接特定P2X7受体双相情感障碍和抑郁症等疾病的疾病,感染,癌症和一些骨骼疾病(109年,110年];然而,直到最近,变化P2X7受体基因与疼痛有关(111年]。佐尔格等人表明,不同品系间的变异老鼠特别影响的孔隙形成功能P2X7受体影响过敏了神经性和炎性疼痛状态。老鼠携带突变导致受损的孔隙形成了不如小鼠疼痛反应行为与正常孔隙形成P2X7受体的性质。此外,管理一个肽,堵塞孔隙的形成,也减少了疼痛反应的行为。这些数据表明,它可能是孔隙形成的相关属性和不影响慢性疼痛状态的通道功能。影响被发现转化为人类,疼痛强度和低遗传关联hypofunctional P2X7受体的基因被发现在慢性疼痛患者的队列研究111年]。

P2X7受体的重要性在神经性和炎性疼痛另外已经演示了使用P2X7受体基因敲除小鼠(112年,113年]。热力和机械发展的敏感神经结扎后完全没有P2X7受体基因敲除的动物,动物,此外,没有出现过敏后intraplantar注射促炎的代理。基线疼痛的行为,然而,有毒热不受影响,因为他们的反应是类似于野生动物没有任何神经性或炎症的侮辱112年]。意外,发现P2X7-receptor-deficient老鼠容易受到癌症骨痛,甚至出现较早的cancer-bearing相比野生型小鼠疼痛反应行为。此外,没有发现P2X7受体抑制效应当P2X7受体拮抗剂- 438079测试在两个不同的癌症的小鼠模型骨的疼痛。a - 438079应用于癌症模型没有小胶质或星形胶质细胞激活(BALB / cJ)和在一个强大的astrogliosis,但是没有小胶质激活(摘要:母鸡)。抑制P2X7受体没有减轻疼痛反应行为的模型,这表明P2X7-receptor-mediated贡献癌症疼痛状态的发展在这些小鼠模型是有限的。的模型都没有小胶质激活,这或许可以解释缺乏P2X7受体抑制的效果。这可能反映了物种的差异,因为小胶质细胞激活对癌症的发展似乎重要模型大鼠骨痛(114年,115年]。王等人报道的upregulation小胶质细胞/巨噬细胞标记OX-42和BDNF在脊髓胫骨癌细胞接种后6天在癌症的老鼠模型骨痛。鞘内注射二甲胺四环素,小胶质激活的抑制剂,导致减少疼痛反应行为和减少OX-42背角和脑源性神经营养因子mRNA表达。二甲胺四环素的antinociceptive效果只是礼物,当化合物被注入在疾病的早期阶段。

复杂数据的解释P2X7受体基因敲除小鼠是疼痛的实验中使用的小鼠表达的剪接变体P2X7受体逃脱删除(116年]。P2X7k,这种啮齿动物剪接变体使用另一个外显子1相比P2X7a变体。P2X7k P2X7a变体有着不同,但是重叠,表达式,P2X7k变体是激活ATP和bzATP浓度低于P2X7a变体(108年,116年]。最近这是表明拼接变体差异影响P451L SNP。只有P2X7a变体是敏感P451L SNP,影响孔隙形成(108年]。

6。癌症P2Y受体与骨的疼痛

P2X受体相比,P2Y受体研究慢性疼痛状态的关系。P2Y12表达对小神经胶质细胞,是像P2X4,调节对周围神经损伤(117年,118年]。激活MAPK [P2Y12受体导致磷酸化的117年),从而可能P2Y12受体的作用与P2X4-mediated BDNF释放。P2Y12在疼痛中的作用的行为已经证明了模型大鼠的神经性疼痛。这些模型在鞘内管理不同P2Y12拮抗剂和反义击倒P2Y12表达抑制的发展导致的行为,和另外鞘内注入P2Y12受体激动剂被发现提升行为幼稚的大鼠疼痛反应(117年,118年]。一些其他类型的P2Y受体,如P2Y2和P2Y1受体,已经开始被认可为发生在慢性疼痛状态的超敏反应。P2Y1受体在局部小直径在DRG神经元,就像许多其他的purinergic受体调节响应周围神经损伤(119年]。到目前为止,P2Y1受体是唯一一个癌症研究P2Y受体与骨痛(表1)。在最近的一项研究表明,P2Y1受体信使rna水平增加大鼠drg和脊髓的骨癌,此外,抑制受体的鞘内注射P2Y1受体拮抗剂暂时减弱疼痛的行为在肿瘤生长的早期阶段120年]。这与以前的报告,表明P2Y1受体可能构成一个抑制作用释放的脊髓疼痛的发射机通过抑制P2X3受体的活动(121年,122年]。

7所示。结论和观点

尽管动物模型提供了线索的发展机制癌症骨疼痛,仍有许多未知。purinergic信号的作用已经开始被阐明,指向一个P2X2/3和P2X3受体参与癌症的早期发展骨的疼痛。其他purinergic如P2X7受体和P2Y1也被调查;然而,对于P2X7受体的变化是复杂的数据的解释神经胶质细胞的激活不同的体内模型的癌症骨疼痛。所有数据到目前为止取得了在大鼠或小鼠模型,它仍有待建立人类疾病模型是最好的代表。

Purinergic信号不仅是复杂的,涉及众多的受体结合既是人类heterotrimers,而且释放ATP的事实可以迅速被ectonucleotidases退化从而生产ADP、AMP、腺苷。调查这些复杂交互体内几乎是不可能的,我们可能需要等待新的研究工具之前更全面了解purinergic信号在慢性疼痛的作用包括癌症疼痛。然而,基于我们已经拥有的知识的重要性purinergic受体在疼痛的信号在其他慢性疼痛状态,它是合理的假设purinergic受体对癌症骨疼痛的发展很重要。

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