调制P2X7受体信号在类风湿性关节炎:磷酸盐的新治疗方法

文摘

P2X7受体介导purinergic信号是一个著名的机制参与骨重塑。P2X7受体已被卷入各种骨头和软骨疾病的病理生理学,包括类风湿性关节炎(RA)、普遍和复杂的慢性炎性疾病。P2X7受体诱发释放的滑液促炎的因素(例如,interleukin-1β、前列腺素和蛋白酶)负责RA的临床症状。因此,P2X7受体正在成为一种新型抗炎治疗目标,和各种选择性P2X7受体拮抗剂的临床试验。通过P2X7受体细胞外ATP信号作用是一个复杂和动态的场景中,而不同的炎症。这个信号部分调制ectonucleotidases的活动,降解细胞外ATP生成其他积极分子如腺苷或焦磷酸。最近的证据表明微分在解决炎症细胞外ATP代谢生成焦磷酸。细胞外焦磷酸盐抑制了促炎信号通过促进巨噬细胞激活。我们的论文表明,磷酸盐代谢稳定的焦磷酸类似物能够模仿焦磷酸的抗炎作用。磷酸盐是产生本身有前途的抗炎药物来治疗RA,这种疗法可以改善当管理结合P2X7受体拮抗剂。

1。介绍

类风湿性关节炎(RA)是一种广泛的慢性全身性炎症性疾病,影响大约1%的世界人口。女性对男性疾病的比率是3:1,虽然它可以发生在任何年龄,它是更常见的年龄在40至70年1]。在这种背景下,制药公司正在开发新的抗炎治疗疾病感兴趣,包括使用P2X7受体拮抗剂或磷酸盐(2,3]。本文将重点讨论P2X7受体在风湿性关节炎的病理生理学的作用和可能的治疗连接的磷酸盐P2X7受体信号。

2。P2X7受体在骨和软骨

骨是一个专门的结缔组织组成的矿化细胞外基质和不同的细胞群包括成骨细胞、骨细胞和破骨细胞。在生理条件下,骨头受到连续的吸收和形成之间的平衡。然而,这种平衡的紊乱会导致各种疾病如骨质疏松症、类风湿性关节炎,或牙周炎4]。平衡调控骨的复杂网络因素,包括激素和机械刺激。反过来,后者引发核苷酸释放到细胞外空间和purinergic P2-receptor信号(5]。P2受体表达在不同的骨头和软骨细胞类型,包括成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、和synoviocytes分为两类:P2Y家族ligand-gated G-protein-coupled和P2X受体家族的阳离子通道(6]。

最近的证据的审查,Grol et al。7)提供了特定的洞察的作用P2X7受体亚型在成骨细胞和破骨细胞。此外,P2X7受体基因敲除小鼠表现出骨膜骨形成减少,骨小梁吸收增加,和对机械刺激受损的反应,导致减少总骨含量(8,9]。P2X7受体激活成骨细胞分化和骨形成提高10),而其激活破骨细胞导致细胞凋亡(11]。这些差异在P2X7受体的功能反映了复杂的机制框架对机械刺激的同时促进骨形成和抑制其吸收。此外,基因功能丧失人类P2X7受体的多态性与骨骼脆性增加,这是符合敏感性降低破骨细胞凋亡,以及受损的成骨细胞分化和骨形成12,13]。P2X7受体调制也可以发挥重要的作用在调节骨细胞反应,和ATP似乎调解内化osteoclast-like P2X7受体的细胞(14]。

机械刺激不同的细胞类型,包括成骨细胞和软骨细胞,诱发ATP释放通过hemichannel开放(15- - - - - -17]。Osteoblast-like细胞结构上核苷酸释放到细胞外环境(18]。ATP释放到细胞外室的骨头可以激活P2X7受体在成骨细胞和破骨细胞的功能P2X7受体在骨头的骷髅P2X7受体基因敲除小鼠的表型改变被柯et al。8]。在这方面,毛孔形成针对P2X7受体激活引发额外的ATP释放,开始积极purinergic反馈循环(19]。尽管这种现象的生理重要性仍然未知,在体外机械刺激成骨细胞的透化作用导致细胞通过一种机制依赖P2-receptor信号(9]。

3所示。P2X7受体在风湿性关节炎的病理生理学

Purinergic信号被卷入各种骨骼和软骨的病理生理学的疾病,包括骨质疏松、风湿性关节炎、骨关节炎、骨癌疼痛(20.- - - - - -24]。RA是广泛而复杂的慢性炎性疾病,没有当前成功治疗(1]。因为它是一个复杂的多因素疾病,其病理生理学不是完全理解;然而,有证据表明,T淋巴细胞和巨噬细胞发挥重要作用在启动及延续的滑膜炎症25]。白介素(IL) 1和肿瘤坏死因子(TNF)是macrophage-derived细胞因子在RA的发病机制发挥主要的作用。这些细胞因子的作用之一是调节基质金属蛋白酶的生产(基质金属蛋白酶),直接参与细胞外基质的降解在类风湿性关节炎(26]。事实上,血清TNF -和滑液浓度和il - 1高活跃的RA患者(27),和药物靶向肿瘤坏死因子-是第一个生物制剂批准并被广泛用于治疗风湿性关节炎。目前,五TNF抑制剂是由美国食品和药物管理局批准使用;所有这些药物已被证明是有效的在减少炎症在RA患者的临床症状27]。

实验注射il - 1膝关节的兔子了,几个小时内,滑液中白细胞积累以及大量从关节软骨蛋白多糖的损失28,29日]。与肿瘤坏死因子-,这主要是在疾病的早期阶段发现,il - 1检测RA的发病很长时间后(30.]。il - 1是一种潜在的刺激白细胞的浸润,滑膜增生,细胞活化,软骨破坏,抑制软骨基质合成(31日]。

一个两步过程紧密调节il - 1生产。第一步调节il - 1的合成前体(pro-IL-1)固有的模式识别受体的接触如toll样受体(TLR),激活核因子-B (NF -B)和增殖蛋白激酶(MAPK)转录途径[32]。第二个刺激信号导致的形成一个称为inflammasome multiprotein复杂,在caspase-1激活和pro-IL-1高潮成熟。最合适的inflammasome是由NLRP3受体(nucleotide-binding域和富亮氨酸重复包含pyrin域3)受体,适配器蛋白质ASC(凋亡speck-like蛋白质caspase-activating招聘领域),和caspase-1。许多刺激触发NLRP3 inflammasome,包括病原体或危险分子模式(pamp和抑制,resp。) [33]。细胞外ATP激活P2X7受体是一种最广泛研究抑制能够激活NLRP3 inflammasome和可能是最重要的一个对il - 1通路在RA发布。细胞外ATP滑液中发现高浓度的RA患者(34],P2X7受体缺乏会导致较低的低发病率和严重程度的关节炎症动物模型引起的关节炎anticollagen抗体(35]。RA-associated synoviocytes表达功能P2X7受体,激活移植生产这些细胞的促炎细胞因子il - 6 (36]。

兴趣开发新药物目标的合成、加工、和/或释放il - 1近年来上升(23]。阻塞为可溶性il - 1抗体已证明,它能减少关节破坏在几个RA动物模型(37]。在二期临床试验中与RA患者,24周的治疗与重组IL-1-receptor拮抗剂(IL-1Ra或anakinra)提供临床改善RA症状显著大于安慰剂(38]。Anakinra治疗是安全、高效systemic-onset青少年特发性关节炎,患者仍然成人病,世袭autoinflammatory综合症的施尼茨勒的综合症,痛风发作(39]。然而,这种治疗与肝毒性有关,和长期随访分析指导适当的管理策略至关重要(40]。选择性药物如P2X7受体拮抗剂对RA已经在临床试验中测试。尽管如此,在二期试验初始积极成果之后,阿斯利康和辉瑞公司停止发展后的化合物- IIb阶段/ III导致受试者接受甲氨蝶呤(2,41]。穷人的药代学和药效学阿斯利康的年代,辉瑞的P2X7受体拮抗剂可能部分解释缺乏有效性。然而,如上所述,这一事实可以强烈介导肿瘤坏死因子- RA病理生理学也可以解释这样糟糕的结果。最近,新一代的P2X7受体拮抗剂有更好的药物如属性进入早期临床研究(40]。

也有新证据表明P2X7受体激活触发器inflammasome和cytokine-independent通路,RA的发病机制中发挥积极作用。事实上,一个有效的anti-P2X7受体疗法比anticytokine定向治疗会更有利。P2X7受体激活与专治的释放蛋白酶有关基质金属蛋白酶和组织蛋白酶22,42,43]。组织蛋白酶是一种溶酶体蛋白酶家族与软骨关节破坏和滑液中活跃的RA患者(44,45]。P2X7拮抗剂治疗,但不与其他活动的类风湿性关节炎药物如甲氨蝶呤,废除了组织蛋白酶释放ATP-activated巨噬细胞(22]。P2X7受体激活也伴随着释放前列腺素E2 (PGE2)和其他内分泌物(46]。特别是,PGE2诱发释放基质金属蛋白酶联合在RA和是一个关键的中介的疼痛感26]。

4所示。磷酸盐:抗炎化合物类风湿性关节炎

因为他们的消炎,磷酸盐可能代表一种很有前途的新药治疗RA。焦磷酸的磷酸盐是新陈代谢稳定的类似物,中央氧原子取代碳原子(图1)。R1和R2侧链连着中央碳使二磷酸盐分子具有不同的属性,而R1通常较短、参与绑定到骨矿物质和R2负责其生物效应(47,48]。根据R2的侧链结构,磷酸盐分为氮含量磷酸盐(磷酸盐治疗,如磷酸盐、risedronate ibandronate或zolendronate)和nonnitrogen-containing磷酸盐(非磷酸盐,比如etidronate或clodronate)(图1)。

磷酸盐能够绑定二价离子,如Ca^{2 +},因此目标暴露骨矿物质的表面在活的有机体内。骨骼绑定后,磷酸盐治疗纳入微破骨细胞,导致破骨细胞功能抑制和细胞凋亡49]。磷酸盐选择性影响破骨细胞已经成为开出抗再吸收药物治疗骨质疏松症的主要类和佩吉特氏病50,51]。磷酸盐治疗也可以封装在脂质体,然后选择性地用于目标吞噬细胞在活的有机体内(52]。Liposome-encapsulated clodronate被广泛用于消除巨噬细胞在活的有机体内,已经被证明可以减少RA-associated炎症动物模型和患者(3]。

一些分子机制描述了磷酸盐的作用。非N可以代谢nonhydrolyzable和磷酸盐-methylene-containing ATP (AppCp-type)类似物(53]。胞内积累这些代谢物逮捕破骨细胞和巨噬细胞的代谢和功能。的在活的有机体内AppCCl积累₂p在破骨细胞凋亡和抑制骨吸收54,55]。N磷酸盐治疗也会影响正常的细胞功能通过抑制通过二磷酸合酶,从而防止prenylation小gtpase [47,56]。

此外,一些研究表明,磷酸盐是抗氧化化合物。活性氧(ROS)已知导致风湿性关节炎的炎症过程退化软骨和骨骼(57]。在一个关节发炎,ROS是由巨噬细胞,中性粒细胞,软骨细胞(58]。Serretti et al。59]表明,磷酸盐抑制活性氧的生产在人类中性粒细胞前采取行动或NADPH氧化酶。磷酸盐也有抗氧化特性的铁螯合剂和块软骨细胞脂质过氧化作用,表明磷酸盐在RA的保护作用60]。

5。磷酸盐、细胞外核苷酸代谢和P2X7受体

我们小组最近发现clodronate焦磷酸及其生理模拟作为一种新的分子结构能够阻止il - 1释放(61年]。这种抑制是还发现通过使用高ATP浓度在巨噬细胞极化对消炎或者激活M2, P2X7受体信号在哪里分道扬镳inflammasome激活。在促炎M1巨噬细胞,这种效应是实现P2X7受体缺失或药物时阻塞。inflammasome监管我们之前提出一个模型通过焦磷酸和细胞外ATP在巨噬细胞极化梯度对M2, P2X7受体解开ROS生产和NLRP3-inflammasome / caspase-1通路,而P2X7受体仍然功能的离子通道活动(60]。在这种情况下,焦磷酸法抑制ROS和其他集群引起的肌动蛋白动力学inflammasome活化剂(例如,maitotoxin),导致堵塞caspase-1和il - 1释放。这种影响可能是有益的增强炎症的解决阶段。

我们的证据表明,在核苷酸二磷酸组居民阻挠inflammasome激活,因为焦磷酸和三磷酸腺苷一磷酸(无机磷酸盐)抑制caspase-1激活和il - 1释放,效力clodronate >二磷酸三磷酸= > ATPADP。目前还不清楚如果焦磷酸法磷酸剩余链连接到核苷酸分子或者他们从ectonucleotidases ATP代谢的结果。Ectonucleotidases可能玩一玩在这个过程中,因为Ectonucleotidases和其他基因的表达参与了细胞外代的焦磷酸盐是高度表达的M2与M1巨噬细胞(62年]。M2巨噬细胞积累的成绩单ectonucleotide焦磷酸酶/磷酸二酯酶1 (ENPP1),它们主要降解ATP生产AMP和焦磷酸(63年]。⊙用途制造M2巨噬细胞也积累的成绩单,质膜蛋白参与进步胶着,介导胞质焦磷酸盐释放到细胞外空间(64年]。

焦磷酸还可以改变LPS-induced促炎基因表达谱以类似的方式行动的il - 4(负责两极分化的巨噬细胞细胞因子M2)。有趣的是,焦磷酸还可以表达上调ENPP1 LPS刺激后,建议在炎症过程中,细胞外焦磷酸生产可以促进决议通过改变巨噬细胞极化的起始平方米。在M1巨噬细胞、焦磷酸盐和clodronate显著抑制基因表达依赖NF -B激活,如LPS-induced促炎细胞因子(il - 1的生产、il - 6和TNF -),我的恢复B蛋白质(65年]。氧化还原平衡已广泛涉及NF -B激活(66年),人们已经发现,焦磷酸,clodronate,螯合ROS的行动,特别是可能影响的核行动转移NF -B基因表达抑制促炎和增强ENPP1基因表达(62年]。此外,焦磷酸能够提高腹膜炎的决议在活的有机体内通过减少促炎细胞因子的生产(62年]。

总的来说,这些结果表明,细胞外ATP及其新陈代谢焦磷酸键触发开关从炎性巨噬细胞对它的替代功能的解决炎症。药物,这种效应可以模仿和增强使用磷酸盐作为抗炎化合物。

6。结论

有几种方法可以减少在RA滑膜炎症,和他们中的很多人使用P2X7受体作为中央信号分子。这些方法包括直接对抗P2X7受体和细胞外il - 1屏蔽(图2)。事实上,有越来越多的证据表明,磷酸盐可能有用,因为小说在RA消炎药。这些化合物提供了各种模式的行动;例如,他们耗尽巨噬细胞在使用封装在脂质体中。相比之下,自由磷酸盐pyrophosphate-like螯合ROS的活动和块inflammasome激活炎症在解决阶段,当P2X7受体刺激是分道扬镳的促炎信号或当P2X7受体药物抑制。在后一种情况下,磷酸盐在P2X7受体产生开关信号和细胞外核苷酸代谢在解决炎症(焦磷酸61年,62年]。因此,结合P2X7受体拮抗剂与磷酸盐可能更成功在RA治疗慢性炎症。

缩写

ANK:	进步的胶着疾病易感性基因产物
AppCp-type:	-methylene-containing
ASC:	凋亡speck-like蛋白质caspase-activating招聘领域
抑制:	危险分子模式
ENPP1:	Ectonucleotide焦磷酸酶/磷酸二酯酶1
IL:	白介素
IL-1Ra:	il - 1受体拮抗剂
IL-1RI:	il - 1受体I型
MAPK:	有丝分裂原激活蛋白激酶
基质金属蛋白酶:	基质金属蛋白酶
NF -B:	核因子-B
NLRP3:	Nucleotide-binding域和富亮氨酸重复包含pyrin域3受体
磷酸盐:	氮含量磷酸盐
非磷酸盐:	Nonnitrogen-containing磷酸盐
pamp:	其分子模式
PGE2:	前列腺素E2
类风湿性关节炎:	类风湿性关节炎
ROS:	活性氧
肿瘤坏死因子-:	肿瘤坏死因子-
TLR:	toll样受体。

确认

Pelegrin的实验室工作由PN支持我+ D + 2008 - 2011祝您健康研究所卡洛斯III-FEDER基金会(EMER07/049和PI09/0120)和塞内加(11922 /π/ 09年),由Fundacion Formacion Investigacion疗养地地区德穆尔西亚(ffi)。

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