RANKL-Targeted疗法:下一个前沿男性骨质疏松症的治疗

文摘

男性在老年男性骨质疏松症是越来越认识到问题。男性骨质疏松症的常见原因是性腺机能减退。成千上万的前列腺癌患者接受雄激素剥夺疗法,治疗可以显著降低血清睾酮和造成严重的性腺机能减退。男性雄激素剥夺疗法治疗经历骨密度下降,增加骨折。介绍了前列腺癌幸存者hypogonadal骨质疏松模型,讨论了使用RANKL-targeted治疗骨质疏松症。Denosumab,唯一RANKL-targeted疗法目前,增加骨密度,减少前列腺癌患者的骨折率。Denosumab也与延迟时间第一skeletal-related事件和增加骨metastasis-free生存在这些男人。调查是合理的使用RANKL-targeted治疗男性骨质疏松症一般人群。

1。概述

男性骨质疏松症是男性健康的一个重要问题。超过200万的美国人患有骨质疏松和大约700万多患该疾病的风险。它导致骨折的风险增加由于破坏骨微环境与相关骨密度(BMD)降低,增加骨骼脆弱。

男性骨质疏松症对健康的影响是巨大的。随着男性年龄的增长,他们通常失去BMD以每年1%的速度(1]。骨折发生在50岁以上八的人之一,约30%的髋部骨折发生在男性(2,3]。死亡率男性髋部骨折后一年据估计约31 - 35%,一个惊人的数量相比,17 - 22%的一年期同龄的女性死亡率(4]。后住院死亡率仅一小部分是男性比女性的两倍(5,6]。

骨质疏松症历来被列为主要或次要的。原发性骨质疏松症与年龄相关的或特发性骨质疏松症,不清楚是由于另一个原因。二次骨质疏松症源于各种各样的原因,男性中最常见的是糖皮质激素过量,酗酒和性腺机能减退。虽然也可以导致其他疾病,包括甲状旁腺功能亢进,甲状腺机能亢进,和malabsorptive障碍,超过50%的男性骨质疏松症可以归因于这三个原因(7]。的一个更紧密地与继发性骨质疏松症研究种群由于性腺机能减退是前列腺癌幸存者接受雄激素剥夺疗法(ADT)。本文将专注于这个独特的人口作为一个hypogonadal骨质疏松模型,讨论使用RANKL-targeted治疗男性骨质疏松症。

2。前列腺癌

在美国,前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤和癌症死亡的第二大原因。有超过217730名新诊断前列腺癌的2010年,这个数字持续上升(8]。2010年,据估计,大约有32050人死亡,由于转移性前列腺癌在美国(8]。尽管如此,所有患者之间生存5年是95%,前列腺癌的意义很大一部分人口是他们的疾病的长期的幸存者8]。

3所示。雄激素剥夺疗法

雄激素剥夺疗法(ADT),通过双边睾丸切除术或慢性管理促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂或拮抗剂,是治疗转移性前列腺癌的支柱。ADT的预期治疗效果是严重的性腺机能减退。ADT降低血清总睾酮的水平超过95%在大多数男人低于20毫微克/分升。

ADT使用已经在几个子组的前列腺癌患者的生存优势。高风险的局部晚期疾病的男性,ADT的使用除了明确体外放射疗法的结果相比,改进的无病生存和整体单独放射治疗(10]。此外,有证据表明,使用ADT根治性前列腺切除术后男人积极的淋巴结可能提高总生存期(11]。ADT可以单独使用或结合打捞辐射与崛起的PSA在男性权威辐射或前列腺切除术后虽然还没有足够的证据来证明一种生存受益(10]。

4所示。在ADT骨质疏松和骨折

除了导致许多其他的代谢副作用,ADT使用与BMD下降[12- - - - - -16]。减少BMD可以看到在六到九个月的初始治疗,脊柱和髋部BMD和继续每年减少约2 - 3% (5,12- - - - - -14]。

骨折的发病率在男性接受ADT也升高,接近5年的治疗后20% (15]。几家大型人群为基础的研究显示出21 - 45%相对男性骨折风险的增加与ADT治疗相比,男人没有这样的治疗(15- - - - - -17]。最近SEER和医疗数据的分析包括超过50000个男人发现19.4%的骨折在男人接受ADT而不是在那些没有(12.6%的速度P< 0.001)(15]。同样,分析3887年的医疗记录nonmetastatic前列腺癌的男性发现ADT使用与骨折的相对风险1.21相比,人不是ADT (95% CI, 1.14 - -1.29,P< 0.01)(16]。

ADT-related骨质流失的机理可能是部分由于骨营业额的增加(14]。标记的破骨细胞和成骨细胞活动,例如骨钙素,增加男性接受ADT和倾向于高原在开始治疗后6个月(14]。也有证据表明,骨骼对甲状旁腺激素敏感性的改变可能导致增加骨营业额(18]。

雌激素对骨的影响也可能导致ADT-associated骨质流失。ADT导致睾丸激素水平下降,也导致低水平的血清雌二醇由于睾丸激素,雌激素的外围转换。雌激素信号通过雌激素受体对成骨细胞和破骨细胞对骨重建的规定在男人19]。此外,健康老年男性的雌二醇水平与脊柱骨矿物质密度和与椎体骨折风险负相关20.- - - - - -22]。

最近有兴趣使用RANKL-targeted疗法减少骨质疏松和骨折的发病率在男性nonmetastatic接受ADT前列腺癌。像男人一样在普通人群hypogonadal骨质疏松,骨质疏松症的原因在这些男性睾丸激素水平较低。因为没有原始数据与RANKL-targeted治疗男性骨质疏松症一般人群,合理考虑推断这些数据与其他形式的男性hypogonadal对未来假设生成和骨质疏松症的调查。

5。RANK-L靶向治疗

骨中存在连续的状态重构,破骨细胞之间的一种微妙的平衡吸收和成骨细胞形成新骨。核因子的受体激活-κB配体(RANKL)系统中扮演着一个关键的角色在这个平衡。RANKL属于肿瘤坏死因子(TNF)超科的蛋白质表达的破骨细胞前体,骨髓基质细胞,激活t细胞,等等。它作用于受体,排名,这是表达的破骨细胞前体,刺激破骨细胞活化、分化、迁移、和生存通过下游信号核因子k B (NFκB)信号通路(23]。这个过程最终导致增加破骨细胞骨吸收。第二个肿瘤坏死因子超家族成员,osteoprotegerin(功能),抵消的刹车系统的功能的再吸收的影响RANKL /等级交互。功能,它是由成骨细胞以及其他组织一样,是一种可溶性RANKL的诱饵受体,绑定RANKL和抑制其与等级(23]。功能的数量与RANK-L被认为是骨之间达到一个平衡吸收的机理和形成24]。

RANKL的操作系统已经成为医药发展的目标,和denosumab目前唯一可用的RANKL靶向治疗。Denosumab是人类单克隆抗体针对RANKL完全。它的半衰期是超过30天,积聚在骨不像磷酸盐(25]。的药物的作用机理是通过模仿效应功能,绑定RANKL和导致减少破骨细胞形成和行动。

与denosumab证明疗效的临床试验在绝经后妇女骨折预防和增加BMD (26,27]。骨折预防试验包括7868名绝经后妇女骨质疏松症的患者随机接受安慰剂或两次年度denosumab。denosumab组显著减少新的椎骨折,nonvertebral骨折,髋部骨折比安慰剂组提到,在这项为期36个月的研究(相对椎骨折的风险降低68%,nonvertebral骨折的20%,和髋部骨折的40%)(28]。基于这项研究,denosumab已通过美国食品和药物管理局对绝经后妇女骨质疏松症。

Denosumab也已被证明能够增加BMD在患有乳腺癌的妇女正在接受芳香化酶抑制剂(29日]。芳香化酶抑制剂在外围组织和停止生产雌激素导致女性BMD下降。最近的一项研究与芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的女性证明denosumab显著增加BMD与安慰剂相比在腰椎BMD在12和24个月增加了5.5%和7.6%,分别为(P在这两个时间点)p < 0.0001)。

6。Denosumab防止骨折在ADT为前列腺癌

第三阶段,多中心、双盲、随机对照试验评估denosumab骨质疏松和骨折率的影响在男性接受ADT [9]。试验包括男性nonmetastatic,荷尔蒙被激性腺素释放素受体激动剂治疗前列腺癌。他们被随机分配接受denosumab或安慰剂每6个月一次的评价骨密度24和36个月。与磷酸盐和SERMs类似于之前的研究,主要终点是腰椎BMD的变化。然而,这个实验也报道的发病率新的椎骨折和骨折的发生率在任何网站更具有临床意义的二次端点。

试验表明,denosumab提高弹道导弹防御和减少的临床骨折率人接受ADT [9)(图1和2)。在24个月,患者随机denosumab增加BMD的腰椎BMD的5.6%相比下降1.0%,安慰剂组(< 0.001)。显著差异在BMD明显有些病人治疗后一个月。在36个月,脊椎骨折的发生率存在显著差异,在安慰剂组的发病率3.9%和1.5% denosumab组(相对危险度0.38,P= 0.006)。

子群分析发现改善BMD与denosumab骨骼网站和在所有子组评估(图3)[30.]。最明显的改善骨密度发生在男性骨代谢生化标志物最高的(血清C-telopeptide和tartrate-resistant碱性磷酸酶)。不良事件两组之间没有显著差异。

Denosumab最近批准在欧洲骨折预防治疗的男性接受ADT基于这项研究。批准的药物在美国男性nonmetastatic前列腺癌是悬而未决。

7所示。Denosumab在转移性前列腺癌预防骨骼相关事件

前列腺癌患者常见并发症骨转移相关的疾病。因为这些并发症并不常见,因为他们有一个巨大的影响患者的生活质量,试验bone-targeted疗法经常包括研究端点。这些骨并发症被称为骨骼相关事件(sr)和专门定义为病理骨折,需要放疗或手术骨,或脊髓压迫。

Denosumab评估骨折预防前列腺癌转移性castration-resistant (CRPC)第三阶段研究随着时间的第一个行为作为主要终点。CRPC是一种先进的疾病状态标记发展尽管激性腺素释放素受体激动剂治疗和阉割的血清睾酮水平。这个群体经常有多个站点的骨转移性前列腺癌的参与,和骨折是一种常见的不良事件。

本研究随机1904人至少有一个站点的骨转移接收每月zoledronic酸或denosumab [31日]。主要终点是时间首先骨骼相关事件,和非劣性的主要目的是演示denosumab相比zoledronic酸。Denosumab显著延迟时间第一行为相比,zoledronic酸(时间和Denosumab首先都是20.7个月和17.1个月zoledronic酸;人力资源0.82;P优势= 0.008)(31日]。不良事件,包括颚骨坏死发生率,两组之间没有显著差异。

2011年初,denosumab被FDA批准,以防止sr在实体肿瘤和骨转移患者,包括前列腺癌患者。

8。Denosumab预防骨转移

几乎所有的男人致命的前列腺癌最终会对骨转移性疾病(32]。损害骨微环境的信号通过RANKL-targeted疗法之前未被探索转移预防前列腺癌。最近完成的三期临床试验的疗效评估denosumab预防骨转移的男性nonmetastatic CRPC [33]。研究随机1432人患骨转移的高危接收denosumab(每月120毫克)或安慰剂。主要终点是骨metastasis-free生存,包括时间和二级端点第一骨转移和总生存期。

Denosumab显著增加骨metastasis-free生存(时间第一次出现骨转移或死于任何原因)研究相比安慰剂(骨metastasis-free生存中值为29.5个月和25.2个月Denosumab和安慰剂,resp。) (33]。这是一个发展的风险降低15% denosumab患者骨转移。虽然在总体存活率没有显著差异之间的团体,denosumab增加时间第一骨转移(平均时间和denosumab第一骨转移33.2个月和29.5个月,安慰剂)。

9。结论

男性骨质疏松症是一种常见的和重要的健康问题。前列腺癌患者在特定的基于老年骨质疏松和骨折的风险和雄激素剥夺疗法。ADT增加骨密度,减少骨折风险。为前列腺癌的男性接受ADT, denosumab(60毫克每6个月)的发生率显著增加骨密度,减少椎骨折。在男性castration-resistant前列腺癌骨转移,denosumab(每月120毫克)优于zoledronic酸,防止骨骼相关事件。Denosumab在同一剂量和进度也显著增加骨metastasis-free生存在男性castration-resistant nonmetastatic前列腺癌。

承认

m . r .史密斯有一个顾问/顾问角色GTx公司和获得经济补偿。

引用

1. m·t·汉纳·d·t·Felson b Dawson-Hughes et al .,“纵向骨质疏松的危险因素在老年男性和女性:弗雷明汉骨质疏松症的研究中,“骨和矿物质研究杂志》上,15卷,不。4、710 - 720年,2000页。视图:谷歌学术搜索
2. l . j·梅尔顿·e·a·Chrischilles c·库珀,a·w·莱恩和b·l·里格斯”观点:有多少女性骨质疏松症?”骨和矿物质研究杂志》上,7卷,不。9日,第1010 - 1005页,1992年。视图:谷歌学术搜索
3. e . Seeman“男性骨质疏松的结构基础,”骨,25卷,不。1,第147 - 143页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 美国科斯拉、美国阿明和e . Orwoll“男性骨质疏松症,”内分泌检查卷,29号4、441 - 464年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. t·h·钻石,s . w . Thornley r . Sekel和p . Smerdely”在老年人髋部骨折:预后因素和结果,“澳大利亚医学杂志,卷167,不。8,412 - 415年,1997页。视图:谷歌学术搜索
6. a·h·迈尔斯·e·g·罗宾逊,m . l . Van Natta j·d·迈克尔逊k·柯林斯和s·p·贝克,“老年人髋部骨折:与患者住院死亡率相关的因素,”美国流行病学杂志》,卷134,不。10日,1128 - 1137年,1991页。视图:谷歌学术搜索
7. j . p . Bilezikian“男性骨质疏松症”,临床内分泌和代谢杂志》上,卷84,不。10日,3431 - 3434年,1999页。视图:谷歌学术搜索
8. s . f . Altekruse c . l . Kosary m . Krapcho et al .,“先见癌症统计审查,1975 - 2007,”2010年,http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007/。视图:谷歌学术搜索
9. m . r .史密斯,b . Egerdie: h . Toriz et al .,“Denosumab男性接受雄激素阻断治疗前列腺癌,”新英格兰医学杂志》上,卷361,不。8,745 - 755年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. n·沙里夫、j·l·加里和w·l·Dahut“雄激素剥夺治疗前列腺癌,”美国医学协会杂志》上,卷294,不。2、238 - 244年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. e . m .扰乱j .马努拉m . Sarosdy g·威尔丁,e·d·克劳福德和d·特朗普,“立即激素治疗与观察根治性前列腺切除术和盆腔淋巴结切除术后与node-positive男性前列腺癌,”新英格兰医学杂志》上,卷341,不。24日,第1788 - 1781页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. a . Berruti l . Dogliotti c Terrone et al .,“骨矿物质密度的变化,瘦体重和脂肪含量以双能x线吸收仪在前列腺癌骨转移并无明显的患者雄激素剥夺疗法,”泌尿学杂志,卷167,不。6,2361 - 2367年,2002页。视图:谷歌学术搜索
13. d . w·h·w·丹尼尔s r•邓恩弗格森g . Lomas z Niazi, p . t . Stratte,“进步在前列腺癌雄激素剥夺治疗骨质疏松症,”泌尿学杂志,卷163,不。1,第186 - 181页,2000。视图:谷歌学术搜索
14. j . f . Maillefert j . Sibilia f·米歇尔,c . Saussine r·m·哈维尔和c . Tavernier“男性骨密度与合成促性腺激素释放激素受体激动剂治疗前列腺癌,”泌尿学杂志,卷161,不。4、1219 - 1222年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. v . b . Shahinian y . f .郭j·l·弗里曼和j·s·古德温,“骨折的风险,为前列腺癌雄激素剥夺之后,“新英格兰医学杂志》上,卷352,不。2、154 - 164年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. m . r .史密斯,w·c·李,j . Brandman m . Botteman问:Wang和c l . Pashos”促性腺激素释放激素受体激动剂和骨折风险:基于队列研究与nonmetastatic前列腺癌的男性,“临床肿瘤学杂志,23卷,不。31日,第7903 - 7897页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. m . r .史密斯,s·博伊斯e . Moyneur m . s .咄,m . k . Raut和j . Brandman”风险的临床骨折后促性腺激素释放激素激动剂治疗前列腺癌,”泌尿学杂志,卷175,不。1,第139 - 136页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. b z皮革,m·r·史密斯·m·a·法伦·m·l·t·李和j·s·芬克尔斯坦,”性腺类固醇抑制对骨骼的影响对甲状旁腺激素敏感的男人,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷86,不。2、511 - 516年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 大量激素试验,n . j .经理e·f·埃里克森d s科尔瓦德Berg et al .,“人类osteoblast-like细胞雌激素受体在正常的证据,”科学,卷241,不。4861年,第86 - 84页,1988年。视图:谷歌学术搜索
20. c . w . Slemenda c . Longcope l .周s . l .回族m .孔雀和c·c·约翰斯顿”性类固醇和老年人的骨密度。积极联系血清雌激素和雄激素负关联,”临床研究杂志,卷100,不。7,1755 - 1759年,1997页。视图:谷歌学术搜索
21. s .斯拉l . j·梅尔顿·e·j·阿特金森,w . m . O ' fallon g·g·克利和b·l·里格斯”关系的血清性类固醇水平与骨密度和骨代谢标记:男性和女性雌激素生物利用率的关键作用,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷83,不。7,2266 - 2274年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. g·a·格林代尔、美国埃德尔斯坦和e·巴雷·康纳“内源性性激素和骨矿物质密度在老年妇女和男人:牧场Bernardo研究中,“骨和矿物质研究杂志》上,12卷,不。11日,第1843 - 1833页,1997年。视图:谷歌学术搜索
23. b·f·博伊斯和l .兴”,生物学排名,RANKL和osteoprotegerin。”关节炎研究和治疗补充1卷。9日,S1, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. l . c . Hofbauer和m . Schoppet“临床意义osteoprotegerin / RANKL /等级系统的骨骼和血管疾病,”美国医学协会杂志》上,卷292,不。4、490 - 495年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. p . j . r . j . Lee塞勒,m . r .史密斯,”当代治疗方法针对骨并发症在前列腺癌,”临床泌尿生殖器的癌症,8卷,不。1,29-36,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. Michael Lewiecki m . r .麦克朗e . s . b .科恩et al .,“Denosumab绝经后妇女骨矿物质密度较低,“新英格兰医学杂志》上,卷354,不。8,821 - 831年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. p·d·米勒·m·a·波伦亚的e . m . Lewiecki et al .,“denosumab对骨密度的影响,营业额在绝经后妇女骨密度较低长期持续,停止,和重新启动的治疗:一项随机盲法第二阶段临床试验,”骨,43卷,不。2、222 - 229年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. s r·卡明斯j·s·马丁,m . r .麦克朗et al .,“Denosumab预防绝经后妇女骨折的骨质疏松症,”新英格兰医学杂志》上,卷361,不。8,756 - 765年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. Chlebowski g·k·埃利斯,h . g .骨头,r . et al .,“随机试验的denosumab nonmetastatic乳腺癌接受辅助芳香化酶抑制剂的病人,”临床肿瘤学杂志,26卷,不。30日,第4882 - 4875页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. m . r .史密斯,f·萨阿德,b . Egerdie et al .,“denosumab对骨矿物质密度的影响在男性接受雄激素剥夺治疗前列腺癌,”泌尿学杂志,卷182,不。6,2670 - 2676年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. k . Fizazi m .性格外向,史密斯m . et al .,“Denosumab与zoledronic酸治疗与castration-resistant前列腺癌骨转移的男人:一个随机,双盲研究中,“《柳叶刀》,卷377,不。9768年,第822 - 813页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. r·e·科尔曼,“转移性骨疾病的临床特征和骨骼疾病的风险,”临床癌症研究,15卷,不。12日,页。6243 - 6249年代,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. m . r .史密斯,f·萨阿德·r·科尔曼et al .,“Denosumab和骨骼metastasis-free在前列腺癌患者生存,”《柳叶刀》。在出版社。视图:谷歌学术搜索

版权

版权©2011艾丽西娅·k·摩根和马修·r·史密斯。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。