文摘
囊性纤维化(CF)是一种常染色体隐性疾病,尽管医疗的进步仍然是一个上来,常常是致命的疾病。CF人口的预期寿命增加,骨骼疾病已成为一个常见的并发症。人口不同于绝经后的骨质疏松,骨CF疾病开始在年轻的时候和与重要的发病率由于骨折,驼背,增加痛苦,和肺功能下降。CF的维护骨骼健康是至关重要的人口生活在防止疼痛和骨折还方法肺移植因为严重的骨疾病可导致肺移植的排斥。早期识别、预防和治疗是维持最佳的CF患者骨骼健康的关键,往往需要多学科的方法。本文将回顾病理生理学,目前的临床实践指南,和潜在的未来疗法治疗CF-related骨病。
1。介绍
囊性纤维化(CF)是一种常染色体隐性疾病造成的缺陷在囊性纤维化跨膜电导调节蛋白(雌性生殖道上皮组织中发现的氯通道在肺部,鼻窦,胰腺、皮肤、胃肠道。CF最常见影响白种人和发生频率的1到2000年的3000活产在美国每年1]。雌性生殖道的缺陷会导致改变的钠、氯和水运输在上皮细胞和粘度的变化和水合液体覆盖的上皮细胞。液成分的变化部分负责的几个与CF的进展相关的并发症,如慢性呼吸道感染、胰管梗阻,胰腺功能不全,胆道梗阻、肝硬化以及远端肠阻塞综合症。除了在各种各样的雌性生殖道上皮细胞的表达,其表达在成骨细胞被发现,但其精确的角色在这些细胞还有待阐明2,3]。呼吸道疾病是由感染引起的支气管扩张周期品质,炎症和破坏的航空公司。气道间隙和雾化疗法已成为主流的CF患者在过去的几十年里,导致患者的寿命的改善导致一些考虑现在上来,而不是一种致命的疾病。然而,CF继续从反复发作导致过早的呼吸衰竭,慢性感染铜绿假单胞菌,金黄色葡萄球菌,伯克不过或其他致病菌。
的快速发展在医学治疗和病人护理上面讨论增加了CF患者生存率的预测中值年龄37.4岁(http://www.cff.org/)。在未来几年,CF患者的数量是18岁以上将超过那些在儿童年龄组;目前大约百分之四十六的CF人口在美国超过18岁。因此,只有见过的各种疾病引发的子集CF人口正在更多的病人,如骨质疏松症和骨质疏松。二级骨质流失的CF人口多因子的,但是会导致显著的成年人群的发病率。
2。在CF骨病
骨病囊性纤维化患者第一次被描述在3年前和矿物质密度下降,骨折率增加,和驼背4,5]。与绝经后妇女骨质疏松,骨质流失的CF人口开始在年轻的时候,病人的年龄。骨病CF人群的患病率随着年龄的增加,相关肺部疾病的严重程度(6- - - - - -11]。然而,一个更有可能看到一个成年人CF患者骨矿物质密度较低与正常骨矿物质密度甚至正常的肺功能。
最近的一项荟萃分析Paccou等人报道,骨质疏松的患病率和骨量减少年轻人的CF是23.5%和38%,分别为(12]。多个横向研究表明CF患者骨折的发生率增加椎骨折是最常见的其次是肋骨骨折(4,5,13- - - - - -15]。另一个常见的骨骼问题的CF人口早在看到人生的第三个十年是驼背13,16,17]。一些研究指出,在10% - -40%之间CF患者(16,17]。骨病CF人口的发展会导致重大问题与肺功能的丧失、畸形,也增加了疼痛的问题。可以想象,一个椎或肋骨骨折会很难维持一个方案所需的气道间隙CF发作的预防和肺功能的维护。
尽管大多数的病理后果发生在成年的CF人口,有几项研究表明,在儿童和青春期CF患者达到大约一半的骨质密度比健康的同行(18- - - - - -22]。青春期骨骼密度的发展尤其重要,是哪里有生长速度和峰值骨密度权责发生制。CF患者的骨形成减少可能是由于他们在青春期延迟的组合,慢性感染,荷尔蒙失衡。许多横断面和纵向研究表明,儿童和青少年与囊性纤维化未能获得足够的骨量与健康对照组相比,在青春期的成长(18- - - - - -20.,22]。复合这减少青少年在青春期和骨密度,临床研究显示,年化利率损失BMD的CF患者方法在绝经后妇女(23- - - - - -25]。骨密度低基线加上损失增加了CF个人低BMD的风险。
维护骨骼健康也是必不可少的CF人口作为肺移植他们的方法。严重的骨疾病可导致肺移植排斥,这通常是一个拯救生命的治疗许多CF患者。最有效的策略已经发现早期识别,预防和治疗在这个人口。本文将讨论的发病机制,目前的指导方针,和潜在的治疗CF人口。
3所示。发病机理
3.1。组织学检查
三个研究看着骨histomorphometric CF成人低BMD数据显示减少皮质骨小梁体积和减少连接(26- - - - - -28]。在细胞水平上,都有一个中断成骨细胞和破骨细胞活动之间的微妙的平衡。成骨细胞的活动却降低了骨骼的CF患者由于降低成骨细胞及其生物合成的潜在数量是由破骨细胞活动加剧增加,主要通过破骨细胞数量增加。骨吸收的增加相比,新骨形成导致低骨密度在这个人口即使在患者临床稳定(26,28]。这种平衡的破坏的确切原因尚未完全阐明,然而,有研究表明CFTR突变检测本身可能发挥作用在一个部分的CF患者。有趣的是,尽管缺乏维生素D在CF患者中非常普遍,是一个重要的病原学的因素低BMD观察到在这种情况下,骨软化的通常不是一个特性CF-related骨病(28]。
4所示。可能的雌性生殖道的作用
有三个观测表明雌性生殖道有直接联系的CF患者的骨密度。首先,雌性生殖道已被证明是表达人类成骨细胞、骨细胞和破骨细胞(3]。第二,CF患者至少有一个ΔF508等位基因比与其他基因型的z得分有显著降低,这表明直接联系CF-related骨病和ΔF508突变(29日]。最后,CFTR-deficient老鼠实验证明BMD下降与更多的骨皮质变薄和改变小梁结构控制老鼠相比,尽管没有其他明显的症状的CF(如肺部疾病和胰腺功能不全)(30.]。这些研究结果表明,雌性生殖道功能可能影响骨密度的损失。然而,雌性生殖道的确切作用,特别是ΔF508等位基因在CF-related骨骼疾病,还不清楚。
此外,损失或减少雌性生殖道活动已被证明导致慢性炎症通过osteoprotegerin下降和随之而来的前列腺素E2 (2]。osteoprotegerin的变更和前列腺素E2增加inflammation-driven骨吸收(2]。这将进一步表明,有直接联系雌性生殖道和CF的BMD患者。这些研究增加了兴趣雌性生殖道基因的可能作用在骨骼发育和病理生理过程。再一次不过,目前尚不清楚雌性生殖道有直接或间接影响骨形成。
5。骨质流失影响因素
CF患者骨骼疾病的发展也被认为是继发于慢性疾病,受多种因素的影响。至关重要的是要记住,营养、肺部疾病和骨骼健康是所有相关的人口。(表1)。
6。营养不良和胰腺功能不全
最佳营养是至关重要的不仅对肺的健康,而且对骨骼健康(17,31日- - - - - -33]。营养不良的成年人CF患者是由胰腺功能不全,分解代谢增加由于慢性感染,和身体形象问题折磨很多的CF患者。很大一部分的CF患者胰腺不足导致胰酶分泌不足和吸收不良的脂溶性维生素(A、D、E和K),钙和其他营养素发挥关键作用在骨形成34]。尽管胰酶替代疗法,大部分的CF患者较低的身体质量指数正常或营养不良。大量的精力花在饮食教育和营养支持,以提高CF的身体质量指数。较低的身体质量指数与骨矿物质密度低,尤其是在青少年和年轻的成年人35,36]。
6.1。维生素缺乏
一个维生素缺乏普遍的CF人口缺乏维生素D,无论季节和纬度(37- - - - - -40]。除了胰腺功能不全和吸收不良上面所描述的那样,多个其他因素如不活动和减少阳光照射,低脂肪(减少了维生素D的商店),减少25羟基化代谢降解,增加和减少维生素D结合蛋白都涉及的潜在病因低维生素D储备。
non-CF个体,儿童维生素D缺乏的结果未能达到最佳高度和峰值骨量甚至公开的佝偻病在成年人骨密度与受损是由于钙吸收和减少甲状旁腺功能亢进以及骨软化。尽管缺乏维生素D是常见于CF人口,软骨病不是CF-related骨骼疾病的特性,表明其他病因发病机制中发挥着同样重要的作用[28]。
即使替代疗法,维生素K是高达40%的CF患者的枯竭。维生素K对骨骼健康的重要性与骨钙素有关。维生素K的损耗与更高水平的有关undercarboxylated骨钙素。几项研究了有益补充维生素K的角色具体增加骨钙素的羧化作用和改善骨形成38,41- - - - - -44]。
7所示。囊性Fibrosis-Related糖尿病
CF患者可以开发糖耐量受损(IGT)或甚至弗兰克糖尿病由于进步的胰腺腺泡的缺陷造成的损害和ductular分泌物。这种类型的胰腺损伤可能不是类似于经典的I型和II型糖尿病;然而,血糖和胰岛素的合成异常调节会影响骨骼健康(45- - - - - -47]。就像在病人没有CF,囊性fibrosis-related糖尿病和糖耐量受损的可能发挥重要作用的发展骨质疏松(45]。
8。促性腺激素不足
青春期是一个关键时期,峰值骨量权责发生制。CF个人经常指出青春期延迟和减少整体骨质增生。青少年与CF性激素水平较低与健康相比,年龄匹配的控制,但大多数当坦纳期调整的(有正常的值48,49]。性腺机能减退可能导致加速骨质流失。较低峰值骨量结合增加骨损失可能导致骨疾病,但观察性研究中没有观察到一个一致的协会(48,49]。
9。缺乏身体活动
就像一些普通人群,CF人口并不像他们应该锻炼。虽然有局限性的许多严重肺部疾病患者和有社会气孔CF的慢性咳嗽患者尤其是当锻炼,减少任何活动或负重活动人口的BMD的负面影响。CF患者往往背负着重大的治疗负担和成年人口频繁的肺或鼻窦恶化。由于所有这些原因,减少活动时间和负重的活动在这个人口即使在光的事实已被证明不仅改善骨骼健康,而且肺健康(32,50- - - - - -53]。
10。复发性感染
如前所述,有肺部疾病的严重程度与CF-related骨病(5- - - - - -10]。肺病急性发作期间,标记的骨代谢水平趋于上升和下降后适当的抗生素治疗,胸部物理治疗,改善营养,和其他支持措施54]。全身激素、炎性细胞因子和局部生长因子都能影响骨重塑(55]。高浓度的细胞因子和生长因子与肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)、血管内皮生长因子(VEGF)和il - 1、il - 6和IL-11 CF患者的血清和呼吸道刺激osteoclast-mediated骨吸收和抑制骨形成56]。
11。糖皮质激素
完善,糖皮质激素对骨骼健康造成负面影响。他们的主要影响成骨细胞骨形成抑制,促进破骨细胞和骨细胞的凋亡。全身糖皮质激素可引起快速在最初几个月的治疗骨质疏松,其次是较慢的2%每年-5%的损失与长期使用(57]。CF患者哮喘或过敏性支气管肺的曲霉病的症状与体征往往与系统性或口服类固醇治疗改善肺功能。在大多数研究中,系统性使用类固醇的剂量和持续时间影响了骨矿物质密度降低(58- - - - - -62年]。吸入糖皮质激素的使用,虽然与短期骨代谢生化标志物的变化,并没有被证明影响弹道导弹防御或骨折风险,独立于底层肺部疾病的严重程度(58,62年]。
12。肺移植和免疫抑制治疗
肺移植可能潜在拯救生命的CF患者肺部疾病结束阶段。等待肺移植的患者几乎总是有一个低BMD由于因素上面所讨论的63年,64年]。移植后,立即快速BMD下降而著称,可以归因于机动性有限,长期使用类固醇,并使用其他免疫抑制剂(65年- - - - - -70年]。这减少BMD与骨折风险增加相关。虽然BMD稳定甚至增加一年或更多的移植后,骨折的风险似乎保持不变(65年]。
13。指导方针,提高CF的骨骼健康
临床实践指南列出了CF基金会委员会优化骨骼健康的CF患者临床内分泌学与代谢杂志》,2005年计划在明年(修订13]。
13.1。骨骼疾病筛查
CF基金会骨骼健康委员会建议所有成年人CF应该有一个基线BMD在18岁。孩子8岁或更大的与其他风险因素(即。,ideal body weight <90%, FEV1 <50% predicted, glucocorticoids 5 mg/day or more for 90 days/year or longer, delayed puberty, or previous history of fractures) should also be screened.
委员会警告说,尽管解释结果用扫描仪,应该使用Z得分18岁,Z - t指数几乎是等价的年龄在18至30,而应该使用t指数超过30岁。总结了推荐表2。
13.2。预防策略
最佳的保存在CF骨骼健康需要多系统的方法。良好的营养是维持瘦体重和整体骨骼健康的关键。应该充分的维生素和大量营养素缺乏,体重指数> 50%百分位应该有针对性。肺部感染应积极治疗,应尽一切努力保持足够的血糖控制,尽可能减少类固醇的使用。负重练习是众所周知的增加BMD在健康受试者,强烈推荐在CF个人预防骨质流失。
14。治疗注意事项
14.1。维生素D补充
正如前面所讨论的那样,维生素D不足是常见的CF患者和与骨相关疾病。最佳水平尚未建立,但基于观察non-CF病人甲状旁腺激素水平开始上升时25哦维生素D水平低于30 ng / mL, CF基金会委员会的共识指南建议目标25哦维生素D水平的30 ng / mL或75 nmol / L。还应该指出,维生素D的推荐日摄食量non-CF个人不会足够的CF患者保持目标水平。已经提出各种可能的替代策略,但维生素D最优模拟和剂量(D2、D3、骨化二醇、骨化三醇、紫外线疗法)仍有待确定。
14.2。补充钙
钙是骨骼的重要组成部分的基础设施和维护骨骼健康至关重要。舒尔茨等人表明,增加钙的吸收与CF与年轻女性的发生率增加骨钙沉积(34]。因为没有长期的CF患者的随机对照试验,适当的补充剂量没有定义和国家应遵循的参考食谱。CF基金会委员会建议补充骨骼健康共识每天1300毫克到1500毫克的钙元素。
14.3。补充维生素K
维生素K是必要的骨钙素的转译后的激活,进而对骨形成和矿化很重要42,43]。临床实践指南推荐用0.3到0.5毫克每日补充。
14.4。促性腺激素替代疗法
而青少年CF性激素水平较低相比健康的年龄匹配控制,大多数有正常的值调整后Tanner阶段(48,49]。性类固醇的风险/效益比替代尚未充分研究。性激素替代是有争议的,应限于患者有持续低水平(13,71年]。青春期延迟应由一位有经验的内分泌学家。
14.5。Antiresorptive代理
磷酸盐是一类药物化学结合钙烃基磷灰石骨和抑制骨吸收抑制作用对破骨细胞功能和生存。观察和随机对照试验(相关的)与CF显示成年人在BMD显著改善磷酸盐和IV zoledronic酸以及PO alendronate,但这些药物试验在CF的孩子没有被执行23- - - - - -25,65年,72年,73年]。口服制剂目前认为是一线治疗CF-related骨病。第四代理经常与副作用,如发热、严重的身体疼痛,骨痛(25,65年,72年),但伴随的类固醇的使用,对乙酰氨基酚和/或非甾体类可以帮助减少这种疼痛和发热综合征。
当前的二磷酸盐治疗指南强烈建议考虑在所有CF患者T / Z得分低于−2.0以及患者的T / Z分数−−1.0和2.0之间,历史的脆弱性骨折,那些等待肺移植,或者体验BMD >每年3% - -5%的损失。至关重要的是,当二磷酸盐使用维生素D和钙的充分治疗期间及之前所取代。
14.6。重组人生长激素
儿童CF指出有可怜的线性增长,体重增加不足以及低水平的igf - 1。CF的儿童生长激素的使用已被证明有有利影响线性增长和体重增加。有证据表明,重组人生长激素治疗在改善临床结果状态与降低住院和课程的静脉注射抗生素,提高运动耐量和骨积累(74年- - - - - -79年]。重组人生长激素并没有被研究用于治疗成人低BMD与囊性纤维化74年,75年,77年,78年,80年]。
14.7。Teriparatide
人甲状旁腺素已被证明对骨合成代谢和分解代谢的影响,取决于使用的剂量和持续时间。虽然连续暴露于高剂量会导致骨吸收,每日注射低剂量实际上可能增加成骨细胞形成和骨生长81年- - - - - -84年]。Teriparatide(甲状旁腺素猴行者)是唯一可用的合成剂在美国使用高危晚期患者的骨质疏松症骨折。重组体人甲状旁腺素(1 - 84)在欧洲是可用的。禁忌在孩子张开骺但持有之前承诺CF成年人患有严重的骨质疏松症或骨折的历史。目前没有发表的研究在CF teriparatide;然而,这可能是治疗的选择,应该考虑和研究未来的成年人口。
14.8。新代理
在过去的几十年里,研究人员取得了重大进展领域的骨质疏松症,导致一种改进对骨重建的规定的理解。出现了令人兴奋的新治疗策略和可能扩大我们的选项CF-related骨疾病的治疗。讨论的几个疗法不是目前临床上可用但正在调查并显示承诺提高CF患者的骨骼健康。
14.8.1。Antiresorptive代理
Denosumab RANKL人类:抗体(受体激活核因子kappaB配体),最近被FDA批准用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。Denosumab抑制破骨细胞的成熟绑定RANKL (85年]。抑制破骨细胞的形成、功能和生存负责osteoclast-mediated减少骨吸收。改善腰椎和髋部BMD与denosumab至少与磷酸盐治疗,如果不是高手。Denosumab也提高了远端半径(皮质)骨密度,效果未见与磷酸盐(85年]。副作用指出等磷酸盐治疗骨折延迟愈合,下颌骨坏死,股骨骨折没有观察到denosumab-treated个人约会,但需要进一步的试验来评估这个药物的长期影响(85年]。的有益影响骨小梁和皮质骨,加上更少的副作用,改善病人的依从性的前景由于每年两次的剂量使这一个有吸引力的考虑在CF-related骨病。
组织蛋白酶的家庭与胶原蛋白酶作为他们的主要目标。猫组织蛋白酶K (K)是独一无二的破骨细胞和骨基质的降解中发挥作用的蛋白质,包括胶原蛋白。CATk开出抗再吸收作用的抑制剂有,小比磷酸盐抑制骨形成。CATk抑制剂已被证明在动物实验中增加皮质厚度和骨膜骨形成和正在进行三期试验。他们可能有潜力提高长骨骼强度,防止nonvertebral骨折(86年,87年]。
14.8.2。合成代谢代理
甲状旁腺素配体和PTHrP
只能增加骨量但开出抗再吸收剂的合成代谢代理还可以改善骨骼质量和力量,除了增加骨密度。目前,甲状旁腺素(1- - - - - -34)在美国是唯一批准的合成代谢剂,及其持续时间为2年使用是有限的。因此一个未满足的需要开发更多的合成代谢代理。
科学家已经研究出各种甲状旁腺素配体(甲状旁腺素1 - 31,甲状旁腺素28),这似乎有一个更强大的合成效果比激素本身(甲状旁腺素猴行者)(88年,89年]。甲状旁腺与荷尔蒙相关的蛋白(PTHrP)是一个成熟的成骨细胞产生的激素,在结构上类似于甲状旁腺素。与甲状旁腺素,对骨合成代谢和分解代谢的影响,PTHrP管理间歇时似乎是纯粹的合成代谢。在动物身上所做的研究显示,骨小梁体积,增加成骨细胞数,骨矿化率,生物力学强度,和弹道导弹防御90年]。人类研究显示增加BMD与甲状旁腺素类似,但没有明显的血钙过多或其他不良反应观察与甲状旁腺素。没有激活的骨吸收治疗有效剂量(91年- - - - - -93年]。
14.8.3。Calcilytic代理
变构调节甲状旁腺的g蛋白耦合calcium-sensing受体可以影响甲状旁腺素释放。积极的变构调节器减少甲状旁腺素的生产,而负面调节器增加它。Calcilytics或传感钙通道拮抗剂-调节器,当口服药物,可以增加引起脉动的甲状旁腺素的生产。动物研究看好;不幸的是,人类试验ronacaleret中断是由于对骨密度的影响。另一个代理目前在第二阶段试验(94年]。
14.8.4。Wnt信号通路的调制
Antisclerostin抗体
一个大家庭的细胞外的糖蛋白,称为Wnt蛋白质,骨重建的关键调节因素和其他细胞过程(95年- - - - - -97年]。Sclerosteosis,常染色体隐性障碍的特点是增加骨量,主要在头骨和长骨头,从突变的结果苏斯特基因,编码sclerostin [98年]。缺乏sclerostin Wnt信号和高骨量增加。转基因小鼠过多表达sclerostin看到有低骨量和易感性增加骨折(99年]虽然老鼠缺乏sclerostin显示增加骨质密度(One hundred.]。治疗sclerostin抗体有关与增加骨密度和强度在各动物模型(101年- - - - - -103年]。第一阶段试验的72名健康男性和绝经后女性,单剂量皮下sclerostin抗体与显著增加骨形成标志物的水平前肽的I型胶原(P1NP)、骨钙素和骨特异性碱性磷酸酶(BSAP),降低骨吸收标记C-telopeptide存在剂量依赖的相关性,腰椎BMD(增加5.3%104年]。Antisclerostin抗体似乎有希望作为一个潜在的有效合成剂治疗低骨量的CF患者。
Anti-Dkk1抗体
Dickoppf1 (DKK1)是一种天然Wnt通路拮抗剂可以通过阻止两个关键Wnt通路之间的交互coreceptors, LRP5/6和卷曲的Wnt通路受体,从而抑制Wnt信号转导和受损的骨形成105年]。DKK1抑制骨小梁体积和骨形成增加大鼠(106年,107年]。dickkopf-1抗体可以用来作为合成剂治疗患者的骨量较低。
激活素抑制剂
苯丙酸诺龙属于骨形态发生蛋白(BMP) /转化生长因子(TGF)β总科的多肽和刺激脑下垂体FSH的释放(108年]。在骨骼、苯丙酸诺龙与激活素受体结合活动花絮,增加osteoclastogenesis,是负的骨量的监管机构。对骨形成的影响更为复杂和不清楚109年]。
ace - 011,融合形成的可溶性蛋白质激活素受体IgG-Fc II型,在切除卵巢的老鼠显示减少骨吸收,促进骨形成完整的动物(110年]。数据在猕猴身上显示了显著更高的骨密度和骨小梁体积后注入ace - 011 (111年]。第一阶段试验中,政府的单剂量48绝经后妇女导致骨特异性碱性磷酸酶水平的增加和减少C-telopeptides [112年]。激活素抑制剂持有承诺新合成治疗患者低骨量和易感性增加骨折。
15。结论
CF-related骨病老龄化CF是一种常见的并发症。在起源、多因子的影响年轻的个人,与重要的发病率有关。尽管越来越多的研究领域,许多问题仍然发病机制和适当的治疗。多系统、多学科的方法需要解决骨病CF人群。各种疗法是目前治疗绝经后骨质疏松症,但这些并没有在CF患者进行研究。临床试验数据尤其在儿童年龄组有限。新囊性纤维化基金会指南治疗骨病预计将在明年出版。令人兴奋的新疗法是目前正在发展,调查并保持承诺减轻负担的CF患者的二次骨病。