文摘
磷酸盐是最广泛的处方药物治疗骨质疏松症和通常被视为良好和安全的药物。自2005年以来,有很多关于非典型案例报告相关的股骨骨折与磷酸盐治疗长期治疗骨质疏松症。一些试图描述这些骨折的病理生理学和流行病学已经出版。然而,随着美国社会骨和矿物质研究工作组报告(ASBMR)得出结论,这个问题需要进一步的研究。
1。介绍
磷酸盐被广泛用于治疗骨质疏松症。它已被证明在随机临床研究磷酸盐治疗降低骨质疏松性脊椎和髋部骨折的发生率当用于治疗绝经后骨质疏松症(1- - - - - -4]。在法案通过抑制破骨细胞功能和诱导破骨细胞凋亡。这导致抑制骨吸收和骨矿物质密度增加。基于实验动物的研究,它已被证明,然而,抑制骨吸收的可能导致抑制骨营业额和困难,但更脆弱的骨头(5,6]。
二磷酸盐治疗的最佳时间也仍然是一个问题。根据目前的证据,二磷酸盐治疗的持续超过五年似乎并没有降低骨质疏松性骨折的风险第一年的治疗(7]。
Odvina等人在2005年出版一系列案例9长期二磷酸盐治疗骨质疏松病人获得了非典型骨折(8]。在他们的报告中,抑制骨营业额的磷酸盐是骨折的病因学的因素。
这份报告发布以来,一些案例报告已经出版。骨和矿物质研究美国社会也有最近发表一个报告关于非典型股骨骨折9骨质疏松症)以及两个国际社会(10]。一些评论关于这个话题的文章也被最近发表(11,12]。本文发表的病例分析和报告进行了综述以及当前关于这些骨折的流行病学和病理生理学的知识。
2。刊登病例报告和案例系列
原来的情况下一系列Odvina et al。8)由九个病人在各种骨折nonvertebral网站,实际上只有三个患者股骨骨折,另外两个患者股骨近端骨折。病人在这种原始病例分析研究;系列包括histomorphometric数据中,骨代谢和骨的生物力学指标光密度测量。他们指出,在histomorphometric样本严重抑制骨营业额是观察。它还建议使用雌激素或糖皮质激素为这些骨折可以诱发因素,从三个患者的雌激素治疗和两个使用糖皮质激素。
原始报告后Odvina et al .,许多案例报告已发表(13- - - - - -29日]。对于由Kwek系列et al。18]这些骨折的主要放射特性被定义为(a)在外侧皮质增厚(张力)的转子下区域,横向断裂(b)和(c)内侧皮质(图1)。这些特性包括在ASBMR典型股骨骨折的定义。ASBMR工作组报告非典型骨折,但是,也需要与没有外伤或最小的创伤和noncomminuted。
(一)
(b)
最初的情况下由Odvina系列等人包括两双侧股骨骨折患者轴。后续的案例报告和案例系列包括两个单边[13- - - - - -16,18,20.,25)和双边情况下(16,17,25- - - - - -29日]。已经证明患者有单边非典型股骨骨折经常有压力损伤例如皮质肥大侧肢体(14),这表明对这些病人的二磷酸盐影响股骨最有可能是双边。在系列Kwek et al。18),对侧皮质肥大的发病率约为53%。
非典型股骨骨折的另一个特征是前驱症状。吴作栋et al。14)是第一作者报道的同侧骨折前前驱的疼痛。在一系列九alendronate-treated典型转子下骨折患者,五个病人经历了骨折肢体疼痛或不适,在受伤前两到六个月之间。前驱症状和皮质肥大与放射皮质应激反应在Koh等人在他们16个病人的回顾性系列(30.]。他们确定了“可怕的黑色线”,一个放射发现应力性骨折的骨折不愈合(有关31日),在四个病人的x射线因为骨折前的前驱症状。他们建议的存在可怕的黑线在有症状的病人应表明预防性钉,因为在他们的回顾性系列似乎预示着一个完整的裂缝。
案件报告和案例系列出版迄今为止主要包括患者alendronate疗法(13- - - - - -20.,25- - - - - -29日]。然而,关于非典型骨折患者的报道在磷酸盐(21]或risedronate [22- - - - - -25]。更大数量的情况下比其他磷酸盐与alendronate是最有可能的结果alendronate作为最常用的二磷酸盐的地位对绝经后骨质疏松症。
发表的病例分析和报告已经指出,伴随使用其他药物alendronate可能是一个非典型股骨骨折的诱发因素。在原始Odvina的报告(8),提出了共同服用雌性激素和糖皮质激素的潜在的诱发因素。在随后的报道频繁使用这些代理也被指出以及使用口服服用ppi抑制剂(16,21,27,28]。Giusti等人在他们的系统综述估计,同时使用口服糖皮质激素是25.5%,雌激素11.8%,质子泵抑制剂不典型患者骨折的38.9%。发表的数量是一个很好的例患者未使用任何上述代理(14,18),然而,因此无法建立直接的因果关系。此外,使用上述代理很可能是常见的骨质疏松性患者。糖皮质激素使用是继发性骨质疏松症的一个众所周知的原因,常常被绝经后妇女雌激素,磷酸盐引起消化不良的症状,可能导致使用质子泵抑制剂。
3所示。病理生理学
在最初的病例分析Odvina et al。(8),髂嵴骨活检获得了来自9个病人。所有的病人表现出严重的抑郁症缺乏double-tetracycline标签的骨形成。案件报告和案例系列综述包括髂嵴骨活检的数据从19 double-tetracycline标签后患者(8,16,20.,22,26,29日]。,18显示骨流失严重的抑郁症(定义为完全缺乏四环素标签)。
众所周知,长期使用二磷酸盐抑制骨转换,但在前面的histomorphometric研究单引号或双四环素标签几乎总是被发现,与非典型骨折患者的调查(32,33]。骨等人也发现,即使alendronate和雌激素联合治疗不完整导致失踪的四环素标签(34]。然而,这些研究的样本是来自患者与磷酸盐治疗2 - 3年。有一些研究[35,36),作者收集了histomorphometric alendronate患者样本为5 - 6年的平均水平。在这些研究中,骨代谢率明显降低,研究Chapurlat等人double-tetracycline标签缺乏在1/3的患者(36]。根据这些发现,似乎谨慎状态,长期(超过5年)与磷酸盐治疗可能会导致严重的骨代谢,抑制本身可能是一个非典型的股骨骨折的诱发因素。
长期二磷酸盐治疗的安全性受到质疑早在实验研究的基础上。Mashiba et al。5)治疗小猎犬狗alendronate或risedronate了一年,观察骨代谢,增加的抑制microdamage积累在狗的肋骨。五倍的临床剂量使用的剂量在人类用于治疗骨质疏松症。同样的现象在米格鲁猎犬的脊椎和股骨颈(6]。没有区别alendronate和risedronate microdamage积累表明可能的副作用的磷酸盐治疗骨不应只局限于alendronate。
非典型骨折患者骨代谢也被估计的帮助下生化标记(尿排泄的键和/或羟脯氨酸)的一些案例报告和系列上面提到的8,16,20.,25- - - - - -27]。从这些研究结果不确定。有报道称骨代谢的标记表示减少营业额(16和增加营业额26]。然而,在大多数报道,生化标记已经在参考范围内(8,20.,25,27]。这最有可能反映了这样一个事实:生化标记差低骨代谢检测的敏感性和特异性。同样,骨矿物质密度数据的发表情况下不提供任何确凿证据的非典型的病理生理学的股骨骨折。
4所示。流行病学
几乎没有关于非典型的股骨骨折的流行病学数据二磷酸盐用户到目前为止。有一些试图确定这些骨折的发生率和找出是否长期使用二磷酸盐可能导致股骨转子下/生长板骨折的发病率上升。
Schilcher和Aspenberg确定典型骨折的发生率在医疗领域的两个地区在瑞典(37]。借助国家药品交付注册,他们能够找出二磷酸盐使用率。他们能够发现骨折8例,配置符合典型的放射外观骨折。这些患者中,5种二磷酸盐的用户。使用这些发现他们估计非典型骨折的发生率在病人连续二磷酸盐治疗每年1/1000 (CI: 0.3 2)。
黑色等人进行了二次分析三大随机控制二磷酸盐试验(38]。之间的14195名女性,他们能够找到12骨折10个病人。骨折被归类为发生在股骨转子下或生长。这项研究的一个弱点是缺乏射线照片的所有病人。他们估计的速度的股骨转子下骨折或生长2.3每10000白细胞数量。相对风险率alendronate(适合试验)是1.03;zoledronic酸(HORIZON-PFT试验)1.50和持续alendronate使用(FLEX试验)1.33。置信区间宽,可能因为这些试验的最初动力检测相对少见的磷酸盐治疗的副作用。
另一种方法来估计转子下的发生或生长在bisphosphonate-treated股骨骨折患者利用Abrahamsen et al。39]。他们的研究包括横断面和匹配控制队列研究。代表性的部分他们能够发现相同的比例(7%)的转子下骨折患者alendronate用户的髋部骨折患者。队列研究中他们发现alendronate使用转子下进行类似的风险或生长股骨骨折(髋部骨折)比()。调查人员的结论是,近端股骨骨折的风险是由于骨质疏松症本身,因为这两个骨折的风险是相似的。这项研究的限制包括缺乏射线照片的分析。骨折组还包括高能的病人。
Vestergaard等人研究了转子下和生长股骨骨折的发病率开始之前和之后的各种药物对骨质疏松症(40]。他们的研究是基于出院登记,包括年龄,准确性控制。他们不能够找到上述骨折的发病率增加103562名患者接受药物对骨质疏松症。尽管非典型骨折没有明确具体的因为没有x射线分析,研究支持结论,开出抗再吸收剂的骨骼的好处大于可能的磷酸盐骨架的副作用。
我们也做了一个估计的非典型的股骨骨折的发生率在我们大学医院的使用方法类似于Schilcher和Aspenberg排水区(未公开的数据)。有趣的是,我们导致的发病率估计0.5/1000 bisphosphonate-users中白细胞数量,不远Schilcher和Aspenberg的估计。
5。结论
基于出版的案例报告和案例系列,非典型的股骨骨折出现很少没有长期与磷酸盐治疗骨质疏松症。因为磷酸盐治疗骨质疏松症治疗的循证五年多相对薄,似乎谨慎考虑患者的益处和风险接受治疗超过五年。然而,尚不清楚药物的副作用的风险可以避免药物假期或中断二磷酸盐治疗,显然需要更多的研究。非典型股骨骨折的可能的前驱症状应该记住在任何二磷酸盐治疗病人,特别是当他们正在接受雌激素治疗,口服糖皮质激素,或质子泵抑制剂。
基于可用的数据,最可能的病理生理机制导致这些骨折似乎被磷酸盐骨代谢的抑制。然而,在这方面需要更多的研究。
最后,真正的发病率和流行病学的骨质疏松症治疗的可能的不利影响是非常糟糕。因此,它很容易同意ASBMR,呼吁国际注册非典型病例股骨骨折。的指导方针建议未来的研究也可以同意为了能够更好地描述这些骨折。
虽然有担心,将来可能会有更多的非典型股骨骨折,当更多的骨质疏松性病人收到二磷酸盐治疗五年多,还没有任何证据将敦促医生停止治疗,至少前五年。在当前的知识,磷酸盐的积极作用大于其负面影响。