文摘
骨病患者的青少年特发性关节炎(JIA)与焦(关节侵蚀和juxtaarticular骨量减少)和全身性骨质疏松(广义骨量减少或降低骨质密度)。骨质疏松的病理生理学是多方面的,包括糖皮质激素治疗尤其是促炎细胞因子和有害的影响。贾患者的临床研究表明过度激活osteoclastogenesis并减少骨形成。身体活动减少,肌肉萎缩引起的高疾病活动和义务限制运动也与骨质疏松有关。该病患者,可以通过生长软骨的参与和复杂的系统性或当地生长迟缓。在没有预防措施的情况下,会发生脆性骨折甚至在早期。
1。介绍
青少年特发性关节炎(JIA)是一个系统性自身免疫性慢性炎性关节疾病开始,直到16岁。贾是最常见的风湿性全身性疾病在童年。在工业国家,贾是5日至18日期间召开的发病率和患病率的贾30-150/100直到16岁000名儿童。在捷克共和国,贾的年发病率是13/100 000年和000年患病率贾庆林是140/100的孩子直到16岁(1]。慢性炎症过程的最初原因针对关节的滑膜衬里是未知的。许多促炎因子刺激破骨细胞的分化造血的前兆。广义骨质流失的骨量是贾一个共同特征。
2。低骨密度和骨折的风险增加
在儿童和青少年患者,当峰值骨量是获得健康的人来说,权责发生制的骨量是通过直接和间接抑制机制,即通过炎性疾病,药物治疗和固定2,3]。在贾,synovial-derived和可溶性细胞因子都参与其中。骨质疏松或骨质疏松症发生在所有的贾形式,最典型的系统性和polyarticular形式的疾病。低骨量与高活动有关的疾病和关节参与贾庆林病人的数量(4- - - - - -9与骨形成减少[],也4,6]。减少骨矿物质密度(BMD)观察到所有网站的骨架与贾儿童和青少年,也与贾在成人。横断面研究,低BMD木材脊椎和髋部被发现在成年患者贾庆林(40 - 52%10]。然而,即使完全缓解的疾病在年轻的成年人不能完全正常化BMD骨骼网站。229年历史的年轻成年人,持续低BMD观察到股骨颈和全身(11]。在另一项研究中,41%的成年人与贾史骨量减少(12]。
与糖皮质激素治疗可以防止收购年轻患者的最佳峰值骨量。较低的峰值骨量与风险增加相关的骨质疏松和骨折的风险增加成年年龄(13- - - - - -15]。
与糖皮质激素药物治疗可能增加患骨质疏松和骨质疏松症的风险。椎崩溃更常见儿童接受至少5 g的累积剂量强的松等价物,长时间卧床休息,人体内25 -羟维生素D低BMD、血清浓度低(13,16]。在贾患者在103年的一项研究中,23%的人至少有一个断裂的增长失败,关节侵蚀和高累积剂量的糖皮质激素;56%的这些骨折椎(17)(图1)。
(一)
(b)
3所示。骨折,精益质量低
骨折风险的增加已被证明尤其在侵蚀性的关节炎患者,生长迟缓和高累积剂量的糖皮质激素(2,3]。
自身免疫性炎症造成的肌病精益质量较低的原因之一贾患者。促炎细胞因子(TNF -尤其如此α)刺激蛋白质降解,抑制肌细胞分化,并导致肌细胞凋亡(18,19肌肉活检[],证明了20.]。糖皮质激素肌病也能导致较低的精益质量(21]。贾患者比健康人群体力活动少,他们的身体状况受损,发生骨折的风险增加(22,23]。
在贾患者,骨折的风险是一个重要的关系,精益质量的骨矿物质密度和数量。精益质量与BMD corelates各种骨骼网站。儿童骨状况与贾(也在健康儿童)明显取决于肌肉力量影响骨架(4,18]。减少全身精益质量和更高的脂肪量建立了权责发生制在疾病的早期阶段8]。前臂骨折的风险增加了还在健康儿童和青少年全身瘦肉质量和高脂肪较低(24]。BMD在前臂和骨皮质和骨小梁的几何和肌肉以57 JIA患儿使用外围定量ct (QCT) [18]。贾有显著降低患者肌肉的横截面积(CSA)。减少特别是corelated精益mucle力和骨几何异常和皮质骨厚度的显著减少。所有这些可以增加骨折的风险。外围QCT也用于演示小腿肌肉和胫骨骨小梁减少患者BMD和皮质厚度贾(25]。
4所示。生长迟缓
贾和风湿性关节炎在成人的重要区别在于JIA患儿生长迟缓,减速的增长率,低地位在成人年龄和当地生长迟缓的网站参与关节炎(关节2,3]。显著低地位(最终身高低于−2标准差,SD)与贾,在11%的儿童和41%的孩子与系统性的疾病(26]。在贾是多因素疾病的来源生长迟缓;慢性炎症和长期糖皮质激素治疗是最相关的。线性增长可以提高疾病的缓解。
生长激素(GH)和胰岛素样生长因子I (IGF-I)产后增长的最重要的监管机构。儿童与贾和严重的生长迟缓,正常跳动的生长激素的分泌,但低水平的IGF-I描述(生长激素抵抗)。促炎细胞因子影响的线性增长孩子的系统性影响,由当地影响生长软骨长骨头的26]。增加产量的白介素6 (il - 6)和白细胞介素1β(il - 1β)加速降解胰岛素样生长因子结合蛋白3 (IGFBP-3)导致减少IGF-I水平和生长迟缓。软骨细胞凋亡诱导的肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)通过介质Fas-associated死域(FADD)增长重要组成部分的行为异常(26]。生长迟缓引起的慢性炎症和糖皮质激素治疗可以积极影响生长激素治疗(27]。
5。骨代谢生化标记物的
研究骨形成和骨吸收标记不明确;然而,大多数研究表明骨吸收超过骨形成[患病率5),其他的相反指示的骨形成减少4,6,28]。骨形成减少青少年成长过程中阻碍成就峰值骨量和增加骨折的风险在成年时代(4,13,14]。成功治疗疾病与高度相关的骨形成标志物(6]。
贾在青春期前的儿童活跃,骨吸收标记的患病率减少骨形成的标记corelated与疾病活动的实验室指标,即儿童贾的polyarticular阶段(4,6,28,29日]。除了高疾病活动,减少骨代谢标志物浓度和低BMD患者被发现关节破坏和疾病持续时间更长29日]。根据佩雷拉et al .,贾是患者的骨形成抑制从早期到青春期,在老贾,患者的骨质流失的主要因素是海拔骨吸收(30.]。因此,类似于患有类风湿性关节炎,促炎细胞因子(TNF -α滑膜产生的il - 1)负责成人患者的骨吸收过多也贾(31日]。
6。患者的骨重塑的细胞和分子机制贾
6.1。促炎细胞因子对骨重建的影响
促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)、白介素1 (il - 1)、白细胞介素6 (il - 6)白介素17 (IL-17),出现在关节炎的关节会导致过度osteoclastogenesis [32- - - - - -35]。肿瘤坏死因子α大大提升了骨吸收(36)和变弱osteoblastogenesis和骨形成37- - - - - -40]。il - 1也加速了破骨细胞的成熟41]。类风湿性关节炎患者、治疗与肿瘤坏死因子α抗体明显减少关节侵蚀(32]。IL-17,由T-lymfocytes [34,42,43通过增加RANKL的表达诱导破骨细胞分化和等级。相反,IL-17 osteoprotegerin在成骨细胞的抑制表达导致的骨吸收超过骨形成和骨丢失6,34,44- - - - - -46]。
6.2。患者RANKL /等级/功能三合一贾
受体激活核因子k B(排名)及其配体(ŔANKL)基本重要性osteoclastogenesis和破骨细胞功能(47- - - - - -50]。Osteoprotegerin(功能)是一种可溶性诱饵受体RANKL由成骨细胞。功能绑定RANKL防止RANKL的等级,从而激活激活osteoclastogenesis [48,51]。RANKL /功能比导致高流行的骨吸收超过骨形成52]。
增加产量的RANKL滑液和增加浓度的RANKL在血清中发现患有类风湿性关节炎(53]。增加RANKL /功能比在孩子幼年皮肌炎,和青少年特发性关节炎患者54,55]。在后来的研究中患者,增加功能血清浓度不足以弥补RANKL[水平上升54,55]。血清浓度的RANKL增加在所有形式的贾55]。RANKL /功能比增加的一个子集,也发现了30个女孩polyarticular高度活跃的贾和关节侵蚀(56),在患者滑液polyarticular和enthesitis-related形式的贾(57]。
6.3。无翼蛋白质Wnt信号通路
骨的程度参与风湿性炎症过程取决于年龄和骨骼成熟(34]。JIA患儿中降低成骨细胞的形成和功能可能导致骨质流失30.,34,58,59]。在这方面,促炎细胞因子(特别是肿瘤坏死因子α),刺激生产Wnt信号通路蛋白的抑制剂,特别是sclerostin和Dickkopf 1 (shh),从而抑制成骨细胞分化[60- - - - - -63年)(图1)。
Wnt蛋白质是大家庭的因素与细胞表面受体结合的卷曲的家庭,导致受体激活蓬乱的蛋白质家族,最终导致改变的数量β连环蛋白到达细胞核和与t细胞因子/ lymhoid增强因子(TCF (LEF)家族转录因子促进特定基因的表达(64年]。shh生成减少,Wnt信号通路的抑制剂,与反向osteoresorptive模式在小鼠模型的类风湿性关节炎骨关节炎增加骨形成和骨赘的形成模式(61年]。shh封锁由成骨细胞功能相关的刺激生产,随之减少骨吸收(61年,64年]。Wnt蛋白质的重要性对贾庆林研究中被证实的Wnt-1诱导信号通路蛋白3 (WISP3)多态性65年]。
6.4。基质金属蛋白酶及其抑制剂的患者贾
基质金属蛋白酶(MMPs)负责软骨破坏和periarticular骨侵蚀青少年特发性关节炎(21,55,66年- - - - - -68年]。MMP1 /金属蛋白酶组织抑制剂1 (TIMP1)和MMP3 / TIMP1比率明显高于在所有形式的贾庆林与健康对照组相比。这些比率明显与疾病活动,可以有效的生物标志物监测疾病的发展(55]。
7所示。糖皮质激素的影响,和疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs)
儿童骨量之间的负相关和累积剂量的糖皮质激素被发现(69年- - - - - -71年]。在童年和青春期,糖皮质激素可以损害生理过程的骨量峰值骨量的积累和可能导致恶化导致增加骨折的风险在未来的生活。
甲氨蝶呤,这是最常见的DMARDs的孩子,可以导致儿童恶性肿瘤患者的骨量减少,但低剂量甲氨蝶呤用于炎性疾病没有负面影响骨量(72年,73年]。
8。治疗改善骨在贾方案
8.1。肿瘤坏死因子α抗体治疗
生物处理与英夫利昔单抗和道JIA患儿与疾病活动减少(74年- - - - - -76年]。积极的治疗与肿瘤坏死因子的影响抗体也记录在骨架上。Simonini是第一个demostrate 1年期服用依那西普治疗后骨密度增加JIA患儿;减少骨质流失与治疗反应与降低疾病活动(75年]。道,也提高了线性增长JIA患儿(76年]。
8.2。Antiresorption治疗
Aminobisphosphonates代表一个有效的选择记录患者骨吸收超过骨形成[患病率77年]。钙和维生素D在贾,降钙素,研究了aminobisphosphonates [78年- - - - - -80年]。然而,研究治疗小贾的不同特点,患者的数量和控制研究预防策略和治疗增加骨密度,降低骨折风险仍然缺乏。
8.3。骨合成代谢的治疗方法
生长激素是有效刺激胶原蛋白生产和改善班轮贾(增长81年- - - - - -83年]。然而,长期控制的研究需要确定对骨量和骨代谢的影响,生长激素治疗的风险84年]。
在成人患者封闭线性增长和严重的骨质疏松症,断断续续管理甲状旁腺素猴(teriparatide)或甲状旁腺素1 - 84是一种有效的选项来恢复骨骼结构,曾被丢失85年]。
9。结论
贾的适时的和有效的治疗儿童和青少年可以改善骨骼的地位。然而,患者遭受贾庆林在儿童和青少年时期可能达到减少骨量和脆弱性骨折的风险增加。重要的是受试者认同尽早增加骨折的风险。在成人患者封闭线性增长,不仅有必要减少骨吸收,但也支持新的健康的骨质的形成。正在调查一些新的治疗程序。
确认
授予机构支持的纸是布拉格查尔斯大学的格兰特GAUK 84208年和000年由卫生部科研资助237280。
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作者宣称没有利益冲突。