缺乏协会骨形成蛋白2基因单体型与骨矿物质密度,男性骨质疏松、骨折的风险

文摘

介绍。协会的骨形成蛋白2 (BMP2)骨密度和骨折的风险被联系最近的一项研究显示,但后来的研究一直矛盾的。我们报告的结果研究BMP2基因型之间的关系和BMD,年度BMD的变化,和男性受试者的骨折风险。材料和方法。我们测试了三个单核苷酸多态性(SNP)在BMP2基因,包括Ser37Ala国民党,342年白种人的英国人,包括224和118例骨质疏松性控制。结果。BMP2 SNP1 (Ser37Ala)基因型被发现有类似的低频率与骨质疏松对照组和男人。主要的信息丰富的多态性,BMP2 SNP3 (Arg190Ser),无显著与体重、身高、BMD,改变在臀部或腰椎BMD,和骨折的风险。结论。没有基因型或haplotypic BMP2候选基因对骨密度的影响,BMD的变化,或骨折风险识别在这个队列。

1。介绍

骨质疏松症主要是一种老年人的疾病和年龄是骨质疏松症的主要决定因素之一,脆弱性骨折。臀部的估计寿命风险、脊椎或前臂远端骨折白种人,享年50年是20%,大约30%的髋部骨折发生在男人(1]。遗传是现在公认的发病机制中扮演一个重要组成部分在男性和女性骨质疏松症。事实上,排除次要危险因素和年龄男性骨质疏松症的另一个主要因素是基因(2]。这种观点是由遗传流行病学研究弹道导弹防御,骨折风险的一个重要代理,即峰值骨密度有大量遗传组件(3]。BMD的变化是由多个基因;客观证据是提供的候选基因SNP的研究,以及数量性状位点(QTL)定位在近亲交配的动物和人类的研究(3]。QTL研究已经确定了多个染色体区域影响骨量和与疏松症相关的表型。

对古典小说和候选基因的研究只能占一小部分骨量的方差。候选基因对骨量的贡献也显示性别、地理和种族差异。因此,研究旨在识别特定基因的贡献对BMD和骨质疏松症的遗传成分应该是性别和种族特定。这样的一个候选基因是骨形成蛋白2 (BMP2),位于染色体20 p12.3。它是一种生长因子,具有有属性和促进成骨细胞分化和骨形成4- - - - - -9]。连锁分析与骨质疏松症在冰岛大家庭,使用一个表现型相结合的骨质疏松性骨折和BMD测量,显示链接到20号染色体p12.3 [4]。三个BMP2基因的变异,一个错义多态性,和两个匿名的单核苷酸多态性和合成单体型与骨质疏松性表型有关,包括骨质疏松性骨折以及低BMD,绝经前后。然而大量的后续研究已经产生了不一致的结果5- - - - - -9]。迄今为止没有调查已经完成在一个全是男性群体和后续研究的风险调查与男性骨质疏松症和骨质流失的速度。针对不确定性质的早期研究和确定可能的性别和geography-related可变性,因此我们研究协会Ser37Ala Arg190Ser基因型/单体型与BMD,骨质疏松,男性从英国和骨折风险。

2。材料和方法

2.1。参与者

参与者包括342名男性受试者中,224人控制,并与骨质疏松症118例,谁都是高加索人来自英格兰,英国(10- - - - - -12]。男性骨质疏松症由男性BMD T分数低于−2.5股骨颈或腰椎或有低创伤性骨折和T分数低于−1.0股骨颈或腰椎。89年的病人也有骨折史(46前臂远端骨折,33症状性椎,6髋部,和4其他骨折)。他们发生骨折都至少6个月前包含在这项研究中,所有的起始治疗前采集了血样。基本排除了继发性骨质疏松症的病史、体格检查和实验室调查。控制所有的志愿者没有任何低创伤性骨折的历史(10]。实验室调查包括全血细胞计数、ESR、生化,甲状腺功能测试,血清睾酮、性激素结合球蛋白、促性腺激素、血清和尿液电泳(12]。

在145年的一个子集对照组,有后续BMD评估和年度BMD的变化决定,为了测试BMP2基因型之间的关系和BMD的变化。类似的BMD测量分析的年度变化并不是表现在男性骨质疏松症,因为混杂开出抗再吸收治疗的效果。

2.2。生化和BMD测量

血清睾丸激素,性激素结合球蛋白、促卵泡激素和促黄体激素被商用等测量(SAS实验室,皇家维多利亚医院,纽卡斯尔)。

骨密度测量,为骨质疏松性和控制对象,是由使用Hologic DXA对2000年版的《四年防务评估》骨密度计(Hologic,沃尔瑟姆,质量)。在活的有机体内精密测量与该系统1.0%的腰椎股骨颈(L1-L4)和1.5%。BMD作为磁录密度结果在g / cm²,但是也给T和Z分数。T分数是标准差单位的数量高于或低于平均值为正常的年轻人,而Z分数是标准差单位的数量高于或低于与年龄相关的正常男性(计算正常使用制造商的标准参考数据库)。

2.3。BMP2基因分型

三个先前确定BMP2 snp基因分型(4]。个人PCR反应是建立标准化之前建立的多重PCR三BMP2 snp。三个BMP2 SNP多态性(SNP1 Ser37Ala;SNP2, Ala94Ser SNP3 Arg190Ser)研究示意图(图所示1)。复合反应被转移到384孔板和虾碱性磷酸酶处理以去除多余的反应混合物的核苷酸。扩展设计引物检测三个BMP2 snp被添加到样品和孵化为2 h PCR反应。盐离子从反应混合物中删除使用脱盐树脂和最后resuspended 16μL ddH₂o . 15问每个样本被发现在芯片和分析Sequenom (Maldi-TOF质谱仪)。Spectroanalyser软件和苏格兰民族党收集的结果信息,由色谱峰在G, T, GT,或者是按Typeranalyser软件。苏格兰民族党信息然后出口的样品细节到ms excel文件(s)进行进一步的统计分析。

2.4。数据分析

结果平均值±标准偏差。数据分析使用适当的统计软件包(SPSS, Microsoft Excel XL);的重要性的差异基因型和等位基因频率与对照组之间的男性椎骨折使用几率比和决心测试。方差分析和学生的未配对以及被用来确定在BMD显著差异和人体测量不同BMP2基因型和对照组之间和男性骨质疏松性,分别。基因关联分析进行了使用在线HWE计算器(http://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl)和SNPSTATS计划(http://bioinfo.iconcologia.net/SNPstats)也算出了哈迪温伯格平衡统计数据。单和相关统计数据来自SNPSTATS计划。二元逻辑回归分析(SPSS 13.0版)与疾病或骨折的结果作为因变量。基因型作为分类变量被用作特定的基因型;中包含的其他变量回归分析年龄、身高、体重、BMI、关键相关生化参数。

3所示。结果

年龄、人体测量和BMD测量男性骨质疏松症和对照组在表1。男性骨质疏松症,年龄30到86年,平均比控制小6岁的年龄41到79年。因此当比较骨质密度比较,为了弥补与年龄相关的BMD下降,与Z分数进行比较。骨质疏松患者也明显比男性矮,体重也轻对照组,以及在腰椎BMD明显降低,总股和股骨颈()。


	控制()	患者()

年龄(岁)	65.0 (7.7)	59.1 (12.6)* * *
身高(厘米)	173 (6)	171 (8)*
体重(公斤)	81.5 (10.8)	75.9 (14.6)* * *
脊柱骨密度(g / cm²)	1.113 (0.160)	0.797 (0.100)* * *
脊髓Z分数	0.96 (1.49)	−2.06 (0.96)* * *
脊髓t指数	0.14 (1.46)	−2.69 (0.90)* * *
总股骨BMD (g / cm²)	1.02 (0.13)	0.783 (0.099)* * *
总股Z分数	0.71 (0.96)	−1.25 (0.81)* * *
总股t指数	−0.32 (0.98)	−2.18 (0.75)* * *
股骨颈骨密度(g / cm²)	0.85 (0.12)	0.692 (0.100)* * *
股骨颈Z分数	0.71 (1.09)	−1.05 (0.90)* * *
股骨颈T分数	−1.11 (1.09)	−2.57 (0.86)* * *

*和* * *使用未配对的学生的以及。

3.1。基因型和等位基因频率

男性骨质疏松症和对照组BMP2基因SNP1 GG基因型是缺席,在合并后的队列只有8个主题被发现是杂合的,因此这个轨迹借鉴性。SNP1基因型,由于Ser37Ala改变一个保守氨基酸的变异,已被证明有明显的骨质疏松症与丹麦和冰岛军团(9]。然而,在我们的军团SNP1-related G等位基因的频率很低的病人(0.004)和控制(0.015)。SNP2,上升到阿拉巴马州爵士在94位置,是罕见的,不提供信息的,单型的,和三个基因型GG, GT, TT,只发现GG。SNP3 (Arg190Ser)多态,基因型和等位基因频率分布与骨质疏松症男性和男性控制表所示2。在两组基因型在哈迪温伯格平衡。控制基因型AA略高(14.3%比10.2%,患者的基因型TT),磁化率高(38.1%比31.7%,)。的优势比BMP2 SNP3基因型和等位基因*和* T无显著的证据与骨质疏松症的风险,尽管趋势* T等位基因携带者的可能值得探索。

(一)


基因型	患者(,%)	控制(,%)

AA	12 (10.2)	32 (14.3)
在	61 (51.7)	121 (54.0)
TT	45 (38.1)	71 (31.7)
总	118年	224年
HWE价值	0.19	0.09
等位基因
*一个	0.36 (±0.029)	0.41 (±0.022)
* T	0.64	0.59

(b)


等位基因和基因型	奇怪的比率(95%置信区间)价值

和 T	1.25 (0.90 - -1.73)
AA和在	1.34 (0.65 - -2.79),
AA和TT	1.69 (0.79 - -3.62),
AA + TT和	1.47 (0.73 - -2.98),
阿米蒂奇的趋势检验	1.29,

连锁不平衡(LD)为SNP1和SNP3使用EM方法计算。D′'是0.989 (),这表明之间有一个明显的连锁不平衡SNP1 SNP3,但谨慎是必要的相对较小的数字和等位基因频率较低尤其是在SNP1轨迹导致低值(0.02)。单体型分析基于两个snp (SNP1和SNP3)显示,两种常见的单(TA和TT) >占99%在这些BMP2基因座的等位基因(表3)。Haplotype-based协会分析表明更高的优势比t t单体型;然而,它是不重要的(或= 1.43,可信区间0.96 - -2.15,)。


单体型	情况下没有。,频率。	没有控制。,频率。	优势比	气	价值

一节	0.344	0.431	0.69 (0.46 - -1.04)	3.16	0.07
t t	0.651	0.565	1.43 (0.96 - -2.15)	3.09	0.08
克/	0.00	0.004		0.809	0.36
g t	0.005	0.000	19.01 (19.01 -65938)*	0.984	0.321

D′'是0.989 (值= 0.0264)表明SNP1之间有明显的连锁不平衡和SNP3但谨慎是必要的数量很小。
*这个范围是由于少量参与。

3.2。BMP2基因型与表现型

SNP3 BMP2基因基因型的影响在体重、身高、BMD在腰椎、股骨颈、股和总方差分析分析了与骨质疏松症男性和男性控制,和基因型被发现缺乏任何重大协会(表4)。池的分析数据,包括控制和患者,也未能证明任何重大协会SNP3基因型与BMD或人体测量指标(数据没有显示)。


	控制	控制	控制	病人	病人	病人
	AA ()	在()	TT ()	AA ()	在()	TT ()

年龄(岁)	66.1 (7.2)	64.0 (9.4)	65.4 (7.4)	65.7 (9.2)	59.0 (12.6)	57.1 (12.9)
身高(厘米)	173 (7)	173 (7)	172 (5)	174 (9)	172 (8)	171 (7)
体重(公斤)	81.9 (9.6)	80.8 (12.4)	81.2 (12.5)	83.9 (25.9)	75.7 (11.8)	74.0 (14)
脊柱骨密度(g / cm²)	1.132 (0.195)	1.112 (0.156)	1.105 (0.152)	0.826 (0.058)	0.785 (0.095)	0.807 (0.113)
脊髓Z分数	1.15 (1.85)	0.92 (1.46)	0.93 (1.38)	−1.71 (0.55)	−2.16 (0.88)	−2.03 (1.13)
脊髓T分数	0.14 (1.46)	0.14 (1.46)	0.14 (1.46)	−2.43 (0.50)	−2.81 (0.86)	−2.60 (1.03)
总股骨BMD (g / cm²)	1.012 (0.133)	1.014 (0.119)	1.039 (0.135)	0.821 (0.121)	0.782 (0.091)	0.773 (0.114)
总股Z分数	0.65 (1.04)	0.64 (0.90)	0.86 (1.01)	−0.91 (0.77)	−1.24 (0.79)	−1.39 (0.87)
总股T分数	−0.39 (1.03)	−0.37 (0.93)	−0.21 (1.05)	−1.91 (0.95)	−2.19 (0.68)	−2.28 (0.83)
股骨颈骨密度(g / cm²)	0.860 (0.132)	0.840 (0.132)	0.861 (0.125)	0.708 (0.095)	0.687 (0.087)	0.695 (0.114)
股骨颈Z分数	0.82 (1.24)	0.59 (1.03)	0.85 (1.10)	−0.74 (0.67)	−1.07 (0.87)	−1.10 (1.00)
股骨颈T分数	−0.39 (1.03)	−0.37 (0.93)	−0.20 (1.05)	−2.42 (0.87)	−2.62 (.076)	−2.54 (1.00)
每年脊柱骨质疏松(%)	−0.37 (1.14)	−0.51 (1.47)	−0.45 (1.05)
每年脊柱骨质疏松(%)	()	()	()
每年股骨颈骨质流失(%)	−0.03 (1.77)	0.20 (1.59)	0.33 (1.42)
每年股骨颈骨质流失(%)	()	()	()
每年总股骨骨质流失(%)	0.00 (0.80)	0.16 (1.70)	0.15 (1.07)
每年总股骨骨质流失(%)	()	()	()

没有显著的影响BMP2基因型在身高、体重和BMD被使用方差分析()。年度损失进行了研究对象的子组,这些数字表明在适当的细胞。结果意味着,SDs在括号中。

3.3。逻辑回归分析

协会SNP3基因型也决定利用二元逻辑回归模型,占44.5%至62.6%的方差在疾病状态和整体模型成功预测骨质疏松性情况下正确的72%(表5)。参照基因型分析骨折发生率与年龄、骨折,年龄和生化参数。骨折年龄、体重、生化参数和基因型没有任何交互或独立影响断裂预测。单体型分析并没有透露任何重要通过逻辑回归对骨密度的影响。协变量添加到模型导致非常稀疏的数据类别,并导致广泛的置信区间。


	B	S.E.	瓦尔德	df	团体。	Exp (B)	95.0% C.I. Exp (B)
	B	S.E.	瓦尔德	df	团体。	Exp (B)	较低的	上

年龄	−.069	.021	10.994	1	措施	.933	.896	.972
HT	−.054	.171	.101	1	.751	.947	.677	1.325
WT	−.944	16.025	.003	1	.953	.389	组织	2。0+ 13
身体质量指数	.166	.539	.095	1	.758	1.181	.410	3.398
FNBMD	−3.359	2.205	2.319	1	.128	.035	组织	2.622
脊柱骨密度	−20.656	2.929	49.731	1	组织	组织	组织	组织
SNP3 (AA-Ref)			1.213	2	.545
SNP3(在)	−.518	.654	.626	1	者	.596	.165	2.148
SNP3 (TT)	−.039	.697	.003	1	.955	.961	.245	3.770
常数	26.453	27.867	.901	1	.342	2。0+ 11

4所示。讨论

这次调查是唯一一个来自英国,寻求一个BMP2基因多态性与骨密度之间的关系和对骨质疏松症。据我们所知这是第一次进行这样的调查只在男性特发性骨质疏松症。然而,这项研究的力量是低;因此任何结论应谨慎对待。事后权力分析,计算使用Quanto计划和基于观察等位基因频率,样本大小,和优势比,研究表明67%功率检测的优势比1.50(中度)及以上。为了实现一个优势比1.25需要每组病例对照样本容量的507人。在最初的冰岛SNP1 BMP2基因的多态性研究中一个重要的影响,Ser37Ala,演示了在一个群201例,包括153控制和58科目与断裂4]。就像早期的观察我们也发现它是一种罕见的变异在群体的等位基因频率Ala37为1.25%。在之前的报道,Ala37在冰岛群体的等位基因频率是0.8%在骨质疏松性控制和3%至4.9%的患者和2.5%在鹿特丹的研究。但是,与冰岛的研究中,我们没有看到一个重要的协会或增加的相对危险度(RR) SNP1基因型。在我们组没有看到任何GT或TT基因型的罕见变异起源于Ala94Ser SNP2基因型。SNP3多态性的基因频率,由于Arg190Ser变异,构成三个基因型,TT (Arg190Arg),在(Arg190Ser)和AA (Ser190Ser),在欧洲人类似于先前的报告。男性控制和男性骨质疏松症的基因型在哈迪温伯格平衡。除了研究协会BMP2断裂和BMD的风险,在主题的一个子集,我们也调查了协会的基因型与年度腰椎骨质流失,总股,股骨颈。两个初始弹道导弹防御以及年度BMD的变化显示没有联系BMP2基因型。这可能是由于在不同的地域和性别群体等位基因频率的差异。 In our study we observed a higher frequency of susceptible T (Ser) allele (64% in patients and 59% in controls) which is comparable to HAPMAP frequencies (58%–73% in European populations), but other populations like Turkish, Korean, and African populations show a lower frequency [13- - - - - -15]。

的愿望有一大群人SNP研究调查多基因疾病协会与假定的候选基因与表型或疾病状态。这是由于这样的事实:在多基因疾病如骨质疏松症许多基因使一个小,但对BMD的实现和维护重要的贡献。因此,许多基因可能参与骨质疏松性骨折的骨质疏松症的发病机制和风险。针对这个小的贡献大量的基因,基因型影响的贡献可能是更清楚地展示了在一个足够大的群体要求的水平的统计力量。然而,协会越来越明显,大量的候选基因单核苷酸多态性与骨密度和骨质疏松症风险显示种族、地域和性别差异(3,16,17]。我们也认为,如果一个给定的基因型并做出实质性贡献的实现和维护BMD和疾病的病理生理学然后可以证明这种影响甚至在更小的同质群体。事实上,在原始研究BMP2基因型与骨质疏松症协会成立于一个小群(4]。我们已经能够证明关联的一些小说在小群体基因型和随后验证了在更大的研究5,18,19]。

只有少数的研究第一次报告后骨形成蛋白2 (BMP2)作为骨质疏松性骨折的易感性基因和低BMD在冰岛和丹麦人口9]。即使这些多态性的研究相对较少,在BMP2基因与骨密度(BMD)和骨折,已经产生了不一致的结果(4- - - - - -9]。无论是荷兰的鹿特丹研究大人口基数的白人也不是一项研究健康的美国白人所能找到的任何贡献BMD的变化BMP2基因型(7,8]。另一方面,一个SNP, haplotype-based美国家庭研究显示高度暗示联想BMP2 [5]。在另一个分析欧洲人群BMP2基因型的变化没有显示出与BMD协会;,然而,找到一个骨质量的作用方面,这可能是年龄和网站相关的(9]。基因3′地区明显与超声声速和刚度参数。同样在土耳其妇女研究BMP2多态性并没有大大有助于腰椎骨矿物质密度(14]。总的来说,协会的研究表明,Arg190Ser SNP与BMD没有联系在不同人群和最初的研究可能是假阳性。或者,完全有可能,该协会可能显示性别变异,最初的研究显示女性和我们的研究是在一个全是男性的人口。

总之,在候选人BMP2基因多态性的研究在英国,包括骨质疏松性男性和男性对照组,没有基因型或haplotypic对表型和骨折风险识别的影响。

缩写

BMP2:	骨形成蛋白2
SNP:	单核苷酸多态性。

承认

这项研究部分由欧盟支持项目OSTEOGENE(没有。fp6 - 502491)。港币。

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骨质疏松杂志

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